谈冠心病心绞痛的治疗
http://www.100md.com
2001年10月4日
谈冠心病心绞痛的治疗
中国医学科学院阜外心血管病医院
陈在嘉
随着对心绞痛病理生理基础的认识加深，治疗亦有所进展。本文仅涉及急性冠状动脉综合征不稳定性心绞痛和卧位型心绞痛的治疗。
一、急性冠状动脉综合征不稳定性心绞痛(UA)
急性冠状动脉综合征由于冠状动脉粥样斑块破裂，血栓形成引起心肌缺血已成为共识。急性冠状动脉综合征的临床谱包括不稳定性心绞痛、非Q波性和Q波性急性心肌梗塞以及猝死。UA患者常是冠状动脉非固定性不完全血栓堵塞，但比非Q波性梗塞持续时间较短，尚无心肌酶释放，但可能有一过性血清心肌肌钙蛋白升高。UA可频繁发作，劳力型和自发型，尤其是后者提示情况更为严重，可以导致Q波性急性心肌梗塞或猝死。
, 百拇医药
对UA的治疗和处理不能等闲视之，一般主张收住院卧床休息，不论是初发劳力型或恶化劳力型的心绞痛都不能作心脏负荷试验。因其病理生理基础为斑块破裂、继发血栓形成，治疗心绞痛除采用硝酸酯、β-受体阻滞剂，钙拮抗剂几种有效的抗心绞痛药物联合应用外，针对冠状动脉急性病变应使用抗血小板制剂和抗凝血制剂已获得公认，至于溶栓制剂从理论上是合理的，由于病情选择，用药时机、剂量以及抗血小板和抗凝制剂如何联合应用的不同，些临床试验出现不同的结果，甚至无益而有害，目前仍存在争议，尚无定论，有待继续实践探讨。
(一)常规几种抗心绞痛药联合应用：最好不用缓释放制剂，以便于观察疗效及时调节剂量，联合用药组合根据病情适当选择，增加药物的协同作用，及时调节到合适的剂量，以增强效益和减少不利副作用。待病情稳定后，再改用缓释剂，使用较为方便。
(二)抗血小板制剂
1.阿司匹林(ASA)其效果已获得充分肯定，在急性期减少致命性或非致命性心肌梗塞危险约70%，3个月时减少60%，其作用机制为不可逆地抑制血小板环氧合酶，阻断血栓素A2形成和血小板聚集。抑制血栓素合成酶、血栓素受体制剂或两者合用其效益均不超过ASA。ASA起始治疗宜采用水溶片300mg/d×3天，尽快充分抑制血小板活性，以后维持量50~75mg/d,现主张用小剂量其效果与高剂量相似，但副作用少。ASA价廉易得，便于推广。
, 百拇医药
2.噻氯匹定和氯吡格雷，作用不同于阿司匹林，阻断ADP诱导的血小板聚集和血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa转变成高亲和状态。噻氯匹定开放性随机试验对UA在6个月时可减少心肌梗塞危险46%，但起作用较迟缓，约10天才能达到充分抗血小板的效果，有减低白细胞和血小板的副作用。ASA不能耐受的患者可以换用此药。氯吡格雷有更长的半衰期，对白细胞和血小板无明显降低，更少胃肠道副作用。氯吡格雷与ASA对缺血事件的对比试验(CAPRIE)，剂量前者为75mg/d,后者325mg/d,平均随诊1.9年，心肌梗塞发生率每年分别为5.03%对4.84%，氯吡格雷高于ASA组，总的脑卒中发生率氯吡格雷比ASA减少7.3%，对周围血管减少23.8%，则优于ASA。氯吡格雷副作用与ASA类似，但比噻氯匹定要全。对不稳定性心绞痛急性期作用尚有待观察。
3.血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa抑制剂，是抗血小板治疗的突破。单克隆抗体或合成制剂类似RGD系列直接占领与纤维蛋白原结合的受体阻止血小板聚集，是阻断血小板聚集最后的总通路。口服制剂疗效尚未肯定。
, 百拇医药
(1)阿昔单抗(Abciximab.Reopro)是单克隆抗体的片段，不可逆的非竞争性抑制GP.ⅡbⅢa受体，EPIC试验已证明对PTCA存在高危堵塞的患者(其中包括UA患者)，在术前即给0.25mg/kg静脉负荷量，继以10μg/min静脉滴入12小时，改善了30天预后，减少死亡，非致命心肌梗塞及急诊介入治疗等事件。
