血管紧张素转换酶抑制剂在某些疾病中的应用
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2001年10月4日
既往研究表明，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)在治疗高血压和心力衰竭方面得到满意的疗效，并且对心肌保护、逆转左室肥厚、改善糖代谢、提高生活质量及降低心力衰竭病死率方面亦有良好作用，目前有关的最新研究是否可以防治动脉硬化(AS)。所以ACEI是前景较好而且发展较快的一种药物。本文就ACEI在某些疾病中的应用进行综述。
1 肾素-血管紧张素系统(RAS)
传统的RAS概念是一个循环内分泌系统，其成分由各器官分泌，在维持心血管功能稳态，特别对动脉血压的调节方面有重要意义。近年来大量研究说明，肾素和血管紧张素(Ang)可以在许多局部组织合成，如血管、心脏、肾、脑、肺、肾上腺、子宫、卵巢、睾丸、垂体、肾上腺等局部Ang的浓度可能超过血浆内的浓度，它通过旁分泌或自分泌作用，调节器官的生理功能[1～2]。
1.1 血管肾素-血管紧张素系统
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现已证实在动脉和静脉的血管平滑肌细胞和内皮细胞内存在肾素样活性血管紧张素、Ang受体和转换酶(ACE)。在血管壁中发现有紧张素和Ang和mRNA；培养的血管内皮和平滑肌细胞合成肾素mRNA和Ang；据Oliver等文献报道，在离体大鼠后肢动脉灌注十四肽肾素底物能引起血管收缩，并可被ACEI、肾素抑制肽或Ang拮抗剂所阻制，表明血管壁内确实存在RNA成分，虽然用生化检验不能区分它们是从血浆摄取由局部合成，但分子生物学研究证实局部有相关基因表达，提示RAS成分由局部合成。
内源性RAS在血管壁细胞和内皮细胞的自分泌和旁分泌中可能具有重要作用，研究表明，ATⅡ对血小板生长因子A(PDGF-A)、转化生长因子β(TGF-β)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的mRNA表达有增强作用[3]，这在平滑肌细胞(SMC)增殖、肥大中起重要作用。另外血管内皮Ang通过激活SMC受体和促去甲肾上腺素神经末梢释放儿茶酚胺增加交感神经张力而产生血管收缩。并可刺激内皮前列环素和内皮释放松弛因子的合成和释放，引起平滑肌松弛和血管扩张[4]。
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1.2 心脏肾素-血管紧张素系统
Dzau[5]报道，肾素酶的活性能在整个心脏匀浆中检出，且这种活性能被肾素中和并局限于心肌细胞，用原位杂交组化技术证实了肾素和血管紧张素原mRNA在心房和心室肌中表达。1989年Backer发现，心肌内有2种AngⅡ受体，分别介导AngⅡ的正性变力作用和心肌肥大作用。
内源性心脏RAS在调节心脏功能中具有以下作用：收缩冠状血管，增强心肌收缩力，促使心肌肥厚，刺激心肌增生以及心肌缺血和再灌注损害时对心肌代谢的有害作用。
1.3 肾脏肾素-血管紧张素系统
1982年Naruse报道，AngⅠ和AngⅡ受体在肾小球和皮质小管部。Tavger用过氧化酶和抗过氧化酶技术显示肾素在入出球动脉、小叶间动脉及近球小管和皮质集合管。1991年Schunkert报道肾素、血管紧张素原、ACE的mRNA在肾内均有表达。
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肾内RNA系统作用如下：肾血流量和肾小球滤过率下降，至远曲小管钠转运增加，导致水、电解质排泄减少；作用于肾小球膜细胞，使肾小球膜收缩，致超滤系数和肾小球滤过率下降。
1.4 肾上腺肾素-血管紧张素系统
已发现自发性高血压大鼠的肾上腺肾素水平高。且肾上腺内有血管肾张素原mRNA表达。肾上腺Ag可能参与调节醛固酮的生成。
其作用如下：刺激肾上腺皮质球状带合成和分泌醛固酮，导致钠重吸收和钾排泄增加，同时伴氯和水重吸收；另外尚能刺激其释放儿茶酚胺，引起肾血管收缩。
2 分类和药代动力学
各型ACEI不断问世，报道有20种之多，ACEI依前体的有无、SH基的有否、亚铅配基的分子构造不同或代谢途径不同分类。
