开展治疗药物监测(Tdm)的必要性
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2001年10月4日
本文把在药剂质量、给药途径、给药方案、病人间差异、药物相互作用中存在着不合理的用药现象等加以列举，进一步说明开展药物监测(TDM)的必要性。
(一) 药剂的质量，常遇到问题是生物利用度的低下与不恒定，近年来，国外对药物制剂的内在质量给予了极大的重视，重点是生物利用度，要求各种制剂除外表美观外，必须要有恒定的生物利用度，即不同批号的同一制剂，经一定途径给药后被吸收的量与速率应该是恒定的，或在一个很小范围内波动。国内刚引起注意，而存在的问题很多，如红霉素遇胃酸易破坏，常制成肠溶片或包衣，供口服。正因为如此，质量如控制不好，生物利用度就会低下与波动。
又如，临床上反映：长效青霉素的效果不好，或者说，有时候有效，有时候无效。经测定血药浓度后发现：不同产品的生物利度差异极大。长效青霉素是以晶体混悬的形式肌肉注射的，它吸收的快慢、多少与晶型及晶体的大小有极大的关系，生产时不注意或不能掌握生产的规律，所得的产品就会吸收慢而少，在临床上就得不到应用的效果。
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(二) 各种病人用同一种药物时，不能按同一个方案给药，由于各种生理、病理等诸因素的影响，药物在各种病人体内的动力学参数都不相同。青霉素动力学参数，t0.5相差较多，这称之为病人间的差异，有时这差异可达七、八倍之多。
青霉素肌注后ka差异不大，这是水溶性好的药物肌注后共同的特点，但口服时ka的差异可以很大，t0.5相差一倍，可使血药浓度维持在有效水平的时间也差达一倍，这就要求对不同的人应按不同方案给药，才能过到相同的效果。
又如：口服氨茶碱治疗哮喘，都按常规给药方案给药，就会有较多病人的血药浓度不在有效范围内，如果按个体化方案给药，即按每个病人的具体情况给药，血药浓度不在有效范围内的只是极小数。
(三) 根据临床药代动力学的理论，给药的时间或者说给药的间隔是极为重要的，是合理用药中极为重要的一部分。然而过去我们在用药上，只要病人把药吃下去就行，至于什么时候吃，怎么吃，都不甚关心。例如：每日3次，按老习惯就是早晨、中午及下午给药，具体时间根据护士工作安排来定，对很多药物来说，这种给药法是不行的，每日3次就应该每8小时1次。根据临床观察、氨茶碱的有效血药浓度范围约在6.5-20ug/ml，从氨茶碱的血药浓度波动范围来看，每8小时口服0.2g，1天24小时内血药浓度基本上都在有效浓度范围内，而按早上、中午及下午的老习惯来用药，1天24小时的血药浓度有相当一部分时间不在有效范围内，显然是不合理的。
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又如：静脉滴注某药物时，临床上常常只要把药物滴完就算完成任务，对滴注速率不甚重视，也可能滴注开始调整一下，但在滴注过程中就不甚关心了，主要原因是并不了解滴注速率快慢的利害关系，尤其对那些治疗指数窄而且具有非线性动力学的药物。在静脉滴注氨茶碱时，常常白天先在1小时内滴注250mg作为负荷剂量，然后250mg滴注5小时作为维持剂量，晚间口服维持剂量。某病人在滴注时，500mg在不到3小时内全部滴完，病人表现严重中毒症状，经抽血测定血药浓度为75.6ug/ml，这是危及生命的浓度，立即停药，在不断监测血药浓度中，病人安然渡过了危险。
(四) 给药途径的选择，在合理用药中也是不可缺少一环，选择不好，也会影响疗效。例如，某癫痫病人手术后昏迷，肌注苯胺英钠，效果不佳，经查血药浓度极低，改成鼻饲后，迅速取得了效果。苯妥英钠是一碱性药物，当pH接近中性立即析出沉淀，肌注苯妥英钠后，在局部极易受到体液的影响而改变PH ，产生极粗的沉淀，减慢与减少了吸收，血药浓度低，达不到有效水平而无效。
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又如：儿科应用庆大霉素时，按体重计算出总剂量后，常常采用静脉滴注的方法在2小时内完成，主观上总感到静脉滴注的效果要比肌注既快又好，因为滴注时药物直接进入了血液循环。但事实却是肌注给药比静脉滴注的效果好。假定庆大霉素的最小抑菌浓度为2.5ug/ml，那么肌注后6分钟，即达有效水平，并能维持2小时左右，而滴注后要到一小时才能达到有效水平，维持时间也在2小时左右，经精确计算，维持时间比肌注还要短一些。从操作上看，肌注也要简单得多，何乐而不为呢!
