病例讨论(一)
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2001年10月4日
主诉：高热伴咳嗽半月
诊断：闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎
患者，男性，37岁，因高热伴咳嗽半月，于12/07/98-02/11/99住院。入院前2周无明显诱因出现持续高热(40.3℃)，咳嗽、白色粘痰，量中等，无畏寒，寒颤，PPD(-)，胸片示“双下肺炎”，在院外经给以青霉素+左旋氧氟杀星抗感染治疗无效，体温仍持续38-39℃，发病来精神尚可，无明显体重减轻。即往有“12直肠溃疡”1年，幼时患“甲型肝炎”治愈，无结核病史，1年前反复出现全身皮肤瘙痒，红斑，诊断为“神经性皮炎”。生长于北京，吸烟11年，20支/天。无职业粉尘接触史，无其他特殊用药史，无宠物饲养史，无家族遗传病史。
体格检查：体温(T)39.1℃，脉搏(p)：110次/分，呼吸(R)：20次/分，血压(BP)：120/80mmHg，神志清楚，发育正常，面部、躯干，四肢皮肤暗红色或红色斑丘疹，抓痕，无出血点。全身浅表淋巴结未及肿大，头颈部无异常，胸廓对称，双肺呼吸音粗，下肺可闻少量湿罗音，心率110次/分，律齐，无异常心音及心脏杂音。肝、脾不大，肾区无叩痛。关节无红肿压痛，无杵状指。
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实验室检查：血常规：白细胞(WBC)13×10 9/L，淋巴细胞(L)10%，中性粒细胞(N)85.4%，红细胞(RBC)4.8×10 12/L，血红蛋白(HB)137g/L，血小板(PLT)260×10 9/L，血嗜酸细胞(Eos)125/mm3。大、小便常规正常。血清白蛋白2.3g/dl，球蛋白4.0g/dl，谷丙转氨酶(ALT)61IU/L(增高)，肌酐，尿素氮及血电解质正常范围。心脏、腹部超声无异常发现，心电图示顺钟向转位。骨髓检查示粒细胞反应增生。多项肝炎抗原、抗体(乙肝，丙肝)检查阴性。骨髓和多次血细菌培养无生长，血军团菌抗体和支原体抗体阴性。痰培养先后出现卡他布兰汉氏菌+草绿色链球菌，弗劳地拘盐酸杆菌，恶臭假单孢菌，铜绿假单孢菌，痰找抗酸杆菌阴性，痰霉菌菌丝阴性，结核菌素试验(PPD)阴性，抗HIV抗体阴性。血沉(ESR)70mm/H(增高)，蛋白电泳A 38.8%，α 16.5%，α2：20.5%，β：12.9%，γ21.9%，血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、IgD、IgE及补体C3、C4均正常，外周血淋巴细胞亚类CD3，CD4，CD8均在正常范围。自身免疫(包括抗Sm抗体，抗RNP抗体，抗SSA抗体，抗SSB抗体，抗J-1抗体，抗Scl-70抗体，抗核抗体)均为阴性，PR3-ANCA和C-ANCA均阴性，类风湿因子(RF)，血清CEA和α-FP阴性。
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胸部平片示两肺纹理重，两下肺散在斑片状密度增高影，两肋膈角变钝，肺门影不大。胸部CT/HRCT示两肺实质散在斑片软组织密度影，边缘模糊，以外后基底段分布为重，小叶间隙不同程度增厚，支气管通畅，肺门及纵隔淋巴结不大，两侧胸膜增厚，右侧明显。肺功能：VC 1.69L(36%)，DLco2.31mmol·min-1·kPa-1(33%)。血气分析：PaCO2：23.6mmHg，Pa02：92.6mmHg，SO2 97.9%，pH：7.56。
治疗经过：入院后按肺部感染先后给以多种抗生素治疗1月体温不下降，肺部阴影无吸收。因诊断不明确，请胸外科医生经电视胸腔镜(VATS)行肺活检，肺组织培养无细菌生长，病理切片经本院及外院会诊报告肺间质纤维组织增生，炎性细胞浸润。于99.1.22按间质性肺炎给以强地松15mg，每天3次，体温逐渐降至降，1月后复查胸片示肺部病变明显吸收，准予患者出院，门诊治疗随访。强的松开始按每月5mg逐渐减量，6月后减至20mg。此后继续缓慢递减强的松剂量，8月后强的松减至7.5mg/d，11月后患者减至0.75-2.5mg/day。患者病情基本稳定，1年后胸片和胸部CT遗留双肺网格状改变，以下肺明显。肺功能明显改善。