(2)PURSUIT试验应用可逆性竞争性GPⅡbⅢa受体抑制剂埃替巴肽(Eptifibrate)(Integrilin)对UA和非Q波心肌梗塞预后的影响。10948例埃替巴肽和安慰剂对照两组都加用ASA及静脉肝素。埃替巴肽180μg /kg负荷量，继以1.3μg或2.0μg /kg/min直至出院或共72小时，达一级终点(死亡、非致命性MI)在埃替巴肽组与安慰剂组比分别为14.2%和15.7%(P=0.04)男性OR为0.8，在治疗96小时时效益最为明显，持续30天，但女性效果不明显OR为1.1。
(3)PRISMPIUS试验，随机双盲对比替罗非班(tirofiban)和肝素单用以及两者合用，患者都服用ASA。替罗非班负荷量0.6μg /kg/min.30分钟随后0.15μg /kg/min.47.5小时。静脉肝素负荷量5000U,随后1000U/h.48小时。单用替罗非班组提前结束，因7天病死率明显高于单用肝素组(4.6%对1.1%)。但替罗非班加肝素组与单用肝素组比较：在6天或30天死亡或MI的危险前者低于后者，说明替罗非班+肝素和ASA对缺血性事件较只用肝素和ASA者为优。大出血前者高于后者，但无统计学意义。
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PRISM研究比较了UA患者对ASA+替罗非班与ASA+肝素的效果，在点滴48小时对替罗非班的耐受性优于肝素，减少缺血性事件，在此期间无需血管重建，在30天的顽固性心绞痛及心肌梗塞并未减少，但死亡减少，用ASA+替罗非班处理UA有效果。
(三)肝素治疗
有些试验已证明静脉应用肝素对UA有效。与ASA合用优于分别单用。若未合用ASA。突然停用肝素时可出现心绞痛反弹性加重，由于停用肝素后继发性增加凝血酶活性，逐渐停药可减弱此反应。肝素起始静脉推注5000U，随后静滴1000U/h,调节剂量延长激活全血凝固时间延长至用药前1.5至2倍。静脉用药后改为皮下用药共计5~7天。近来ESSENCE.TIMI.ⅡB试验结果表明低分子肝素(enoxaparin)与普通肝素静脉滴注比较UA患者降低心脏事件有较优越的效果。其用法为静脉注射30mg,继以1mg/kg皮下注射Q12h,持续5~7天。
(四)溶栓治疗
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尽管多数UA患者发病证明有血小板聚集和血栓形成参与，试图应用溶栓治疗组未获得预期的结果，TIMIⅢB，UNASEM等试验应用tPA或APSAC无有益的效果，甚至趋向有害。UA与Q波性心肌梗塞不同之处急性血栓堵塞起始时间不能准确判断，UA以白血栓为主，管腔常未完全闭塞。
我国”九五”攻关课题UA患者溶栓治疗，对534例UA患者随机用尿激酶(UK)+ASA+肝素以ASA+肝素组作为对照，以死亡或急性心肌梗塞作为终点，UK组略高于对照组，但差异无显著性。发现UK组心脏事件大多数发生在溶栓治疗当天(73.7%)，其中7例AMI发生在UK治疗最初2小时内，发生时间与UK作用高峰时间相吻合。对照组心脏事件大多数在入选治疗24小时之后(85.7%)。提示UK组首日AMI发生率增高与UK作用有关，随着血栓溶解，同时血栓形成也在进行。遂修改方案，为防止溶栓时激活血小板和凝血酶，故首先予ASA水溶剂300mg与低分子肝素(enoxaparin)30mg静注，延缓一小时之后才用小量UK.0.5万U/kg一小时静脉滴入，共3天。合用低分子肝素1mg/kg皮下注射Q12h×6天，ASA.300mg/d，6天后改为100mg/d。对照组除不用UK外，肝素与ASA与UK组相同。共791例按新的治疗方案，虽然心脏事件包括(死亡或AMI)两组间无统计学差异，但AMI发生率在低剂量UK组较对照组显著为低(0.5%对2.5%，P, 百拇医药
中国医学科学院阜外心血管病医院
陈在嘉