再举一例：在气管切开的状态下，企图应用利多卡因抢救时，由气管内给药是一个极为有效而简单的方法，但文献上报导极不一致，经研究后改进了给药时的操作。当按3mg/kg气管内给药后，2分钟即达有效水平，能维持30分钟之久，此时再给半量(即1.5mg/kg)，又能维持30分钟上，在临床上使用多例，效果良好。
对非线性动力学的药物，使用时尤宜注意，如氨茶碱、苯妥因、阿斯匹林等，因为它们的血药浓度在一定水平时，并不随剂量的增加而按比例升高。
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如：氨茶碱的血药浓度>30ug/ml时，就有非线性动力学的表现，药物t0.5比原来的要大大地延长，这是非线性动力学的另一种表现。如在上面已提到的一例氨茶碱中毒的病人，当其血药浓度达75.6ug/ml时，其t0.5已由8小时延长至28小时，并且随着血药浓度的下降，t0.5也由慢到快地变动着，此病人经3天后，血药浓度才降到正常的有效水平8.43ug/ml。
(五) 最佳给药方案的选择须从病人的实际出发，才能符合给药个体化的含义。例如某病人自幼患哮喘，经常发作，长期服用氨茶碱治疗，其有效血药水平比一般病人高一些，要在9ug/ml以上才有效。
又如：碳酸锂是一种治疗指数比较窄的药物，其12h-stSLi(即最后1次服药后12小时血清中锂离子浓度)应维持在0.8-1mEq/1为好，临床上一般按Cooper(1975)法确定给药方案，其方法是口服600mg碳酸锂后24小时，抽血测定血药浓度，然后查出给药方案。现有某病人口服碳酸锂750mg，测得24小时的血药浓度为0.16mEq/1，相当于口服600mg后的0.128mEq/1，查得的给药方案为每日3次，每次600mg，但根据测得的药代动力学参数法计算，要维持12h-stSLi的血药浓度在0.8-1mEq/1，给药方案为每日2次，每次500mg，此病人先按第一方案用药，7天后中毒症状出现，又改按第二方案用药，结果良好。从临床药代动力学原理分析：此病人对碳酸锂的t0.5为14小时，也以每隔12小时1次给药为好。
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(六) 新生儿的用药宜特别注意，因为新生儿对药物的消除器官如肝、肾功能都不全，尤其在强调计划生育的今天，每一个孩子都是宝贝。例如，测定了数例20天以内的新生儿的庆大霉素血浆水平，当按正常儿童剂量折算给药时，都>24ug/ml，而现在大家公认：庆大霉素的血药浓度不能>15ug/ml，最好最大值在12ug/ml以下，以免引起耳聋和肾功能损害。新生儿不会说话，更不易发现，如果小时候用过庆大霉素，长大后耳聋，就很难说清楚是否由于药物引起。进行血药浓度监测是防止这类事故发生的重要措施。
(七) 有些药物用得不合适，有害无益。例如，手术前1-2天，每日肌注80单位青霉素1次，以预防感染，这种用药是有害无益，使用其它抗生素也一样。临床药代动力学的理论已经证明：1次给药后，经6.64个t0.5，药量在体内只剩下1%，99%都已消除，青霉素的最小抑菌的血药浓度为1-10u/ml，当肌注青霉素80尤单位后，半小时以内血药浓度即达高峰，该时的峰浓度约为60u/ml，青霉素的t0.5平均值为26分钟。由此可见，给药后4小时，血清中青霉素的浓度早已, http://www.100md.com
(一) 药剂的质量，常遇到问题是生物利用度的低下与不恒定，近年来，国外对药物制剂的内在质量给予了极大的重视，重点是生物利用度，要求各种制剂除外表美观外，必须要有恒定的生物利用度，即不同批号的同一制剂，经一定途径给药后被吸收的量与速率应该是恒定的，或在一个很小范围内波动。国内刚引起注意，而存在的问题很多，如红霉素遇胃酸易破坏，常制成肠溶片或包衣，供口服。正因为如此，质量如控制不好，生物利用度就会低下与波动。