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1年后回顾观察病理切片发现肺纤维组织增生明显，但时相基本一致。突出的现象是肉芽组织在肺泡管，肺泡腔内形成或表现为腔内息肉或填充整个肺泡腔。同时可见肺泡间隔炎性细胞浸润，肺泡腔内泡沫样巨噬细胞聚积。未见细支气管。无透明膜，成纤维细胞灶，蜂窝样变形成。病理改变符合BOOP。
分析：
本例的临床特点有：①青年男性，急性起病；突出表现为高热伴咳嗽；②体检主要发现肺部听诊两下肺细小湿罗音，淋巴结，肝，脾不大，关节无异常，无杵状指；③胸片和胸部CT显示双肺散在斑片状密度增高影，伴小叶间隔增厚影，以下肺为重，两侧胸膜增厚；④外周血白细胞及中性粒细胞分类增高，血嗜酸细胞计数正常，骨髓检查示粒细胞反应增生；⑤痰培养开始为口腔正常菌，后为条件致病菌，多次培养不为同一菌；痰霉菌和结核菌阴性；多次血培养无菌生长，骨髓和肺组织细菌培养阴性；血军团菌抗体和支原体抗体阴性；抗HIV抗体阴性；结核菌素试验阴性；⑥血沉增快，血清白球蛋白比倒值，体液免疫和细胞免疫及自身免疫多项目检查无正常发现；⑦谷丙转氨酶轻度增高，腹部超声无异常发现，无其他脏器或系统检查异常；⑧肺功能提示明显的限制性通气功能障碍和弥散量降低；⑨多种有效广谱抗生素治疗无效，激素治疗有效；⑩VATS肺活检改变符合BOOP的病理诊断。
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本例诊断思考线索：①青年男性，急性起病，以高热和肺部多发斑片影为主要表现外周血白细胞增高，首先考虑为肺部感染治疗，可是多种有效广谱抗生素治疗无效，不象普通的细胞性肺部感染。且后来的血，骨髓及肺组织细菌培养阴性进一步支持此推测。②患者的临床特点也不支持肺结核，霉菌和免疫缺陷导致的HIV感染等。③血液系统疾病和淋巴瘤：患者的临床特点不支持，而且骨髓检查仅显示粒细胞反应性增生，淋巴结，肝，脾不大。结缔组织疾病：除了不肯定相关的皮肤病变(皮疹伴瘙痒)外，没有其他系统或器官损害的依据，相关自身免疫检查和ANCA检查阴性，因此可除外之。④过敏性肺炎：急性/亚急性者表现抗原接触后4-5小时出现发热，呼吸困难，咳嗽等，典型的胸片或胸部CT表现为双肺磨玻璃样斑片或片状影；肺功能改变为限制性通气功能障碍和弥散量降低；血清特异性沉淀抗体阳性；脱离抗原接触后48小时，症状消退；4-6周后肺部病变消散，激素治疗有效。本例患者没有明确的过敏原接触史，临床表现过程和特点也不支持，后来的组织学检查(没有淋巴细胞和巨噬细胞组成的肉芽肿)也证实了这一临床判断。⑤药物相关性肺炎：患者没有与发病有关的特殊用药，血嗜酸细胞，血清IgE正常，因此可以排除。⑥急性嗜酸细胞肺炎；可以表现急性起病，发热，肺部多发片状浸润影，外周血及支气管肺泡灌洗液中明显增高的嗜酸细胞，激素治疗有效。因为本例患者血嗜酸细胞不高不予考虑，而且后来的组织学检查也没有显示肺部明显的嗜酸细胞浸润，而进一步排除之。
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综合以上分析，患者的鉴别诊断范围可以缩小为以下几种：
特发性间质性肺炎：为原因不明，急性起病，呼吸困难迅速加重并出现呼吸衰竭，胸部影象学和病理生理改变酷似ARDS，组织病理学检查显示机化的DAD，表现广泛的成纤维细胞增殖，临床无有效治疗措施，预后差。本例临床特点，治疗反应和病理检查都不符合，因此可排除之。
特发性肺间质纤维化急性加重：在UIP的基础上急性加重，因此，临床上有慢性过程急性加重的表现病理检查应该是UIP+DAD，对激素和细胞毒性药物的治疗反应极差，预后差。本例患者无此特点，故不考虑之。