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非前体药卡托普利是具有活性的ACEI，口服吸收后可直接发挥ACEI抑制作用，以依那普利为代表的大多新型ACEI则不同，它们是前体药，吸收后通过酯解转化为有活性的双酸代谢物而发挥ACE抑制作用。前体药达峰时间一般在1h左右，双酸代谢物约2～4h，但不同的药物间变动很大，大多数药物通过肾，有些亦可通过胆道代谢。
3 ACEI药理学作用
正常生理情况下，肝脏合成和分泌的血管紧张素原在肾素的作用下生成10肽的血管紧张素Ⅰ，后在肺循环中以转换酶的作用降解为8肽的血管紧张素Ⅱ而发挥作用。其中ACE是一种含锌金属蛋白，广泛存在于哺乳动物组织中，它使10肽的AngⅠC端的2肽裂解而形成8肽的有生物活性的AngⅡ。
ACEI本身也是一种含锌金属蛋白，它正是通过抑制循环和组织局部的ACE而发挥许多重要作用。ACEI主要药理作用[6]：
, http://www.100md.com ①ACEI抑制血浆和局部组织的RAS活性，减少血管紧张素Ⅱ生成。
②抑制激肽酶Ⅱ，减慢缓激肽降解，强化了缓激肽的作用；并通过激活前列腺素(PG)系统；PG的活性增强很可能是ACEI降压扩血管的中间机制，这也是ACEI在低肾素状态下发挥ACE抑制作用的基理。
③ACEI使血管壁及血浆中AngⅡ水平降低，大小阻力血管及容量血管的阻力及收缩性下降，后负荷降低。使心排出量增加。
④在肾脏使肾血流量增加，肾血管阻力下降但不影响肾小球滤过率。
⑤ACEI对中枢、外周神经系统的抑制作用，ACEI有降低外周及中枢AngⅡ活性及交感活性的作用。增强副交感神经兴奋性。
⑥对代谢的影响：ACEI有降低血糖、增加糖耐量的作用，增加机体对胰岛素的敏感性，降低血胰岛素水平，改善组织能量代谢，促进葡萄糖利用和降低胰岛素抵抗作用。
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⑦可增加高密度脂蛋白，降低血清胆固醇和甘油三酯水平，减少脂质向血管内膜转移。
⑧能抑制使平不骨肌细胞增殖的生长因子血小板源性生长因子(PDGF)、bFGF、TGF-β。
ACEI的药理作用迄今尚未完全阐明，且不同制剂的药理作用机理也不尽相同，但从其主要作用来看其在心血管、脑血管、肾脏等多个脏器上是有保护作用。且在AS的预防和治疗上可能有重要意义。
4 ACEI的脏器保护作用
高血压、AS、心脏血管方面疾病以及糖尿病为中老年人常见疾病，且常常并发。在降压药物的应用上不仅要重视降压效果，还要注意对其它常见疾病的影响。近年来新降压药物不断问世，加之对其机理不断阐明，在选用降压药的看法上已有新的变化。ACEI已广泛应用于高血压病的治疗，但许多研究说明ACEI对AS有预防以及对心、脑、肾有保护作用。目前在降压药物中，ACEI的研究和应用迅速发展，一方面其临床疗效已得到充分肯定，另一方面其治疗适应证不断拓宽，不仅对高血压治疗，而且在心、脑、肾保护作用上已显示其优越性，且对AS作用的研究也越引人注目。
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4.1 脑血管保护作用
脑循环障碍包括呈现局部脑症状的脑梗塞、脑出血；呈现循环障碍的脑动脉硬化、高血压脑病及呈现非特异性脑症状的心衰、房颤等。各种降压药物对脑循环的影响是各种各样，噻嗪类利尿药使血液浓缩，脑血压降低；β受体阻滞剂早期应用时，可减缓脑血流和降低脑代谢，但长期应用，脑血流和降压前无明显变化；而ACEI是伴有脑卒中高血压患者广泛应用的安全降压药[8]。同时ACEI中任何一种药都没有影响脑血管和脑组织代谢的直接作用，在降压同时不改变脑血流。且无论有无脑卒中，ACEI均能降低脑血管阻抗(血压/脑血流)，故在合并脑卒中的老年高血压(均伴脑循环障碍)的治疗上ACEI是较理想的药物。
ACEI对中枢神经系统智能方面有良好作用，ACEI对中枢神经系统的作用已被引起注意[9]，卡托普利、SO29852均能改善大白鼠智能障碍，或者改善胆碱的活性以及因东莨菪碱而致的记忆障碍，其机制尚不十分清楚。但已明确在人和大白鼠的中枢神经由于血管紧张素Ⅱ受体的刺激引起大脑的生化及行动的变化，是由于血管紧张素Ⅱ抑制乙酰胆碱的分泌，而ACEI解除其机制，引起胆碱能神经的亢进，从而改善脑功能。
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4.2 对肾脏保护