又如，临床上反映：长效青霉素的效果不好，或者说，有时候有效，有时候无效。经测定血药浓度后发现：不同产品的生物利度差异极大。长效青霉素是以晶体混悬的形式肌肉注射的，它吸收的快慢、多少与晶型及晶体的大小有极大的关系，生产时不注意或不能掌握生产的规律，所得的产品就会吸收慢而少，在临床上就得不到应用的效果。
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(二) 各种病人用同一种药物时，不能按同一个方案给药，由于各种生理、病理等诸因素的影响，药物在各种病人体内的动力学参数都不相同。青霉素动力学参数，t0.5相差较多，这称之为病人间的差异，有时这差异可达七、八倍之多。
青霉素肌注后ka差异不大，这是水溶性好的药物肌注后共同的特点，但口服时ka的差异可以很大，t0.5相差一倍，可使血药浓度维持在有效水平的时间也差达一倍，这就要求对不同的人应按不同方案给药，才能过到相同的效果。
又如：口服氨茶碱治疗哮喘，都按常规给药方案给药，就会有较多病人的血药浓度不在有效范围内，如果按个体化方案给药，即按每个病人的具体情况给药，血药浓度不在有效范围内的只是极小数。
(三) 根据临床药代动力学的理论，给药的时间或者说给药的间隔是极为重要的，是合理用药中极为重要的一部分。然而过去我们在用药上，只要病人把药吃下去就行，至于什么时候吃，怎么吃，都不甚关心。例如：每日3次，按老习惯就是早晨、中午及下午给药，具体时间根据护士工作安排来定，对很多药物来说，这种给药法是不行的，每日3次就应该每8小时1次。根据临床观察、氨茶碱的有效血药浓度范围约在6.5-20ug/ml，从氨茶碱的血药浓度波动范围来看，每8小时口服0.2g，1天24小时内血药浓度基本上都在有效浓度范围内，而按早上、中午及下午的老习惯来用药，1天24小时的血药浓度有相当一部分时间不在有效范围内，显然是不合理的。
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又如：静脉滴注某药物时，临床上常常只要把药物滴完就算完成任务，对滴注速率不甚重视，也可能滴注开始调整一下，但在滴注过程中就不甚关心了，主要原因是并不了解滴注速率快慢的利害关系，尤其对那些治疗指数窄而且具有非线性动力学的药物。在静脉滴注氨茶碱时，常常白天先在1小时内滴注250mg作为负荷剂量，然后250mg滴注5小时作为维持剂量，晚间口服维持剂量。某病人在滴注时，500mg在不到3小时内全部滴完，病人表现严重中毒症状，经抽血测定血药浓度为75.6ug/ml，这是危及生命的浓度，立即停药，在不断监测血药浓度中，病人安然渡过了危险。
(四) 给药途径的选择，在合理用药中也是不可缺少一环，选择不好，也会影响疗效。例如，某癫痫病人手术后昏迷，肌注苯胺英钠，效果不佳，经查血药浓度极低，改成鼻饲后，迅速取得了效果。苯妥英钠是一碱性药物，当pH接近中性立即析出沉淀，肌注苯妥英钠后，在局部极易受到体液的影响而改变PH ，产生极粗的沉淀，减慢与减少了吸收，血药浓度低，达不到有效水平而无效。
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又如：儿科应用庆大霉素时，按体重计算出总剂量后，常常采用静脉滴注的方法在2小时内完成，主观上总感到静脉滴注的效果要比肌注既快又好，因为滴注时药物直接进入了血液循环。但事实却是肌注给药比静脉滴注的效果好。假定庆大霉素的最小抑菌浓度为2.5ug/ml，那么肌注后6分钟，即达有效水平，并能维持2小时左右，而滴注后要到一小时才能达到有效水平，维持时间也在2小时左右，经精确计算，维持时间比肌注还要短一些。从操作上看，肌注也要简单得多，何乐而不为呢!