特发性闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(iBOOP)：特点有：①亚急性感冒起病，表现发热，咳嗽，轻度呼吸困难，全身不适等；②肺部可听到吸气末爆裂音或细小湿罗音，一般无杵状指；③胸部影象学检查多为双侧多发斑片状，片状肺泡渗出或实变影，病变主要位于肺外带。④通常有血沉增加，如果行支气管肺泡灌洗液(BALF)检查，则通常显示淋巴细胞增加较中性粒细胞和嗜酸细胞增加突出，CD4/CD/↓，NK细胞(CD57)正常；⑤肺功能主要表现限制性通气功能障碍和弥散量降低；⑥肺活检改变以肺泡管腔内肉芽组织增生为特征，符合BOOP的病理诊断；⑦没有引起继发BOOP的疾病或因素。⑧激素治疗有效，预后好；本病诊断主要据其临床特征，胸部影象学特征，相应的肺功能或BALF改变，以及组织学特征，由于经纤维支气管镜肺活检(TBLB)取材小，通常需要开胸肺活检或电视胸腔镜肺活检。
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本例患者符合上述特点，最后确定诊断应该是特发性闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(iBOOP)。
治疗原则：
目前治疗BOOP的常规手段是使用糖皮质激素。对于没有激素禁忌症的患者，强的松的用量可以按每天40-60mg或1mg/kg，根据治疗反应减量，一般1-3月后减至每天20-40mg，4-6月后减至维持量10mg/天，总疗程一年。激素治疗总的和永久疗效65-80%，不足的剂量或疗程容易导致复发。与激素比较，细胞毒素或其它药物还没有显示出更优越的疗效，有待进一步观察。
BOOP的预后好，半数左右(40-60%)可以完全恢复，不完全恢复占30%，进行性加重并死亡约8-12%，死亡率5%。5年成活率：特发性iBOOP为73%，继发性BOOP为44%。预后不好的危险因素包括胸片提示明显间质改变，BAL缺乏淋巴细胞增多改变，肺活检显示UIP特征，肺疤痕形成和结构重建。
本例思考问题：
1.本例的诊断经过提供了什么经验和教训？
2.如何鉴别BOOP和肺部感染？
3.如何鉴别BOOP和IPE与NSIP？
4.如何防止本病复发？
5.本例患者的预后如何？有提示预后不良的因素吗？, 百拇医药
诊断：闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎
患者，男性，37岁，因高热伴咳嗽半月，于12/07/98-02/11/99住院。入院前2周无明显诱因出现持续高热(40.3℃)，咳嗽、白色粘痰，量中等，无畏寒，寒颤，PPD(-)，胸片示“双下肺炎”，在院外经给以青霉素+左旋氧氟杀星抗感染治疗无效，体温仍持续38-39℃，发病来精神尚可，无明显体重减轻。即往有“12直肠溃疡”1年，幼时患“甲型肝炎”治愈，无结核病史，1年前反复出现全身皮肤瘙痒，红斑，诊断为“神经性皮炎”。生长于北京，吸烟11年，20支/天。无职业粉尘接触史，无其他特殊用药史，无宠物饲养史，无家族遗传病史。
体格检查：体温(T)39.1℃，脉搏(p)：110次/分，呼吸(R)：20次/分，血压(BP)：120/80mmHg，神志清楚，发育正常，面部、躯干，四肢皮肤暗红色或红色斑丘疹，抓痕，无出血点。全身浅表淋巴结未及肿大，头颈部无异常，胸廓对称，双肺呼吸音粗，下肺可闻少量湿罗音，心率110次/分，律齐，无异常心音及心脏杂音。肝、脾不大，肾区无叩痛。关节无红肿压痛，无杵状指。
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实验室检查：血常规：白细胞(WBC)13×10 9/L，淋巴细胞(L)10%，中性粒细胞(N)85.4%，红细胞(RBC)4.8×10 12/L，血红蛋白(HB)137g/L，血小板(PLT)260×10 9/L，血嗜酸细胞(Eos)125/mm3。大、小便常规正常。血清白蛋白2.3g/dl，球蛋白4.0g/dl，谷丙转氨酶(ALT)61IU/L(增高)，肌酐，尿素氮及血电解质正常范围。心脏、腹部超声无异常发现，心电图示顺钟向转位。骨髓检查示粒细胞反应增生。多项肝炎抗原、抗体(乙肝，丙肝)检查阴性。骨髓和多次血细菌培养无生长，血军团菌抗体和支原体抗体阴性。