众所周知，高血压一直被认为在肾脏损害的发生及发展方面起重要作用。特别是Brenner提出高滤过学说以来，肾小球内压与肾脏损害的关系引起人们的关注，ACEI和AngⅡ产生的抑制可能会使肾小球内压降低，从而阻止肾脏的进行性损害，肾脏出球小动脉比入球小动脉有更强的扩张作用，且不伴有肾小球血流量减少而使肾小球内压降低。在糖尿病鼠动物模型中发现长期给予ACEI可使肾功能和形态损害减轻，且可见到滤过压减低。另外还观察到ACEI能阻止肾细胞过度增殖以及肾小球基底膜基质蓄积减少。还改善糖尿病患者胰岛抵抗性等降低肾小球内压以外的作用，目前ACEI在肾性高血压、慢性肾小球肾炎、肾性肾功能衰竭及治疗预防糖尿病肾病的作用上已给予确定。
ACEI能抑制循环和肾内AngⅠ转变内AngⅡ，同时能抑制激肽酶，减慢有扩血管作用的缓激肽降低，增加前列腺素的合成，所以能抑制AngⅡ的肾生理作用发挥下列肾保护机制[9-10]。
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①控制血压升高(包括系统和肾小球内的)。
②抗增生(通过抗细胞生长肥大，抗炎和增加缓激肽，前列腺素)。
③抗肾小球系膜收缩，减少系统膜对大分子物质摄取并加速其清除，减少基质累积和硬化。
④减少肾小球对蛋白质的通透性。
⑤增加胰岛素敏感性，抗AS，在代谢方面有很重要意义。
4.3 对心肌保护作用
4.3.1 减轻左心室肥厚(LVH) LVH是发生心脏意外的重要危险性指标，高血压是引起LVH的重要原因，实验表明，LVH能降低冠状血管储备，当心肌需氧量增加或灌注减少时，能引起心内膜下心肌缺血，故高血压LVH并非有益的代偿机制，而是增加心血管意外的发生率和死亡率的危险因素，而ACEI的抗血压作用对LVH的防治是非常有利的。
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新近研究认为LVH与内源心脏RAS的调节功能有关，Ang能引起血管肌细胞肥厚增生，Ang还能刺激心肌细胞增生。实验显示ACEI可通过降低AngⅡ来预防高血压动物模型的LVH[11]，其原理认为是ACEI抑制循环或局部Ang，阻止缓激肽降解，刺激前列腺素合成或抑制儿茶酚胺释放的结果。ACEI作用于血管使动脉顺应性增加，并提高大动脉的缓冲作用，减轻高血压切应力对血管的损害；作用于心脏可阻断冠状血管组织AngⅡ的产生，激活扩血管前列腺素的合成，使心脏血管扩张，心肌肥厚消褪，防止心室扩大。此外还可逆转心肌原纤维，而且心肌僵硬度、心脏舒张充盈功能及冠脉储备能力均得到一定的改善。
4.3.2 防止左心室重构 左心室重构是心肌梗死24h内发生左室扩张及重构，重构包括心室壁变薄，心腔扩张，非梗塞区心肌肥厚，这一过程可导致心脏泵功能障碍，心脏性猝死的发生率随之升高。国外的研究资料显示，ACEI能抑制肾素、AngⅡ活性，扩张血管，降低梗塞区心肌的室壁张力，改善室壁膨胀程度，减轻重构过程中的心肌肥厚，改善血流动力学。如长期应用，还可降低心室收缩期与舒张末期的容积扩大和收缩功能障碍。
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4.3.3 减轻心肌缺血再灌注损伤 近期Westlin和Pieter等学者研究结果表明，在心肌梗死前或梗塞时用ACEI可缩小梗塞面积，在冠脉再灌注时给予ACEI，能降低再灌注时室颤的发生率，此外可使对心肌缺血再灌注损伤有保护作用的缓激肽降低下降。其保护作用机制尚不完全清楚，目前认为它是通过改善血流动力学，抑制心源性RAS，清除氧自由基等使冠脉血流增加，保护心脏收缩功能，减少心肌乳酸脱氢酶和肌酸激酶的释放，增加心肌糖原和高能磷酸化合物的含量，减少再灌注心律失常的发生率[12]。
4.3.4 对充血性心衰(CHF) 损害心肌保护作用 据Lombodo和Dalpalu等临床研究表明ACEI可使平均动脉压降低15%～25%，PCWP25%～50%，增加心输出量15%～40%，冠脉血流量不减少，因此改善CHF时心室舒张功能。ACEI降低左室收缩及舒张负荷，减少心肌氧耗，延缓衰竭心肌功能的恶化，从而在CHF中发挥有益作用[13]。
5 预防AS