再举一例：在气管切开的状态下，企图应用利多卡因抢救时，由气管内给药是一个极为有效而简单的方法，但文献上报导极不一致，经研究后改进了给药时的操作。当按3mg/kg气管内给药后，2分钟即达有效水平，能维持30分钟之久，此时再给半量(即1.5mg/kg)，又能维持30分钟上，在临床上使用多例，效果良好。
对非线性动力学的药物，使用时尤宜注意，如氨茶碱、苯妥因、阿斯匹林等，因为它们的血药浓度在一定水平时，并不随剂量的增加而按比例升高。
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如：氨茶碱的血药浓度>30ug/ml时，就有非线性动力学的表现，药物t0.5比原来的要大大地延长，这是非线性动力学的另一种表现。如在上面已提到的一例氨茶碱中毒的病人，当其血药浓度达75.6ug/ml时，其t0.5已由8小时延长至28小时，并且随着血药浓度的下降，t0.5也由慢到快地变动着，此病人经3天后，血药浓度才降到正常的有效水平8.43ug/ml。
(五) 最佳给药方案的选择须从病人的实际出发，才能符合给药个体化的含义。例如某病人自幼患哮喘，经常发作，长期服用氨茶碱治疗，其有效血药水平比一般病人高一些，要在9ug/ml以上才有效。
又如：碳酸锂是一种治疗指数比较窄的药物，其12h-stSLi(即最后1次服药后12小时血清中锂离子浓度)应维持在0.8-1mEq/1为好，临床上一般按Cooper(1975)法确定给药方案，其方法是口服600mg碳酸锂后24小时，抽血测定血药浓度，然后查出给药方案。现有某病人口服碳酸锂750mg，测得24小时的血药浓度为0.16mEq/1，相当于口服600mg后的0.128mEq/1，查得的给药方案为每日3次，每次600mg，但根据测得的药代动力学参数法计算，要维持12h-stSLi的血药浓度在0.8-1mEq/1，给药方案为每日2次，每次500mg，此病人先按第一方案用药，7天后中毒症状出现，又改按第二方案用药，结果良好。从临床药代动力学原理分析：此病人对碳酸锂的t0.5为14小时，也以每隔12小时1次给药为好。
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(六) 新生儿的用药宜特别注意，因为新生儿对药物的消除器官如肝、肾功能都不全，尤其在强调计划生育的今天，每一个孩子都是宝贝。例如，测定了数例20天以内的新生儿的庆大霉素血浆水平，当按正常儿童剂量折算给药时，都>24ug/ml，而现在大家公认：庆大霉素的血药浓度不能>15ug/ml，最好最大值在12ug/ml以下，以免引起耳聋和肾功能损害。新生儿不会说话，更不易发现，如果小时候用过庆大霉素，长大后耳聋，就很难说清楚是否由于药物引起。进行血药浓度监测是防止这类事故发生的重要措施。
(七) 有些药物用得不合适，有害无益。例如，手术前1-2天，每日肌注80单位青霉素1次，以预防感染，这种用药是有害无益，使用其它抗生素也一样。临床药代动力学的理论已经证明：1次给药后，经6.64个t0.5，药量在体内只剩下1%，99%都已消除，青霉素的最小抑菌的血药浓度为1-10u/ml，当肌注青霉素80尤单位后，半小时以内血药浓度即达高峰，该时的峰浓度约为60u/ml，青霉素的t0.5平均值为26分钟。由此可见，给药后4小时，血清中青霉素的浓度早已, http://www.100md.com