谈谈不稳定性心绞痛的溶栓疗法
http://www.100md.com
2001年10月4日
谈谈不稳定性心绞痛的溶栓疗法
许俊堂 胡大一
北京大学人民医院，首都医科大学心血管病研究所
首都医科大学附属北京红十字朝阳医院心脏中心 100020
一、急性冠脉综合征的病理生理
急性冠脉综合征包括急性心肌梗死、非Q波心肌梗死和不稳定性心绞痛。冠状动脉粥样硬化斑块破裂，激活血小板和形成凝血酶，致血栓形成，是急性冠脉综合征发生共同的病理生理基础，血管痉挛也参与急性冠脉综合征的形成(血管动力性因素)[1]。
在不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗死，冠状动脉内的血栓多为非闭塞性，或形成闭塞血栓后短期内再通，冠状动脉造影在不稳定性心绞痛闭塞性血栓仅占15%～20%，而非Q波心肌梗死冠状动脉闭塞占20%～40%，两者的血栓成分以富血小板的白色血栓为主。急性心肌梗死是血栓闭塞冠状动脉的结果，血栓成份是以纤维蛋白网架结构为主的混合血栓。
, 百拇医药
总体上，由不稳定性心绞痛到非Q波心肌梗死，再到Q波心肌梗死，病情越来越重，预后也越来越差(表1)。
二、不稳定性心绞痛溶栓的试验
有关不稳定性心绞痛或者非Q波心肌梗死溶栓的所有尝试几乎都是失败的。在不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗死，总体上，溶栓疗法只在有明显血栓的病变显示造影改善，另一些患者冠脉阻塞病变反而加重；即便造影有改善的病人，并未对临床终点指标产生任何有利作用，而临床终点是最重要的指标。PTCA手术预防性溶栓治疗反增加急性闭塞等不良并发症的发生。
1.TIMI Ⅲ试验
TIMI Ⅲ试验入选不稳定性心绞痛或者非Q波心肌梗死人1473例，入选前的24小时以内有休息胸痛，随机分为安慰剂组和tPA组(0.8mg/kg，最多80mg，90分钟注入，1/3量静推)，两组皆常规使用静脉肝素和阿司匹林。
, 百拇医药
TIMI ⅢA包括了有造影资料(入选时和入选后的18～48小时)的病人306例，整体上tPA溶栓不改善造影终点(第二次血管造影时罪犯病变占用的管腔直径减少≥10%，或者血流增加至少2个TIMI分级)，但在动脉造影有明显血栓的病人和NQMI病人，tPA明显改善造影终点[2]。
TIMI ⅢB统计6周的死亡或者心肌梗死在安慰剂组和tPA组分别为6.2%和8.8%，P=0.05；随访1年，两组终点事件无明显差别，分别为10.6%和12.4%，P=0.24。亚组分析显示，在纯的没有发生心肌坏死的不稳定性心绞痛病人，6周死亡或者心肌梗死明显增加，安慰剂组和tPA组分别为5.0%和9.1%，P=0.01。在非Q波心肌梗死病人，6周和1年的事件率都没有明显差别[[3]。
2.TAUSA试验
TAUSA试验探讨溶栓作为PTCA的辅助措施的作用。469例有休息胸痛的病人随访分为安慰剂组和尿激酶溶栓组(25～50万单位，冠状动脉内推注)，PTCA前给药，所有的病人同时接受阿司匹林和静脉肝素。结果，使用尿激酶的病人冠状动脉急性闭塞明显增加(尿激酶10.2%比安慰剂6.3%，P0.05)，但心肌梗死发生率在尿激酶组明显下降(尿激酶组0.5%比对照组2.5%，P90%)，适合行介入干预或者搭桥手术。即便是血栓“负荷”较大的不稳定性心绞痛病人，由于血栓成分多新旧不等，且新旧血栓分层存在，溶栓对表面较新鲜的血栓效果好，陈旧者对溶栓的反应差；况且我们在临床很难判断哪些病人的血栓“负荷”较大，哪些病人适合溶栓。
, 百拇医药
国内有医师尝试小剂量尿激酶溶栓疗法治疗不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗死，或者连续静脉注射，或者每日1次静注，连续数日。所有的溶栓的试验都证实，要想有效溶解血栓，尿激酶合适的剂量应在150万单位以上，静注时间30分钟。小剂量尿激酶能否有效溶解血栓没有依据。一时的血浆高纤溶可能会导致持续的高凝，而且在已知的循证医学试验中，短暂的高纤溶状态与不良预后相关。
