果蝇抉择行为的新探索
美国《科学》(SCIENCE)在2001年11月16日发表了我和唐世明博士的一篇论文，题目是《果蝇面对竞争的视觉线索的抉择行为》，讲的是果蝇在困境中如何趋利避害的故事。
决策或抉择是一种基于知识与经验，权衡利弊得失，从可供选择的全部操作集合中，选择最为有利者之能力。
在进化、生命和人类活动中，抉择或决策无处不在，无时不在：生与死的抉择，爱与恨的抉择，战争与和平的抉择……
“人生旅途就是一棵抉择之树”，在抉择点上不断分叉。这种抉择与记忆，乃至与意识和“自由意志”
都可能以某种方式相联系。远见卓识的抉择者要对至少两个变量有最大限度的知识或经验：一是抉择可能产生的后果，二是该后果可能发生的概率有多大？抉择是将昨天——今天——明天，即将过去的知识和经验，当前的形势和处境，以及未来的前途和命运联系在一个链条上。所以，作出决择，抓住机遇，采取行动以便达到某种目的是智能生命的中心问题。认知神经科学的基本目标是理解精神实体，诸如“推理”和“期冀”等是如何地产生于脑过程。为了回答这个问题，我们必须理解决策、抉择和行动的基本特性，以及它们是怎样的来源于脑过程。
, 百拇医药
在基因——脑——行为的框架下，深入理解决策行为，特别是其神经机制，对于理解智能、认知、意识等科学和哲学问题均有重要意义。近年来，神经科学已经在人(包括前额叶损伤或切除的病人)以及猴子的完成简单抉择操作时相关神经元电活动记录方面积累了一些数据，但有关抉择的脑过程和神经机制仍知之不多。
果蝇基因组有13601基因，脑——体比约为 0.012，果蝇脑的神经元数约为10万，而人类基因组约为3万-4万个基因，人脑的神经元数约为1000亿。在20世纪生命科学发展的历史长河中，果蝇扮演了十分重要的角色，是十分活跃的模型生物。遗传学的研究；发育的基因调控的研究；对于各类神经疾病的研究，如神经纤维瘤，巴金森氏病，老年痴呆症，药物成瘾和酒精中毒；衰老与长寿；日节律和类睡眠；学习记忆与某些认知行为的研究等都有果蝇的“身影”。我们希望再上一个台阶，研究果蝇利用知识应对环境变化的能力，在果蝇的相对简化的脑中,探索是否有可能“挖掘”抉择行为的原始的、初级的、萌芽的表现形式，从而去发现其在进化中表现的某些不变性和保守性原则。这是基于我们的一种科学理念和信仰,Benzer曾说过：“ 不相信相对论的人，不会懂得相对论；不相信进化论的人不会懂得进化论；不相信遗传学的人，不会懂得遗传学。”Benzer
, 百拇医药
是用果蝇研究行为的先驱者，当他70年代初在美国加州理工学院开始研究果蝇的日节律基因时，曾受到人们的怀疑甚至嘲笑，这些怀疑人当中甚至包括曾是他的导师的Delbrueck(1969年度病毒遗传学的诺贝尔奖得主之一)，认为果蝇没有什么高级行为，即使有，也跟人的行为没有关系。过去近30年的研究表明，这样的看法是错误的。
我们以果蝇在飞行模拟器上的视觉飞行定向行为的操作式条件化为基础，发展了研究果蝇面临竞争的两难视觉线索(视觉模式的形状和颜色)决策行为范式。说到飞行模拟器，最早是在20世纪60-70年代由德国马-普学会生物控制论研究所的生物控制论学者卡尔·盖茨教授发明的，而后在20世纪90年代初由德国维尔茨堡大学生命科学院M.海森堡实验室推广到研究果蝇的视觉操作式条件化的学习记忆。
长话短说，在实验前，先在果蝇的头——背之间用由紫外光可固化的胶粘上一个V形挂钩，这样就限定了果蝇的头与胸之间的转动自由度，使得当果蝇被挂在飞行模拟器的扭矩探头的悬丝上时，只能有一个在水平方向的旋转自由度，一旦将果蝇的视觉目标(在白色园筒的概念上的四等分区间的中心等高位置上，有正置的黑色“T”英文字母，和倒置的“T”
, 百拇医药
英文字母。在园筒壁上相邻的900