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AS是冠心病的主要原因，一旦出现AS，病变很难逆转，且发生心肌梗死或脑血管意外的危险性明显增高。而高血压和高脂血症是冠心病的易患因素，因此抗高血压和降血脂治疗能防止AS的发生和发展。有实验表明喹那普利具有降低胆固醇和甘油三酯的作用，给高血压高胆固醇大鼠每天口服喹那普利50mg/kg，血总胆固醇下降34%，甘油三酯下降41%。另外有实验给高脂血症家兔服用卡托普利治疗9个月，使AS明显减轻。考虑一方面与ACEI降血压的作用减少了脂质的跨血管内转动或降低了粥样斑块的活动性有关，另一方面与ACEI抑制血管壁RAS系统有关，确切机制尚不清楚，但有报道ACEI影响以下AS相关因素。
5.1 对内皮素-降钙素基因相关肽影响
内皮素(ET)在生理情况下通过“自分泌”和“旁分泌”形式作为局部激素调节心血管功能。大量资料表明，AS时，血管收缩肽中作用最强的是ET，ET受体密度显著增加。
降钙素基因相关肽(CGRP)是1983年Tosenfeld等应用分子生物技术新发现的一种广泛分布于心血管系统有舒血管功能的生物活性多肽，它能抑制脂质过氧化，促进细胞DNA的合成，有人发现服用卡托普利后ET较用药前分别下降了29.5%、43.3%、38.3%和47.3%，CGRP含量用药前后虽无显著性差异，但CGRP/ET的比值增加了55.2%、125.1%、76%和108%。
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5.2 对血栓烷A2(TXA2)-前列环素(PGI)影响
TXA和PGI均为花生四烯酸的代谢产物，前者有血小板合成聚集作用具有强大收缩血管和促血小板聚集作用；PGI2由血管内皮细胞合成，具有较强血管扩张作用、抑制血小板聚集及血小板解聚功能。AS时血管局部的TXA/PGI比例失衡，致血管痉挛，血栓形成，是AS起始原因之一，研究表明卡托普利能促进PGI合成、释放。饲喂ACEI的家兔主动脉中PGI含量，对照组明显低于实验组。
5.3 对氧自由基(OFR)清除作用
氧自由基(OFR)是指含有氧原子的自由基团，其中包括O2、OH-等。由①嘌呤-黄嘌呤氧化酶系统，②儿茶酚胺降解，③呼吸链电子的传递和多核白细胞的活化致“呼吸爆发”途径产生，是AS早期损伤内皮，使低密度脂蛋白氧化致其非下调性摄取的重要因素。
实验证明ACEI是一强有力的OFR清除剂，且对多种途径产生OFR均有清除作用。目前认为对OFR的清除作用可能与其结构上的巯基基因有关，也可能通过降低细胞膜上的钙通道数目或改变钙通道功能而降低细胞内游离Ca2+的浓度发挥作用。
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5.4 ACEI与内皮细胞衍生舒缓因子(EDRF/NO)
AS时EDRF/NO的合成和释放减少，NO可舒张血管平滑肌；抑制血小板聚集及其粘连，释放反应；对生长因子PDGF[13]起抑制作用；对胶原，V46619ADP和凝血酶诱导的血小板聚集的对抗作用均减弱。实验证明，ACEI则通过对OFR的清除作用及促进血管内皮细胞对PGI合成、释放作用，减少EDRF/NO的降解失活，从而增强EDRF/NO的作用抗AS。
5.5 ACEI与平滑肌细胞增殖
血管平滑肌细胞(VSMC)增殖并向内膜下迁移是形成AS的主要特征之一[16]，有研究表明AngⅡ有促动脉SMC的增殖效应。而应用ACE可诱导其PDGF mRNA表达[17]。故ACEI通过抑制PDGF mRNA表达而可能抑止AS形成中的VSMC增殖[18～19]。
5.6 ACEI和生长因子
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AngⅡ使VSMC增殖的机制如下：①生长因子产生亢进；②细胞pH值降低；③促进交感神经末梢儿茶酚胺分泌；④促进血管作用物质丝氨酸，前列环素等的分泌。
生长因子中发现AgⅡ可使PDGF-A、TGF-β、bFGF的mRNA基因表达增强。伊藤等用抗PDGF-AA抗体可被AgⅡ刺激的SMC培养上清液中和，加入ACEI可抑制PDGF-A、mRNA的蛋白质合成，同样用AgⅡ刺激可使bFGF血管平滑肌增殖作用增强并被TGF所拮抗。Dzau等认为AgⅡ对促进SMC增殖机制如下：(1)使有增殖作用的主要生长因子PDGF-A、bFGF和抑制作用的TGF-β平衡失调；(2)使内皮损伤局部RAS系统亢进；(3)AⅡ受体数目异常。故如用ACEI来阻断ACE使AgⅡ生成减少即可使PDGF-A、bFGF的mRNA基因表达减低，可阻止其对SMC增殖作用，以预防、逆转AS的形成和发展。宫崎[15]等已证明了这一点。