众所周知，尿激酶不但降解纤维蛋白，还是一种去纤维蛋白原制剂，长时间、多次、小剂量尿激酶静注实际上同去纤酶或者其它蛇毒类制剂的作用类似，作用以抗凝为主，相当于抗凝剂。如果小剂量溶栓药物没有明显激活凝血酶形成和血小板作用的话，那么说明没有产生足够的纤溶酶，因为主要是纤溶酶激活凝血酶系统和血小板，也就说明没有确切的溶栓作用。
单次小剂量尿激酶可能既不能有效溶栓，也无法起到抗凝的作用，而且又有潜在激活凝血系统和血小板的作用。
迄今为止，国际上还没有不稳定性心绞痛溶栓治疗获益的大规模随机对照试验。
, 百拇医药
国内试验的结果与国外有较大的差距，主要在于设计的不同。国外一次输入较大剂量的溶栓药物，我国的试验入选的都是特高危病人，使用尿激酶0.5万IU/kg，60分钟内静滴，连续3日，第一次溶栓前给予足量的静脉低分子肝素和阿司匹林。本试验低分子肝素的用法明显和国际上单纯的低分子肝素皮下应用不同，另外，此试验中没有规定什么样的病人需行紧急介入干预，也没有这方面的数字统计，这和临床常规治疗不附。即便在基层没有介入干预条件的地方，溶栓也只能在充分抗栓和抗缺血治疗无效的情况下进行。因此，此试验中的情况在临床不可能见到。本研究强化了抗凝治疗(静脉低分子肝素)，而对溶栓药物的剂量进行了下调，那么最终的效果很可能是抗凝起了决定性的作用。
闭塞性血栓(occluded thrombus)应移除(remove)和溶解(lyse)已形成的闭塞血栓(occluded thrombus)，开通闭塞的冠状动脉。那么非闭塞性血栓到底需不需要溶栓呢？溶栓的目的是什么呢？笔者认为，已形成的非闭塞性血栓对病变来说，在某种意义上是一种保护，是愈合病变的正常反应，在一定程度上或某些情况下起到稳定病变的作用。非闭塞性血栓(non-occluded thrombus)的治疗应强调抗凝治疗，稳定病变(smoothen the lesion，stabilize lesion，passivation)，避免对不稳定病变的进一步激惹(destabilize the lesion，trigger the lesion)，防止闭塞性血栓的形成。只要不形成新的血栓，就可以使病变稳定，残余血栓可逐渐被机化，变成稳定的机化血栓，机体也会调动自身的纤溶系统溶解已形成的血栓(图1)。
, 百拇医药
由于以上事实，在这种疗法中，尿激酶作为溶栓剂可能是无益的。
图1 不稳定性心绞痛治疗的选择
五、不稳定性心绞痛的现代治疗
强调高危病人应收入CCU，充分抗栓(抗凝和抗血小板)、抗缺血(β-阻滞剂、硝酸酯类、钙拮抗剂等)，在此基础上早期行冠状动脉造影，根据造影情况考虑合适的干预方法(PTCA或者CABG，FRISC Ⅱ试验)[10]；对药物治疗无效的顽固性心绞痛，应造影后紧急行PTCA或者CABG。
溶栓疗法在绝大多数随机对照试验和绝大多数不稳定性心绞痛及非Q波心肌梗死病人，至少总体上不能改善临床预后，反有恶化趋势，不宜采用。
参考文献
1. Cannon CP. Management of acute coronary syndrome. Humana Press, 1999.
, http://www.100md.com
2. The TIMI ⅢA investigators. Early effects of tissue-type plasminogen activator added to conventional therapy on the culprit coronary lesion in patients presenting with ischemic cardiac pain at rest: results of Thrombolysis in Myocardial Infarction(TIMI ⅢA) trial. Circulation, 1983, 87: 38-52.