象限的T图形方位不同，相对象限的T图形相同)与果蝇的飞行扭矩之间构成闭环，形成负反馈，果蝇就可以通过自身飞行扭矩来调控模式位置和角速度，就如同汽车司机通过方向盘来把握汽车方向，驾驶汽车一样。讲得再通俗一点，就是在自然界，处于自由飞行状态的果蝇是飞向某一个目标，而在飞行模拟器上的作定点飞行的果蝇是通过闭环用自身扭矩将目标“拉到”飞行的正前方。在视觉操作式条件化过程中，我们设定了朝着其中的一种T图形的飞行方向为“禁飞区”，一旦这个T图形进入了果蝇视觉感受野正前方的900
象限，果蝇就立刻受到由计算机在线控制的“热击”的惩罚。果蝇立刻用自身扭矩控制飞行方向，躲避惩罚，使得另一个图形进入果蝇视觉正前方的900区域，“热击”就立刻被计算机关断，果蝇经过若干次反复，就会“悟出”并记住什么样的T图形出现时是与“热击”相关联的。
在一个标准的24分钟的学习范式中，在飞行模拟器上，果蝇有6分钟练飞时间来“熟习环境”，掌握“开”飞行模拟器的“技巧”，在该阶段热击处在关断状态。该预训练阶段也同时用于评价个体果蝇的模式偏好指数。
, 百拇医药
在进入训练阶段时(各两个4分钟训练阶段，中间夹有一个2分钟的记忆检验阶段，其间没有“热击”)，“热击”由计算机根据被惩罚的T图形是否进入了“禁飞区”而开启或关断。训练过后，有4个两分钟的记忆检验阶段。此时，热击处在关断状态。果蝇学习记忆的成绩用行为指数
PI来刻画，它是个体果蝇在非禁飞区所逗留的时间减去在禁飞区所被耽搁的时间，再除以两个时间之和。因此，PI
是界于+1和-1之间的值，在较为正常情况下，果蝇记忆指数PI约为0.3-0.5之间。采用上述的标准范式，我们曾研究了果蝇在建立视觉操作式条件化之后记忆的巩固,确立了操作式联想学习的多-时间动力学阶段记忆模型，并证实了不同的学习范式之间的记忆的分子机制的保守性。
在我们新近发展的抉择范式中，我们定量地研究了果蝇面临相互矛盾竞争的视觉线索时的决择行为。采用不同颜色的T
, 百拇医药 图形(蓝色倒置T和绿色正置T，反过来也可以)作为视觉输入。由于果蝇的光谱范围在紫外，蓝和绿色波段，所以不能用红色图形。首先我们证明了果蝇可以同时学习颜色和形状两种视觉线索，而记忆又可以分别用单个线索来提取。在实验设计中，我们专门排除了在训练过程中，两种视觉线索之间，一个被另一个遮掩的可能性，使两种线索对果蝇视觉记忆的作用是等权的。个体果蝇在抉择范式中，首先被训练喜欢绿色正置T图形，而躲避蓝色倒置T。也就是说，此时的颜色和图形两类线索所提供的有关“热击”是否存在的信息是一致的，相容的。
在训练后，我们立刻迫使果蝇在最后3个两分钟的记忆检验阶段中，处于两难局面，即我们改变了图形的颜色和形状之间的搭配规则，先前的绿色正置T图形此刻变成了绿色倒置T，反之蓝色倒置T却变成了蓝色正置T，使图形和颜色线索矛盾起来，所代表的信息变得不相容。为了做出抉择，果蝇必须评估或计算在颜色和形状之间的相对权重，作出决策是避开或飞向某个T，以便达到最大限度的不受惩罚或少受惩罚。我们将果蝇在最后3个两分钟的记忆指数PI的平均值作为评估抉择指数PI。我们发现，野生型果蝇(WTB)的抉择结果决定于图形T的颜色强度CI。在CI>0.84果蝇选择颜色线索，放弃形状线索；反之，在CI<0.76时，果蝇选择形状而放弃颜色。这样做对果蝇来说，在躲避惩罚的意义上，是益多弊少。果蝇的抉择存在一个拐点，即在一个很狭窄的CI区间内，其抉择发生从一个线索到另一个线索的切换，体现了在抉择中的“当机立断”的能力。为了进一步揭示抉择的神经机制，我们采用了脑结构突变体果蝇mbm1,突变发生在x-染色体上，导致雌性果蝇脑内蘑菇体变小或缺失(该突变体最早是由海森堡实验室筛选成功的)。为什么我们对果蝇脑内的蘑菇体情有独钟呢？在1850年，法国生物学家Dujardin
, 百拇医药
发现了昆虫脑内这个美丽而神秘的脑组织，他提出了蘑菇体可能赋予昆虫某种自由意志或对内秉行为的“智能控制”。