关于ACEI抗AS的作用，只在动物模型的病理形态学方面给予证明，但其基理尚不清楚。影响AS的相关因素及与其形成发展较为重要的生长因子是否与ACEI有密切关系，尚待进一步阐明。
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1 肾素-血管紧张素系统(RAS)
传统的RAS概念是一个循环内分泌系统，其成分由各器官分泌，在维持心血管功能稳态，特别对动脉血压的调节方面有重要意义。近年来大量研究说明，肾素和血管紧张素(Ang)可以在许多局部组织合成，如血管、心脏、肾、脑、肺、肾上腺、子宫、卵巢、睾丸、垂体、肾上腺等局部Ang的浓度可能超过血浆内的浓度，它通过旁分泌或自分泌作用，调节器官的生理功能[1～2]。
1.1 血管肾素-血管紧张素系统
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现已证实在动脉和静脉的血管平滑肌细胞和内皮细胞内存在肾素样活性血管紧张素、Ang受体和转换酶(ACE)。在血管壁中发现有紧张素和Ang和mRNA；培养的血管内皮和平滑肌细胞合成肾素mRNA和Ang；据Oliver等文献报道，在离体大鼠后肢动脉灌注十四肽肾素底物能引起血管收缩，并可被ACEI、肾素抑制肽或Ang拮抗剂所阻制，表明血管壁内确实存在RNA成分，虽然用生化检验不能区分它们是从血浆摄取由局部合成，但分子生物学研究证实局部有相关基因表达，提示RAS成分由局部合成。
内源性RAS在血管壁细胞和内皮细胞的自分泌和旁分泌中可能具有重要作用，研究表明，ATⅡ对血小板生长因子A(PDGF-A)、转化生长因子β(TGF-β)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的mRNA表达有增强作用[3]，这在平滑肌细胞(SMC)增殖、肥大中起重要作用。另外血管内皮Ang通过激活SMC受体和促去甲肾上腺素神经末梢释放儿茶酚胺增加交感神经张力而产生血管收缩。并可刺激内皮前列环素和内皮释放松弛因子的合成和释放，引起平滑肌松弛和血管扩张[4]。
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1.2 心脏肾素-血管紧张素系统
Dzau[5]报道，肾素酶的活性能在整个心脏匀浆中检出，且这种活性能被肾素中和并局限于心肌细胞，用原位杂交组化技术证实了肾素和血管紧张素原mRNA在心房和心室肌中表达。1989年Backer发现，心肌内有2种AngⅡ受体，分别介导AngⅡ的正性变力作用和心肌肥大作用。
内源性心脏RAS在调节心脏功能中具有以下作用：收缩冠状血管，增强心肌收缩力，促使心肌肥厚，刺激心肌增生以及心肌缺血和再灌注损害时对心肌代谢的有害作用。
1.3 肾脏肾素-血管紧张素系统
1982年Naruse报道，AngⅠ和AngⅡ受体在肾小球和皮质小管部。Tavger用过氧化酶和抗过氧化酶技术显示肾素在入出球动脉、小叶间动脉及近球小管和皮质集合管。1991年Schunkert报道肾素、血管紧张素原、ACE的mRNA在肾内均有表达。
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肾内RNA系统作用如下：肾血流量和肾小球滤过率下降，至远曲小管钠转运增加，导致水、电解质排泄减少；作用于肾小球膜细胞，使肾小球膜收缩，致超滤系数和肾小球滤过率下降。
1.4 肾上腺肾素-血管紧张素系统
已发现自发性高血压大鼠的肾上腺肾素水平高。且肾上腺内有血管肾张素原mRNA表达。肾上腺Ag可能参与调节醛固酮的生成。
其作用如下：刺激肾上腺皮质球状带合成和分泌醛固酮，导致钠重吸收和钾排泄增加，同时伴氯和水重吸收；另外尚能刺激其释放儿茶酚胺，引起肾血管收缩。
2 分类和药代动力学
各型ACEI不断问世，报道有20种之多，ACEI依前体的有无、SH基的有否、亚铅配基的分子构造不同或代谢途径不同分类。
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非前体药卡托普利是具有活性的ACEI，口服吸收后可直接发挥ACEI抑制作用，以依那普利为代表的大多新型ACEI则不同，它们是前体药，吸收后通过酯解转化为有活性的双酸代谢物而发挥ACE抑制作用。前体药达峰时间一般在1h左右，双酸代谢物约2～4h，但不同的药物间变动很大，大多数药物通过肾，有些亦可通过胆道代谢。