3. The TIMI ⅢB investigators. Effects of tissue plasminogen activator and a comparison of early invasive and conservative strategies in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction: results of the TIMI ⅢB trial. Circulation, 19994, 89: 1545-1556.
, 百拇医药
4. Ambrose JA, Almeida OD, Sharma SK, et al. Adjunctive thrombolytic therapy during angioplasty for ischemic rest angina: results of the TAUSA trial. Circulation, 1994, 90:69-77.
5. Bar FW, Verheugt FW, Col J, et al. Thrombolysis in patients with unstable angina improves the angiographic but not the clinical outcome. Results of UNASEM, a multicenter randomised, placebo-controlled, clinical trial with anistreplase, circulation, 1992, 86: 131-137.
, 百拇医药
6. 不稳定性心绞痛尿激酶溶栓治疗的临床疗效. 多中心随机对照研究. 国家“九.五”攻关课题组. 中华心血管病杂志, 1999, 27: 333-336.
7. 陈纪林. 小剂量尿激酶溶栓治疗不稳定性心绞痛的临床疗效. 多中心随机对照研究国家\"九五\"攻关课题组. 中华医学会心血管分会, 中华心血管病杂志编辑委员会. 全国心绞痛及心肌缺血学术研讨会论文集. 2000年8月南昌.
8. Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomised trials of more than 1000 patients. Fibrinolytic Therapy Trialists’ (FTT) Collaborative Group. Lancet, 1994, 343(8893): 311-322.
9. 心血管疾病的溶栓与抗栓疗法. 许俊堂, 胡大一, 丛玉隆. 人民卫生出版社, 2000年第一版.
10. FRagmin and Fast Revascularization during InStability in Coronary artery disease(FRISC-II)Investigators. Long-term low-molecular-mass heparin in unstable coronary-artery disease. Lancet, 1999, 354: 701-707., http://www.100md.com
许俊堂 胡大一
北京大学人民医院，首都医科大学心血管病研究所
首都医科大学附属北京红十字朝阳医院心脏中心 100020
一、急性冠脉综合征的病理生理
急性冠脉综合征包括急性心肌梗死、非Q波心肌梗死和不稳定性心绞痛。冠状动脉粥样硬化斑块破裂，激活血小板和形成凝血酶，致血栓形成，是急性冠脉综合征发生共同的病理生理基础，血管痉挛也参与急性冠脉综合征的形成(血管动力性因素)[1]。
在不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗死，冠状动脉内的血栓多为非闭塞性，或形成闭塞血栓后短期内再通，冠状动脉造影在不稳定性心绞痛闭塞性血栓仅占15%～20%，而非Q波心肌梗死冠状动脉闭塞占20%～40%，两者的血栓成分以富血小板的白色血栓为主。急性心肌梗死是血栓闭塞冠状动脉的结果，血栓成份是以纤维蛋白网架结构为主的混合血栓。
, 百拇医药
总体上，由不稳定性心绞痛到非Q波心肌梗死，再到Q波心肌梗死，病情越来越重，预后也越来越差(表1)。
二、不稳定性心绞痛溶栓的试验
有关不稳定性心绞痛或者非Q波心肌梗死溶栓的所有尝试几乎都是失败的。在不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗死，总体上，溶栓疗法只在有明显血栓的病变显示造影改善，另一些患者冠脉阻塞病变反而加重；即便造影有改善的病人，并未对临床终点指标产生任何有利作用，而临床终点是最重要的指标。PTCA手术预防性溶栓治疗反增加急性闭塞等不良并发症的发生。