20世纪下半页的一些研究表明果蝇蘑菇体参于多模感觉信息处理，经典的嗅觉学习记忆也发生在那里。新近有结果表明果蝇脑的蘑菇体也参与对视觉环境泛化之能力。我们采用mbm1果蝇并行地重复了对野生型果蝇(WTB)的全部实验。结果表明，mbm1果蝇的抉择能力大大地减弱了，在很宽的CI区间内(0.92-0.52)，这种果蝇在形状与颜色这两种矛盾的视觉线索之间徘徊不定，失去抉择能力。这表明蘑菇体结构参与果蝇的抉择。对照实验表明,突变体果蝇(mbm1)的颜色视觉和形状分辨正常。
为了进一步证实我们的结果，我们进一步采用 HU-果蝇(即用羟基尿在果蝇一龄幼虫期间剥夺蘑菇体的发育)的实验与mbm1果蝇的结果一致。
概括的说，我们证明了果蝇可以记住视觉模式的多个线索来指导飞行定向行为，如视觉模式的形状、颜色线索等。之后当遇到形状与颜色代表的意义出现矛盾时，发现野生型果蝇可以根据颜色和形状线索的“突显”(salient)性质,在两种相互竞争的视觉线索之间作出稳定而明确的有利的决择。但是突变体果蝇(其脑内的蘑菇体减小或缺失)和羟基尿处理的果蝇HU-flies这种决择能力却显著的削弱了。对照实验表明,突变体果蝇的颜色视觉和形状分辨正常。对照实验还表明,果蝇的决择不能归结为视觉选择性注意和不同视觉线索之间在学习与记忆过程中的所谓“遮掩”效应。该研究不仅证明了果蝇具有简单抉择能力，证明了果蝇脑中的蘑菇体参与这一过程，也为理解脑的这一智能行为提供了更为简单的模型生物和新的抉择范式。
, 百拇医药
尽管与人在极为复杂的如危险,紧急和不确定的条件下的“生死抉择”相比,这里是极为原始,幼稚和萌芽的抉择过程，但是它所提供的元素和信息，对于未来研究复杂的抉择，毕竟是一个开端。在这里，我愿意引用Jonathan
Weiner
的一段话：“我们的脑使我们能够最大限度地动用我们的全部知识和经验，包括我们人类这个物种在整个进化中所学到的，和我们作为生命个体在整个生命过程中所学到的，来考察每一个抉择点。我们人类的抉择要比这个星球上的任何生物都要复杂，果蝇则是在一个小尺度上抉择”。“正是从这样的简单开始，才不断的进化为更完美的更绝妙的形式”。
□郭爱克, 百拇医药
决策或抉择是一种基于知识与经验，权衡利弊得失，从可供选择的全部操作集合中，选择最为有利者之能力。
在进化、生命和人类活动中，抉择或决策无处不在，无时不在：生与死的抉择，爱与恨的抉择，战争与和平的抉择……
“人生旅途就是一棵抉择之树”，在抉择点上不断分叉。这种抉择与记忆，乃至与意识和“自由意志”
都可能以某种方式相联系。远见卓识的抉择者要对至少两个变量有最大限度的知识或经验：一是抉择可能产生的后果，二是该后果可能发生的概率有多大？抉择是将昨天——今天——明天，即将过去的知识和经验，当前的形势和处境，以及未来的前途和命运联系在一个链条上。所以，作出决择，抓住机遇，采取行动以便达到某种目的是智能生命的中心问题。认知神经科学的基本目标是理解精神实体，诸如“推理”和“期冀”等是如何地产生于脑过程。为了回答这个问题，我们必须理解决策、抉择和行动的基本特性，以及它们是怎样的来源于脑过程。
, 百拇医药
在基因——脑——行为的框架下，深入理解决策行为，特别是其神经机制，对于理解智能、认知、意识等科学和哲学问题均有重要意义。近年来，神经科学已经在人(包括前额叶损伤或切除的病人)以及猴子的完成简单抉择操作时相关神经元电活动记录方面积累了一些数据，但有关抉择的脑过程和神经机制仍知之不多。