3 ACEI药理学作用
正常生理情况下，肝脏合成和分泌的血管紧张素原在肾素的作用下生成10肽的血管紧张素Ⅰ，后在肺循环中以转换酶的作用降解为8肽的血管紧张素Ⅱ而发挥作用。其中ACE是一种含锌金属蛋白，广泛存在于哺乳动物组织中，它使10肽的AngⅠC端的2肽裂解而形成8肽的有生物活性的AngⅡ。
ACEI本身也是一种含锌金属蛋白，它正是通过抑制循环和组织局部的ACE而发挥许多重要作用。ACEI主要药理作用[6]：
, http://www.100md.com ①ACEI抑制血浆和局部组织的RAS活性，减少血管紧张素Ⅱ生成。
②抑制激肽酶Ⅱ，减慢缓激肽降解，强化了缓激肽的作用；并通过激活前列腺素(PG)系统；PG的活性增强很可能是ACEI降压扩血管的中间机制，这也是ACEI在低肾素状态下发挥ACE抑制作用的基理。
③ACEI使血管壁及血浆中AngⅡ水平降低，大小阻力血管及容量血管的阻力及收缩性下降，后负荷降低。使心排出量增加。
④在肾脏使肾血流量增加，肾血管阻力下降但不影响肾小球滤过率。
⑤ACEI对中枢、外周神经系统的抑制作用，ACEI有降低外周及中枢AngⅡ活性及交感活性的作用。增强副交感神经兴奋性。
⑥对代谢的影响：ACEI有降低血糖、增加糖耐量的作用，增加机体对胰岛素的敏感性，降低血胰岛素水平，改善组织能量代谢，促进葡萄糖利用和降低胰岛素抵抗作用。
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⑦可增加高密度脂蛋白，降低血清胆固醇和甘油三酯水平，减少脂质向血管内膜转移。
⑧能抑制使平不骨肌细胞增殖的生长因子血小板源性生长因子(PDGF)、bFGF、TGF-β。
ACEI的药理作用迄今尚未完全阐明，且不同制剂的药理作用机理也不尽相同，但从其主要作用来看其在心血管、脑血管、肾脏等多个脏器上是有保护作用。且在AS的预防和治疗上可能有重要意义。
4 ACEI的脏器保护作用
高血压、AS、心脏血管方面疾病以及糖尿病为中老年人常见疾病，且常常并发。在降压药物的应用上不仅要重视降压效果，还要注意对其它常见疾病的影响。近年来新降压药物不断问世，加之对其机理不断阐明，在选用降压药的看法上已有新的变化。ACEI已广泛应用于高血压病的治疗，但许多研究说明ACEI对AS有预防以及对心、脑、肾有保护作用。目前在降压药物中，ACEI的研究和应用迅速发展，一方面其临床疗效已得到充分肯定，另一方面其治疗适应证不断拓宽，不仅对高血压治疗，而且在心、脑、肾保护作用上已显示其优越性，且对AS作用的研究也越引人注目。
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4.1 脑血管保护作用
脑循环障碍包括呈现局部脑症状的脑梗塞、脑出血；呈现循环障碍的脑动脉硬化、高血压脑病及呈现非特异性脑症状的心衰、房颤等。各种降压药物对脑循环的影响是各种各样，噻嗪类利尿药使血液浓缩，脑血压降低；β受体阻滞剂早期应用时，可减缓脑血流和降低脑代谢，但长期应用，脑血流和降压前无明显变化；而ACEI是伴有脑卒中高血压患者广泛应用的安全降压药[8]。同时ACEI中任何一种药都没有影响脑血管和脑组织代谢的直接作用，在降压同时不改变脑血流。且无论有无脑卒中，ACEI均能降低脑血管阻抗(血压/脑血流)，故在合并脑卒中的老年高血压(均伴脑循环障碍)的治疗上ACEI是较理想的药物。
ACEI对中枢神经系统智能方面有良好作用，ACEI对中枢神经系统的作用已被引起注意[9]，卡托普利、SO29852均能改善大白鼠智能障碍，或者改善胆碱的活性以及因东莨菪碱而致的记忆障碍，其机制尚不十分清楚。但已明确在人和大白鼠的中枢神经由于血管紧张素Ⅱ受体的刺激引起大脑的生化及行动的变化，是由于血管紧张素Ⅱ抑制乙酰胆碱的分泌，而ACEI解除其机制，引起胆碱能神经的亢进，从而改善脑功能。
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4.2 对肾脏保护
众所周知，高血压一直被认为在肾脏损害的发生及发展方面起重要作用。特别是Brenner提出高滤过学说以来，肾小球内压与肾脏损害的关系引起人们的关注，ACEI和AngⅡ产生的抑制可能会使肾小球内压降低，从而阻止肾脏的进行性损害，肾脏出球小动脉比入球小动脉有更强的扩张作用，且不伴有肾小球血流量减少而使肾小球内压降低。在糖尿病鼠动物模型中发现长期给予ACEI可使肾功能和形态损害减轻，且可见到滤过压减低。另外还观察到ACEI能阻止肾细胞过度增殖以及肾小球基底膜基质蓄积减少。还改善糖尿病患者胰岛抵抗性等降低肾小球内压以外的作用，目前ACEI在肾性高血压、慢性肾小球肾炎、肾性肾功能衰竭及治疗预防糖尿病肾病的作用上已给予确定。