随着对心绞痛病理生理基础的认识加深，治疗亦有所进展。本文仅涉及急性冠状动脉综合征不稳定性心绞痛和卧位型心绞痛的治疗。
一、急性冠状动脉综合征不稳定性心绞痛(UA)
急性冠状动脉综合征由于冠状动脉粥样斑块破裂，血栓形成引起心肌缺血已成为共识。急性冠状动脉综合征的临床谱包括不稳定性心绞痛、非Q波性和Q波性急性心肌梗塞以及猝死。UA患者常是冠状动脉非固定性不完全血栓堵塞，但比非Q波性梗塞持续时间较短，尚无心肌酶释放，但可能有一过性血清心肌肌钙蛋白升高。UA可频繁发作，劳力型和自发型，尤其是后者提示情况更为严重，可以导致Q波性急性心肌梗塞或猝死。
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对UA的治疗和处理不能等闲视之，一般主张收住院卧床休息，不论是初发劳力型或恶化劳力型的心绞痛都不能作心脏负荷试验。因其病理生理基础为斑块破裂、继发血栓形成，治疗心绞痛除采用硝酸酯、β-受体阻滞剂，钙拮抗剂几种有效的抗心绞痛药物联合应用外，针对冠状动脉急性病变应使用抗血小板制剂和抗凝血制剂已获得公认，至于溶栓制剂从理论上是合理的，由于病情选择，用药时机、剂量以及抗血小板和抗凝制剂如何联合应用的不同，些临床试验出现不同的结果，甚至无益而有害，目前仍存在争议，尚无定论，有待继续实践探讨。
(一)常规几种抗心绞痛药联合应用：最好不用缓释放制剂，以便于观察疗效及时调节剂量，联合用药组合根据病情适当选择，增加药物的协同作用，及时调节到合适的剂量，以增强效益和减少不利副作用。待病情稳定后，再改用缓释剂，使用较为方便。
(二)抗血小板制剂
1.阿司匹林(ASA)其效果已获得充分肯定，在急性期减少致命性或非致命性心肌梗塞危险约70%，3个月时减少60%，其作用机制为不可逆地抑制血小板环氧合酶，阻断血栓素A2形成和血小板聚集。抑制血栓素合成酶、血栓素受体制剂或两者合用其效益均不超过ASA。ASA起始治疗宜采用水溶片300mg/d×3天，尽快充分抑制血小板活性，以后维持量50~75mg/d,现主张用小剂量其效果与高剂量相似，但副作用少。ASA价廉易得，便于推广。
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2.噻氯匹定和氯吡格雷，作用不同于阿司匹林，阻断ADP诱导的血小板聚集和血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa转变成高亲和状态。噻氯匹定开放性随机试验对UA在6个月时可减少心肌梗塞危险46%，但起作用较迟缓，约10天才能达到充分抗血小板的效果，有减低白细胞和血小板的副作用。ASA不能耐受的患者可以换用此药。氯吡格雷有更长的半衰期，对白细胞和血小板无明显降低，更少胃肠道副作用。氯吡格雷与ASA对缺血事件的对比试验(CAPRIE)，剂量前者为75mg/d,后者325mg/d,平均随诊1.9年，心肌梗塞发生率每年分别为5.03%对4.84%，氯吡格雷高于ASA组，总的脑卒中发生率氯吡格雷比ASA减少7.3%，对周围血管减少23.8%，则优于ASA。氯吡格雷副作用与ASA类似，但比噻氯匹定要全。对不稳定性心绞痛急性期作用尚有待观察。
3.血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa抑制剂，是抗血小板治疗的突破。单克隆抗体或合成制剂类似RGD系列直接占领与纤维蛋白原结合的受体阻止血小板聚集，是阻断血小板聚集最后的总通路。口服制剂疗效尚未肯定。
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(1)阿昔单抗(Abciximab.Reopro)是单克隆抗体的片段，不可逆的非竞争性抑制GP.ⅡbⅢa受体，EPIC试验已证明对PTCA存在高危堵塞的患者(其中包括UA患者)，在术前即给0.25mg/kg静脉负荷量，继以10μg/min静脉滴入12小时，改善了30天预后，减少死亡，非致命心肌梗塞及急诊介入治疗等事件。