果蝇基因组有13601基因，脑——体比约为 0.012，果蝇脑的神经元数约为10万，而人类基因组约为3万-4万个基因，人脑的神经元数约为1000亿。在20世纪生命科学发展的历史长河中，果蝇扮演了十分重要的角色，是十分活跃的模型生物。遗传学的研究；发育的基因调控的研究；对于各类神经疾病的研究，如神经纤维瘤，巴金森氏病，老年痴呆症，药物成瘾和酒精中毒；衰老与长寿；日节律和类睡眠；学习记忆与某些认知行为的研究等都有果蝇的“身影”。我们希望再上一个台阶，研究果蝇利用知识应对环境变化的能力，在果蝇的相对简化的脑中,探索是否有可能“挖掘”抉择行为的原始的、初级的、萌芽的表现形式，从而去发现其在进化中表现的某些不变性和保守性原则。这是基于我们的一种科学理念和信仰,Benzer曾说过：“ 不相信相对论的人，不会懂得相对论；不相信进化论的人不会懂得进化论；不相信遗传学的人，不会懂得遗传学。”Benzer
, 百拇医药
是用果蝇研究行为的先驱者，当他70年代初在美国加州理工学院开始研究果蝇的日节律基因时，曾受到人们的怀疑甚至嘲笑，这些怀疑人当中甚至包括曾是他的导师的Delbrueck(1969年度病毒遗传学的诺贝尔奖得主之一)，认为果蝇没有什么高级行为，即使有，也跟人的行为没有关系。过去近30年的研究表明，这样的看法是错误的。
我们以果蝇在飞行模拟器上的视觉飞行定向行为的操作式条件化为基础，发展了研究果蝇面临竞争的两难视觉线索(视觉模式的形状和颜色)决策行为范式。说到飞行模拟器，最早是在20世纪60-70年代由德国马-普学会生物控制论研究所的生物控制论学者卡尔·盖茨教授发明的，而后在20世纪90年代初由德国维尔茨堡大学生命科学院M.海森堡实验室推广到研究果蝇的视觉操作式条件化的学习记忆。
长话短说，在实验前，先在果蝇的头——背之间用由紫外光可固化的胶粘上一个V形挂钩，这样就限定了果蝇的头与胸之间的转动自由度，使得当果蝇被挂在飞行模拟器的扭矩探头的悬丝上时，只能有一个在水平方向的旋转自由度，一旦将果蝇的视觉目标(在白色园筒的概念上的四等分区间的中心等高位置上，有正置的黑色“T”英文字母，和倒置的“T”
, 百拇医药
英文字母。在园筒壁上相邻的900
象限的T图形方位不同，相对象限的T图形相同)与果蝇的飞行扭矩之间构成闭环，形成负反馈，果蝇就可以通过自身飞行扭矩来调控模式位置和角速度，就如同汽车司机通过方向盘来把握汽车方向，驾驶汽车一样。讲得再通俗一点，就是在自然界，处于自由飞行状态的果蝇是飞向某一个目标，而在飞行模拟器上的作定点飞行的果蝇是通过闭环用自身扭矩将目标“拉到”飞行的正前方。在视觉操作式条件化过程中，我们设定了朝着其中的一种T图形的飞行方向为“禁飞区”，一旦这个T图形进入了果蝇视觉感受野正前方的900
象限，果蝇就立刻受到由计算机在线控制的“热击”的惩罚。果蝇立刻用自身扭矩控制飞行方向，躲避惩罚，使得另一个图形进入果蝇视觉正前方的900区域，“热击”就立刻被计算机关断，果蝇经过若干次反复，就会“悟出”并记住什么样的T图形出现时是与“热击”相关联的。
在一个标准的24分钟的学习范式中，在飞行模拟器上，果蝇有6分钟练飞时间来“熟习环境”，掌握“开”飞行模拟器的“技巧”，在该阶段热击处在关断状态。该预训练阶段也同时用于评价个体果蝇的模式偏好指数。
, 百拇医药
在进入训练阶段时(各两个4分钟训练阶段，中间夹有一个2分钟的记忆检验阶段，其间没有“热击”)，“热击”由计算机根据被惩罚的T图形是否进入了“禁飞区”而开启或关断。训练过后，有4个两分钟的记忆检验阶段。此时，热击处在关断状态。果蝇学习记忆的成绩用行为指数
PI来刻画，它是个体果蝇在非禁飞区所逗留的时间减去在禁飞区所被耽搁的时间，再除以两个时间之和。因此，PI
是界于+1和-1之间的值，在较为正常情况下，果蝇记忆指数PI约为0.3-0.5之间。采用上述的标准范式，我们曾研究了果蝇在建立视觉操作式条件化之后记忆的巩固,确立了操作式联想学习的多-时间动力学阶段记忆模型，并证实了不同的学习范式之间的记忆的分子机制的保守性。
