β淀粉样蛋白与Alzheimer's病(3)
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关键词：β淀粉样蛋白,氧化应激,Alzheimer’s病 3.AD的病因学与自由基 AD是一种由多因素所导致的神经退行性病变，其典型的神经病理学特征是神经原纤维缠结，老年斑形成和大量的神经细胞缺失。对于认识AD病的最大障碍是缺乏对于病因学和发病机理的了解。近年来，与Aβ相关自由基假说被认为是导致神经退行性疾病的重要机制之一。总的说来，神经细胞的退行性变与诸多因素有关，比如氧化应激，能量代谢的损害，以及钙离子稳态的破坏等等。在这些因素中，自由基导致的氧化应激被认为是导致神经细胞退行性变的主要潜在机制。这一观点的基础在于在正常的氧代谢中，各种氧化剂作为副产物被大量生成，而氧化剂对于生物大分子所产生的过度损伤可能导致了神经退行性疾病的发生[15]。近年来氧化应激与AD的关系引起了广泛的关注。 (1) AD病患者脑组织中氧化应激水平增高 氧化应激，表现为蛋白质氧化，脂质过氧化以及其它的一些改变，是AD患者大脑的一个特征。Hensly等在1995年报道在AD脑中蛋白质过氧化增加[3]。1996年，Smith等用免疫组化法研究AD患者脑组织切片发现，蛋白质羰基的升高不仅存在于神经纤维缠结的区域，在神经元胞浆和细胞核以及神经胶质中也均有升高[16]。1999年，Calingasan 等报道了一种新的免疫组化方法，用结合丙烯醛的蛋白质作为标志检测AD患者氧化应激水平，结果表明，相对于同龄对照组，在AD患者脑中蛋白质氧化普遍增加，尤其是在神经原纤维缠结的部位，提示蛋白质的氧化可能对神经原纤维的形成起着重要的作用[17]。AD患者脑实质和脑脊液中脂质过氧化产物HNE的含量也显著高于正常老化对照组[18，19]。且Lovell等在98年首次报道AD脑中谷胱甘肽转硫酶的的活性改变，此酶可以通过清除HNE等过氧化产物而保护神经元，在AD患者脑实质和脑脊液中均有此酶活性的降低[20]。 上述的一系列证据表明在AD脑中确实存在氧化应激，从而为AD的病因学研究提供了依据，但氧化应激是如何导致AD发生的尚需更加深入的研究。 (2) 自由基升高对神经细胞有毒性作用 大脑对自由基的攻击尤其敏感，其原因可能在于其较高的氧消耗率，丰富的脂质含量以及相对于其它器官来说具有较少的抗氧化酶类。研究发现，脂质过氧化产物HNE对一系列体外培养的细胞有毒性作用，尤其是神经细胞。1997年Mark等对于体外培养的海马细胞研究发现，Aβ导致产生的脂质过氧化产物HNE，可损害离子启动(ion-motive)的ATP酶的活性，并导致细胞内钙离子增加和使神经细胞对谷氨酸盐毒性的敏感性增加，从而导致神经细胞的的死亡[9]。在AD患者脑中有葡萄糖摄取障碍，Mark等通过对体外培养的海马细胞的研究指出，这一过程也是由HNE所介导的，并可被抗氧化剂所抑制[21]。4-HNE还可以导致细胞凋亡，而这一过程可以被细胞内高表达的bcl-2所抑制[22]。1999年，Koppal 等报道过氧化亚硝酸盐(ONOO-)可导致突触膜蛋白质氧化及谷胱甘肽合成酶(glutathione synthetase,GS)失活，并可致培养的海马细胞死亡[23]。, http://www.100md.com