1.TIMI Ⅲ试验
TIMI Ⅲ试验入选不稳定性心绞痛或者非Q波心肌梗死人1473例，入选前的24小时以内有休息胸痛，随机分为安慰剂组和tPA组(0.8mg/kg，最多80mg，90分钟注入，1/3量静推)，两组皆常规使用静脉肝素和阿司匹林。
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TIMI ⅢA包括了有造影资料(入选时和入选后的18～48小时)的病人306例，整体上tPA溶栓不改善造影终点(第二次血管造影时罪犯病变占用的管腔直径减少≥10%，或者血流增加至少2个TIMI分级)，但在动脉造影有明显血栓的病人和NQMI病人，tPA明显改善造影终点[2]。
TIMI ⅢB统计6周的死亡或者心肌梗死在安慰剂组和tPA组分别为6.2%和8.8%，P=0.05；随访1年，两组终点事件无明显差别，分别为10.6%和12.4%，P=0.24。亚组分析显示，在纯的没有发生心肌坏死的不稳定性心绞痛病人，6周死亡或者心肌梗死明显增加，安慰剂组和tPA组分别为5.0%和9.1%，P=0.01。在非Q波心肌梗死病人，6周和1年的事件率都没有明显差别[[3]。
2.TAUSA试验
TAUSA试验探讨溶栓作为PTCA的辅助措施的作用。469例有休息胸痛的病人随访分为安慰剂组和尿激酶溶栓组(25～50万单位，冠状动脉内推注)，PTCA前给药，所有的病人同时接受阿司匹林和静脉肝素。结果，使用尿激酶的病人冠状动脉急性闭塞明显增加(尿激酶10.2%比安慰剂6.3%，P0.05)，但心肌梗死发生率在尿激酶组明显下降(尿激酶组0.5%比对照组2.5%，P90%)，适合行介入干预或者搭桥手术。即便是血栓“负荷”较大的不稳定性心绞痛病人，由于血栓成分多新旧不等，且新旧血栓分层存在，溶栓对表面较新鲜的血栓效果好，陈旧者对溶栓的反应差；况且我们在临床很难判断哪些病人的血栓“负荷”较大，哪些病人适合溶栓。
, 百拇医药
国内有医师尝试小剂量尿激酶溶栓疗法治疗不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗死，或者连续静脉注射，或者每日1次静注，连续数日。所有的溶栓的试验都证实，要想有效溶解血栓，尿激酶合适的剂量应在150万单位以上，静注时间30分钟。小剂量尿激酶能否有效溶解血栓没有依据。一时的血浆高纤溶可能会导致持续的高凝，而且在已知的循证医学试验中，短暂的高纤溶状态与不良预后相关。
众所周知，尿激酶不但降解纤维蛋白，还是一种去纤维蛋白原制剂，长时间、多次、小剂量尿激酶静注实际上同去纤酶或者其它蛇毒类制剂的作用类似，作用以抗凝为主，相当于抗凝剂。如果小剂量溶栓药物没有明显激活凝血酶形成和血小板作用的话，那么说明没有产生足够的纤溶酶，因为主要是纤溶酶激活凝血酶系统和血小板，也就说明没有确切的溶栓作用。
单次小剂量尿激酶可能既不能有效溶栓，也无法起到抗凝的作用，而且又有潜在激活凝血系统和血小板的作用。
迄今为止，国际上还没有不稳定性心绞痛溶栓治疗获益的大规模随机对照试验。
, 百拇医药
国内试验的结果与国外有较大的差距，主要在于设计的不同。国外一次输入较大剂量的溶栓药物，我国的试验入选的都是特高危病人，使用尿激酶0.5万IU/kg，60分钟内静滴，连续3日，第一次溶栓前给予足量的静脉低分子肝素和阿司匹林。本试验低分子肝素的用法明显和国际上单纯的低分子肝素皮下应用不同，另外，此试验中没有规定什么样的病人需行紧急介入干预，也没有这方面的数字统计，这和临床常规治疗不附。即便在基层没有介入干预条件的地方，溶栓也只能在充分抗栓和抗缺血治疗无效的情况下进行。因此，此试验中的情况在临床不可能见到。本研究强化了抗凝治疗(静脉低分子肝素)，而对溶栓药物的剂量进行了下调，那么最终的效果很可能是抗凝起了决定性的作用。
闭塞性血栓(occluded thrombus)应移除(remove)和溶解(lyse)已形成的闭塞血栓(occluded thrombus)，开通闭塞的冠状动脉。那么非闭塞性血栓到底需不需要溶栓呢？溶栓的目的是什么呢？笔者认为，已形成的非闭塞性血栓对病变来说，在某种意义上是一种保护，是愈合病变的正常反应，在一定程度上或某些情况下起到稳定病变的作用。非闭塞性血栓(non-occluded thrombus)的治疗应强调抗凝治疗，稳定病变(smoothen the lesion，stabilize lesion，passivation)，避免对不稳定病变的进一步激惹(destabilize the lesion，trigger the lesion)，防止闭塞性血栓的形成。只要不形成新的血栓，就可以使病变稳定，残余血栓可逐渐被机化，变成稳定的机化血栓，机体也会调动自身的纤溶系统溶解已形成的血栓(图1)。
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由于以上事实，在这种疗法中，尿激酶作为溶栓剂可能是无益的。