痰培养先后出现卡他布兰汉氏菌+草绿色链球菌，弗劳地拘盐酸杆菌，恶臭假单孢菌，铜绿假单孢菌，痰找抗酸杆菌阴性，痰霉菌菌丝阴性，结核菌素试验(PPD)阴性，抗HIV抗体阴性。血沉(ESR)70mm/H(增高)，蛋白电泳A 38.8%，α 16.5%，α2：20.5%，β：12.9%，γ21.9%，血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、IgD、IgE及补体C3、C4均正常，外周血淋巴细胞亚类CD3，CD4，CD8均在正常范围。自身免疫(包括抗Sm抗体，抗RNP抗体，抗SSA抗体，抗SSB抗体，抗J-1抗体，抗Scl-70抗体，抗核抗体)均为阴性，PR3-ANCA和C-ANCA均阴性，类风湿因子(RF)，血清CEA和α-FP阴性。
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胸部平片示两肺纹理重，两下肺散在斑片状密度增高影，两肋膈角变钝，肺门影不大。胸部CT/HRCT示两肺实质散在斑片软组织密度影，边缘模糊，以外后基底段分布为重，小叶间隙不同程度增厚，支气管通畅，肺门及纵隔淋巴结不大，两侧胸膜增厚，右侧明显。肺功能：VC 1.69L(36%)，DLco2.31mmol·min-1·kPa-1(33%)。血气分析：PaCO2：23.6mmHg，Pa02：92.6mmHg，SO2 97.9%，pH：7.56。
治疗经过：入院后按肺部感染先后给以多种抗生素治疗1月体温不下降，肺部阴影无吸收。因诊断不明确，请胸外科医生经电视胸腔镜(VATS)行肺活检，肺组织培养无细菌生长，病理切片经本院及外院会诊报告肺间质纤维组织增生，炎性细胞浸润。于99.1.22按间质性肺炎给以强地松15mg，每天3次，体温逐渐降至降，1月后复查胸片示肺部病变明显吸收，准予患者出院，门诊治疗随访。强的松开始按每月5mg逐渐减量，6月后减至20mg。此后继续缓慢递减强的松剂量，8月后强的松减至7.5mg/d，11月后患者减至0.75-2.5mg/day。患者病情基本稳定，1年后胸片和胸部CT遗留双肺网格状改变，以下肺明显。肺功能明显改善。
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1年后回顾观察病理切片发现肺纤维组织增生明显，但时相基本一致。突出的现象是肉芽组织在肺泡管，肺泡腔内形成或表现为腔内息肉或填充整个肺泡腔。同时可见肺泡间隔炎性细胞浸润，肺泡腔内泡沫样巨噬细胞聚积。未见细支气管。无透明膜，成纤维细胞灶，蜂窝样变形成。病理改变符合BOOP。
分析：
本例的临床特点有：①青年男性，急性起病；突出表现为高热伴咳嗽；②体检主要发现肺部听诊两下肺细小湿罗音，淋巴结，肝，脾不大，关节无异常，无杵状指；③胸片和胸部CT显示双肺散在斑片状密度增高影，伴小叶间隔增厚影，以下肺为重，两侧胸膜增厚；④外周血白细胞及中性粒细胞分类增高，血嗜酸细胞计数正常，骨髓检查示粒细胞反应增生；⑤痰培养开始为口腔正常菌，后为条件致病菌，多次培养不为同一菌；痰霉菌和结核菌阴性；多次血培养无菌生长，骨髓和肺组织细菌培养阴性；血军团菌抗体和支原体抗体阴性；抗HIV抗体阴性；结核菌素试验阴性；⑥血沉增快，血清白球蛋白比倒值，体液免疫和细胞免疫及自身免疫多项目检查无正常发现；⑦谷丙转氨酶轻度增高，腹部超声无异常发现，无其他脏器或系统检查异常；⑧肺功能提示明显的限制性通气功能障碍和弥散量降低；⑨多种有效广谱抗生素治疗无效，激素治疗有效；⑩VATS肺活检改变符合BOOP的病理诊断。