(2)PURSUIT试验应用可逆性竞争性GPⅡbⅢa受体抑制剂埃替巴肽(Eptifibrate)(Integrilin)对UA和非Q波心肌梗塞预后的影响。10948例埃替巴肽和安慰剂对照两组都加用ASA及静脉肝素。埃替巴肽180μg /kg负荷量，继以1.3μg或2.0μg /kg/min直至出院或共72小时，达一级终点(死亡、非致命性MI)在埃替巴肽组与安慰剂组比分别为14.2%和15.7%(P=0.04)男性OR为0.8，在治疗96小时时效益最为明显，持续30天，但女性效果不明显OR为1.1。
(3)PRISMPIUS试验，随机双盲对比替罗非班(tirofiban)和肝素单用以及两者合用，患者都服用ASA。替罗非班负荷量0.6μg /kg/min.30分钟随后0.15μg /kg/min.47.5小时。静脉肝素负荷量5000U,随后1000U/h.48小时。单用替罗非班组提前结束，因7天病死率明显高于单用肝素组(4.6%对1.1%)。但替罗非班加肝素组与单用肝素组比较：在6天或30天死亡或MI的危险前者低于后者，说明替罗非班+肝素和ASA对缺血性事件较只用肝素和ASA者为优。大出血前者高于后者，但无统计学意义。
, http://www.100md.com
PRISM研究比较了UA患者对ASA+替罗非班与ASA+肝素的效果，在点滴48小时对替罗非班的耐受性优于肝素，减少缺血性事件，在此期间无需血管重建，在30天的顽固性心绞痛及心肌梗塞并未减少，但死亡减少，用ASA+替罗非班处理UA有效果。
(三)肝素治疗
有些试验已证明静脉应用肝素对UA有效。与ASA合用优于分别单用。若未合用ASA。突然停用肝素时可出现心绞痛反弹性加重，由于停用肝素后继发性增加凝血酶活性，逐渐停药可减弱此反应。肝素起始静脉推注5000U，随后静滴1000U/h,调节剂量延长激活全血凝固时间延长至用药前1.5至2倍。静脉用药后改为皮下用药共计5~7天。近来ESSENCE.TIMI.ⅡB试验结果表明低分子肝素(enoxaparin)与普通肝素静脉滴注比较UA患者降低心脏事件有较优越的效果。其用法为静脉注射30mg,继以1mg/kg皮下注射Q12h,持续5~7天。
(四)溶栓治疗
, 百拇医药
尽管多数UA患者发病证明有血小板聚集和血栓形成参与，试图应用溶栓治疗组未获得预期的结果，TIMIⅢB，UNASEM等试验应用tPA或APSAC无有益的效果，甚至趋向有害。UA与Q波性心肌梗塞不同之处急性血栓堵塞起始时间不能准确判断，UA以白血栓为主，管腔常未完全闭塞。
我国”九五”攻关课题UA患者溶栓治疗，对534例UA患者随机用尿激酶(UK)+ASA+肝素以ASA+肝素组作为对照，以死亡或急性心肌梗塞作为终点，UK组略高于对照组，但差异无显著性。发现UK组心脏事件大多数发生在溶栓治疗当天(73.7%)，其中7例AMI发生在UK治疗最初2小时内，发生时间与UK作用高峰时间相吻合。对照组心脏事件大多数在入选治疗24小时之后(85.7%)。提示UK组首日AMI发生率增高与UK作用有关，随着血栓溶解，同时血栓形成也在进行。遂修改方案，为防止溶栓时激活血小板和凝血酶，故首先予ASA水溶剂300mg与低分子肝素(enoxaparin)30mg静注，延缓一小时之后才用小量UK.0.5万U/kg一小时静脉滴入，共3天。合用低分子肝素1mg/kg皮下注射Q12h×6天，ASA.300mg/d，6天后改为100mg/d。对照组除不用UK外，肝素与ASA与UK组相同。共791例按新的治疗方案，虽然心脏事件包括(死亡或AMI)两组间无统计学差异，但AMI发生率在低剂量UK组较对照组显著为低(0.5%对2.5%，P, 百拇医药
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