ACEI能抑制循环和肾内AngⅠ转变内AngⅡ，同时能抑制激肽酶，减慢有扩血管作用的缓激肽降低，增加前列腺素的合成，所以能抑制AngⅡ的肾生理作用发挥下列肾保护机制[9-10]。
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①控制血压升高(包括系统和肾小球内的)。
②抗增生(通过抗细胞生长肥大，抗炎和增加缓激肽，前列腺素)。
③抗肾小球系膜收缩，减少系统膜对大分子物质摄取并加速其清除，减少基质累积和硬化。
④减少肾小球对蛋白质的通透性。
⑤增加胰岛素敏感性，抗AS，在代谢方面有很重要意义。
4.3 对心肌保护作用
4.3.1 减轻左心室肥厚(LVH) LVH是发生心脏意外的重要危险性指标，高血压是引起LVH的重要原因，实验表明，LVH能降低冠状血管储备，当心肌需氧量增加或灌注减少时，能引起心内膜下心肌缺血，故高血压LVH并非有益的代偿机制，而是增加心血管意外的发生率和死亡率的危险因素，而ACEI的抗血压作用对LVH的防治是非常有利的。
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新近研究认为LVH与内源心脏RAS的调节功能有关，Ang能引起血管肌细胞肥厚增生，Ang还能刺激心肌细胞增生。实验显示ACEI可通过降低AngⅡ来预防高血压动物模型的LVH[11]，其原理认为是ACEI抑制循环或局部Ang，阻止缓激肽降解，刺激前列腺素合成或抑制儿茶酚胺释放的结果。ACEI作用于血管使动脉顺应性增加，并提高大动脉的缓冲作用，减轻高血压切应力对血管的损害；作用于心脏可阻断冠状血管组织AngⅡ的产生，激活扩血管前列腺素的合成，使心脏血管扩张，心肌肥厚消褪，防止心室扩大。此外还可逆转心肌原纤维，而且心肌僵硬度、心脏舒张充盈功能及冠脉储备能力均得到一定的改善。
4.3.2 防止左心室重构 左心室重构是心肌梗死24h内发生左室扩张及重构，重构包括心室壁变薄，心腔扩张，非梗塞区心肌肥厚，这一过程可导致心脏泵功能障碍，心脏性猝死的发生率随之升高。国外的研究资料显示，ACEI能抑制肾素、AngⅡ活性，扩张血管，降低梗塞区心肌的室壁张力，改善室壁膨胀程度，减轻重构过程中的心肌肥厚，改善血流动力学。如长期应用，还可降低心室收缩期与舒张末期的容积扩大和收缩功能障碍。
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4.3.3 减轻心肌缺血再灌注损伤 近期Westlin和Pieter等学者研究结果表明，在心肌梗死前或梗塞时用ACEI可缩小梗塞面积，在冠脉再灌注时给予ACEI，能降低再灌注时室颤的发生率，此外可使对心肌缺血再灌注损伤有保护作用的缓激肽降低下降。其保护作用机制尚不完全清楚，目前认为它是通过改善血流动力学，抑制心源性RAS，清除氧自由基等使冠脉血流增加，保护心脏收缩功能，减少心肌乳酸脱氢酶和肌酸激酶的释放，增加心肌糖原和高能磷酸化合物的含量，减少再灌注心律失常的发生率[12]。
4.3.4 对充血性心衰(CHF) 损害心肌保护作用 据Lombodo和Dalpalu等临床研究表明ACEI可使平均动脉压降低15%～25%，PCWP25%～50%，增加心输出量15%～40%，冠脉血流量不减少，因此改善CHF时心室舒张功能。ACEI降低左室收缩及舒张负荷，减少心肌氧耗，延缓衰竭心肌功能的恶化，从而在CHF中发挥有益作用[13]。
5 预防AS
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AS是冠心病的主要原因，一旦出现AS，病变很难逆转，且发生心肌梗死或脑血管意外的危险性明显增高。而高血压和高脂血症是冠心病的易患因素，因此抗高血压和降血脂治疗能防止AS的发生和发展。有实验表明喹那普利具有降低胆固醇和甘油三酯的作用，给高血压高胆固醇大鼠每天口服喹那普利50mg/kg，血总胆固醇下降34%，甘油三酯下降41%。另外有实验给高脂血症家兔服用卡托普利治疗9个月，使AS明显减轻。考虑一方面与ACEI降血压的作用减少了脂质的跨血管内转动或降低了粥样斑块的活动性有关，另一方面与ACEI抑制血管壁RAS系统有关，确切机制尚不清楚，但有报道ACEI影响以下AS相关因素。