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本例诊断思考线索：①青年男性，急性起病，以高热和肺部多发斑片影为主要表现外周血白细胞增高，首先考虑为肺部感染治疗，可是多种有效广谱抗生素治疗无效，不象普通的细胞性肺部感染。且后来的血，骨髓及肺组织细菌培养阴性进一步支持此推测。②患者的临床特点也不支持肺结核，霉菌和免疫缺陷导致的HIV感染等。③血液系统疾病和淋巴瘤：患者的临床特点不支持，而且骨髓检查仅显示粒细胞反应性增生，淋巴结，肝，脾不大。结缔组织疾病：除了不肯定相关的皮肤病变(皮疹伴瘙痒)外，没有其他系统或器官损害的依据，相关自身免疫检查和ANCA检查阴性，因此可除外之。④过敏性肺炎：急性/亚急性者表现抗原接触后4-5小时出现发热，呼吸困难，咳嗽等，典型的胸片或胸部CT表现为双肺磨玻璃样斑片或片状影；肺功能改变为限制性通气功能障碍和弥散量降低；血清特异性沉淀抗体阳性；脱离抗原接触后48小时，症状消退；4-6周后肺部病变消散，激素治疗有效。本例患者没有明确的过敏原接触史，临床表现过程和特点也不支持，后来的组织学检查(没有淋巴细胞和巨噬细胞组成的肉芽肿)也证实了这一临床判断。⑤药物相关性肺炎：患者没有与发病有关的特殊用药，血嗜酸细胞，血清IgE正常，因此可以排除。⑥急性嗜酸细胞肺炎；可以表现急性起病，发热，肺部多发片状浸润影，外周血及支气管肺泡灌洗液中明显增高的嗜酸细胞，激素治疗有效。因为本例患者血嗜酸细胞不高不予考虑，而且后来的组织学检查也没有显示肺部明显的嗜酸细胞浸润，而进一步排除之。
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综合以上分析，患者的鉴别诊断范围可以缩小为以下几种：
特发性间质性肺炎：为原因不明，急性起病，呼吸困难迅速加重并出现呼吸衰竭，胸部影象学和病理生理改变酷似ARDS，组织病理学检查显示机化的DAD，表现广泛的成纤维细胞增殖，临床无有效治疗措施，预后差。本例临床特点，治疗反应和病理检查都不符合，因此可排除之。
特发性肺间质纤维化急性加重：在UIP的基础上急性加重，因此，临床上有慢性过程急性加重的表现病理检查应该是UIP+DAD，对激素和细胞毒性药物的治疗反应极差，预后差。本例患者无此特点，故不考虑之。
特发性闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(iBOOP)：特点有：①亚急性感冒起病，表现发热，咳嗽，轻度呼吸困难，全身不适等；②肺部可听到吸气末爆裂音或细小湿罗音，一般无杵状指；③胸部影象学检查多为双侧多发斑片状，片状肺泡渗出或实变影，病变主要位于肺外带。④通常有血沉增加，如果行支气管肺泡灌洗液(BALF)检查，则通常显示淋巴细胞增加较中性粒细胞和嗜酸细胞增加突出，CD4/CD/↓，NK细胞(CD57)正常；⑤肺功能主要表现限制性通气功能障碍和弥散量降低；⑥肺活检改变以肺泡管腔内肉芽组织增生为特征，符合BOOP的病理诊断；⑦没有引起继发BOOP的疾病或因素。⑧激素治疗有效，预后好；本病诊断主要据其临床特征，胸部影象学特征，相应的肺功能或BALF改变，以及组织学特征，由于经纤维支气管镜肺活检(TBLB)取材小，通常需要开胸肺活检或电视胸腔镜肺活检。
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本例患者符合上述特点，最后确定诊断应该是特发性闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(iBOOP)。
治疗原则：
目前治疗BOOP的常规手段是使用糖皮质激素。对于没有激素禁忌症的患者，强的松的用量可以按每天40-60mg或1mg/kg，根据治疗反应减量，一般1-3月后减至每天20-40mg，4-6月后减至维持量10mg/天，总疗程一年。激素治疗总的和永久疗效65-80%，不足的剂量或疗程容易导致复发。与激素比较，细胞毒素或其它药物还没有显示出更优越的疗效，有待进一步观察。
BOOP的预后好，半数左右(40-60%)可以完全恢复，不完全恢复占30%，进行性加重并死亡约8-12%，死亡率5%。5年成活率：特发性iBOOP为73%，继发性BOOP为44%。预后不好的危险因素包括胸片提示明显间质改变，BAL缺乏淋巴细胞增多改变，肺活检显示UIP特征，肺疤痕形成和结构重建。
本例思考问题：
1.本例的诊断经过提供了什么经验和教训？
2.如何鉴别BOOP和肺部感染？
3.如何鉴别BOOP和IPE与NSIP？
4.如何防止本病复发？
5.本例患者的预后如何？有提示预后不良的因素吗？, 百拇医药