图1 不稳定性心绞痛治疗的选择
五、不稳定性心绞痛的现代治疗
强调高危病人应收入CCU，充分抗栓(抗凝和抗血小板)、抗缺血(β-阻滞剂、硝酸酯类、钙拮抗剂等)，在此基础上早期行冠状动脉造影，根据造影情况考虑合适的干预方法(PTCA或者CABG，FRISC Ⅱ试验)[10]；对药物治疗无效的顽固性心绞痛，应造影后紧急行PTCA或者CABG。
溶栓疗法在绝大多数随机对照试验和绝大多数不稳定性心绞痛及非Q波心肌梗死病人，至少总体上不能改善临床预后，反有恶化趋势，不宜采用。
参考文献
1. Cannon CP. Management of acute coronary syndrome. Humana Press, 1999.
, http://www.100md.com
2. The TIMI ⅢA investigators. Early effects of tissue-type plasminogen activator added to conventional therapy on the culprit coronary lesion in patients presenting with ischemic cardiac pain at rest: results of Thrombolysis in Myocardial Infarction(TIMI ⅢA) trial. Circulation, 1983, 87: 38-52.
3. The TIMI ⅢB investigators. Effects of tissue plasminogen activator and a comparison of early invasive and conservative strategies in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction: results of the TIMI ⅢB trial. Circulation, 19994, 89: 1545-1556.
, 百拇医药
4. Ambrose JA, Almeida OD, Sharma SK, et al. Adjunctive thrombolytic therapy during angioplasty for ischemic rest angina: results of the TAUSA trial. Circulation, 1994, 90:69-77.
5. Bar FW, Verheugt FW, Col J, et al. Thrombolysis in patients with unstable angina improves the angiographic but not the clinical outcome. Results of UNASEM, a multicenter randomised, placebo-controlled, clinical trial with anistreplase, circulation, 1992, 86: 131-137.
, 百拇医药
6. 不稳定性心绞痛尿激酶溶栓治疗的临床疗效. 多中心随机对照研究. 国家“九.五”攻关课题组. 中华心血管病杂志, 1999, 27: 333-336.
7. 陈纪林. 小剂量尿激酶溶栓治疗不稳定性心绞痛的临床疗效. 多中心随机对照研究国家\"九五\"攻关课题组. 中华医学会心血管分会, 中华心血管病杂志编辑委员会. 全国心绞痛及心肌缺血学术研讨会论文集. 2000年8月南昌.
8. Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomised trials of more than 1000 patients. Fibrinolytic Therapy Trialists’ (FTT) Collaborative Group. Lancet, 1994, 343(8893): 311-322.
9. 心血管疾病的溶栓与抗栓疗法. 许俊堂, 胡大一, 丛玉隆. 人民卫生出版社, 2000年第一版.
10. FRagmin and Fast Revascularization during InStability in Coronary artery disease(FRISC-II)Investigators. Long-term low-molecular-mass heparin in unstable coronary-artery disease. Lancet, 1999, 354: 701-707., http://www.100md.com