5.1 对内皮素-降钙素基因相关肽影响
内皮素(ET)在生理情况下通过“自分泌”和“旁分泌”形式作为局部激素调节心血管功能。大量资料表明，AS时，血管收缩肽中作用最强的是ET，ET受体密度显著增加。
降钙素基因相关肽(CGRP)是1983年Tosenfeld等应用分子生物技术新发现的一种广泛分布于心血管系统有舒血管功能的生物活性多肽，它能抑制脂质过氧化，促进细胞DNA的合成，有人发现服用卡托普利后ET较用药前分别下降了29.5%、43.3%、38.3%和47.3%，CGRP含量用药前后虽无显著性差异，但CGRP/ET的比值增加了55.2%、125.1%、76%和108%。
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5.2 对血栓烷A2(TXA2)-前列环素(PGI)影响
TXA和PGI均为花生四烯酸的代谢产物，前者有血小板合成聚集作用具有强大收缩血管和促血小板聚集作用；PGI2由血管内皮细胞合成，具有较强血管扩张作用、抑制血小板聚集及血小板解聚功能。AS时血管局部的TXA/PGI比例失衡，致血管痉挛，血栓形成，是AS起始原因之一，研究表明卡托普利能促进PGI合成、释放。饲喂ACEI的家兔主动脉中PGI含量，对照组明显低于实验组。
5.3 对氧自由基(OFR)清除作用
氧自由基(OFR)是指含有氧原子的自由基团，其中包括O2、OH-等。由①嘌呤-黄嘌呤氧化酶系统，②儿茶酚胺降解，③呼吸链电子的传递和多核白细胞的活化致“呼吸爆发”途径产生，是AS早期损伤内皮，使低密度脂蛋白氧化致其非下调性摄取的重要因素。
实验证明ACEI是一强有力的OFR清除剂，且对多种途径产生OFR均有清除作用。目前认为对OFR的清除作用可能与其结构上的巯基基因有关，也可能通过降低细胞膜上的钙通道数目或改变钙通道功能而降低细胞内游离Ca2+的浓度发挥作用。
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5.4 ACEI与内皮细胞衍生舒缓因子(EDRF/NO)
AS时EDRF/NO的合成和释放减少，NO可舒张血管平滑肌；抑制血小板聚集及其粘连，释放反应；对生长因子PDGF[13]起抑制作用；对胶原，V46619ADP和凝血酶诱导的血小板聚集的对抗作用均减弱。实验证明，ACEI则通过对OFR的清除作用及促进血管内皮细胞对PGI合成、释放作用，减少EDRF/NO的降解失活，从而增强EDRF/NO的作用抗AS。
5.5 ACEI与平滑肌细胞增殖
血管平滑肌细胞(VSMC)增殖并向内膜下迁移是形成AS的主要特征之一[16]，有研究表明AngⅡ有促动脉SMC的增殖效应。而应用ACE可诱导其PDGF mRNA表达[17]。故ACEI通过抑制PDGF mRNA表达而可能抑止AS形成中的VSMC增殖[18～19]。
5.6 ACEI和生长因子
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AngⅡ使VSMC增殖的机制如下：①生长因子产生亢进；②细胞pH值降低；③促进交感神经末梢儿茶酚胺分泌；④促进血管作用物质丝氨酸，前列环素等的分泌。
生长因子中发现AgⅡ可使PDGF-A、TGF-β、bFGF的mRNA基因表达增强。伊藤等用抗PDGF-AA抗体可被AgⅡ刺激的SMC培养上清液中和，加入ACEI可抑制PDGF-A、mRNA的蛋白质合成，同样用AgⅡ刺激可使bFGF血管平滑肌增殖作用增强并被TGF所拮抗。Dzau等认为AgⅡ对促进SMC增殖机制如下：(1)使有增殖作用的主要生长因子PDGF-A、bFGF和抑制作用的TGF-β平衡失调；(2)使内皮损伤局部RAS系统亢进；(3)AⅡ受体数目异常。故如用ACEI来阻断ACE使AgⅡ生成减少即可使PDGF-A、bFGF的mRNA基因表达减低，可阻止其对SMC增殖作用，以预防、逆转AS的形成和发展。宫崎[15]等已证明了这一点。
关于ACEI抗AS的作用，只在动物模型的病理形态学方面给予证明，但其基理尚不清楚。影响AS的相关因素及与其形成发展较为重要的生长因子是否与ACEI有密切关系，尚待进一步阐明。
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