在我们新近发展的抉择范式中，我们定量地研究了果蝇面临相互矛盾竞争的视觉线索时的决择行为。采用不同颜色的T
, 百拇医药 图形(蓝色倒置T和绿色正置T，反过来也可以)作为视觉输入。由于果蝇的光谱范围在紫外，蓝和绿色波段，所以不能用红色图形。首先我们证明了果蝇可以同时学习颜色和形状两种视觉线索，而记忆又可以分别用单个线索来提取。在实验设计中，我们专门排除了在训练过程中，两种视觉线索之间，一个被另一个遮掩的可能性，使两种线索对果蝇视觉记忆的作用是等权的。个体果蝇在抉择范式中，首先被训练喜欢绿色正置T图形，而躲避蓝色倒置T。也就是说，此时的颜色和图形两类线索所提供的有关“热击”是否存在的信息是一致的，相容的。
在训练后，我们立刻迫使果蝇在最后3个两分钟的记忆检验阶段中，处于两难局面，即我们改变了图形的颜色和形状之间的搭配规则，先前的绿色正置T图形此刻变成了绿色倒置T，反之蓝色倒置T却变成了蓝色正置T，使图形和颜色线索矛盾起来，所代表的信息变得不相容。为了做出抉择，果蝇必须评估或计算在颜色和形状之间的相对权重，作出决策是避开或飞向某个T，以便达到最大限度的不受惩罚或少受惩罚。我们将果蝇在最后3个两分钟的记忆指数PI的平均值作为评估抉择指数PI。我们发现，野生型果蝇(WTB)的抉择结果决定于图形T的颜色强度CI。在CI>0.84果蝇选择颜色线索，放弃形状线索；反之，在CI<0.76时，果蝇选择形状而放弃颜色。这样做对果蝇来说，在躲避惩罚的意义上，是益多弊少。果蝇的抉择存在一个拐点，即在一个很狭窄的CI区间内，其抉择发生从一个线索到另一个线索的切换，体现了在抉择中的“当机立断”的能力。为了进一步揭示抉择的神经机制，我们采用了脑结构突变体果蝇mbm1,突变发生在x-染色体上，导致雌性果蝇脑内蘑菇体变小或缺失(该突变体最早是由海森堡实验室筛选成功的)。为什么我们对果蝇脑内的蘑菇体情有独钟呢？在1850年，法国生物学家Dujardin
, 百拇医药
发现了昆虫脑内这个美丽而神秘的脑组织，他提出了蘑菇体可能赋予昆虫某种自由意志或对内秉行为的“智能控制”。
20世纪下半页的一些研究表明果蝇蘑菇体参于多模感觉信息处理，经典的嗅觉学习记忆也发生在那里。新近有结果表明果蝇脑的蘑菇体也参与对视觉环境泛化之能力。我们采用mbm1果蝇并行地重复了对野生型果蝇(WTB)的全部实验。结果表明，mbm1果蝇的抉择能力大大地减弱了，在很宽的CI区间内(0.92-0.52)，这种果蝇在形状与颜色这两种矛盾的视觉线索之间徘徊不定，失去抉择能力。这表明蘑菇体结构参与果蝇的抉择。对照实验表明,突变体果蝇(mbm1)的颜色视觉和形状分辨正常。
为了进一步证实我们的结果，我们进一步采用 HU-果蝇(即用羟基尿在果蝇一龄幼虫期间剥夺蘑菇体的发育)的实验与mbm1果蝇的结果一致。
概括的说，我们证明了果蝇可以记住视觉模式的多个线索来指导飞行定向行为，如视觉模式的形状、颜色线索等。之后当遇到形状与颜色代表的意义出现矛盾时，发现野生型果蝇可以根据颜色和形状线索的“突显”(salient)性质,在两种相互竞争的视觉线索之间作出稳定而明确的有利的决择。但是突变体果蝇(其脑内的蘑菇体减小或缺失)和羟基尿处理的果蝇HU-flies这种决择能力却显著的削弱了。对照实验表明,突变体果蝇的颜色视觉和形状分辨正常。对照实验还表明,果蝇的决择不能归结为视觉选择性注意和不同视觉线索之间在学习与记忆过程中的所谓“遮掩”效应。该研究不仅证明了果蝇具有简单抉择能力，证明了果蝇脑中的蘑菇体参与这一过程，也为理解脑的这一智能行为提供了更为简单的模型生物和新的抉择范式。
, 百拇医药
尽管与人在极为复杂的如危险,紧急和不确定的条件下的“生死抉择”相比,这里是极为原始,幼稚和萌芽的抉择过程，但是它所提供的元素和信息，对于未来研究复杂的抉择，毕竟是一个开端。在这里，我愿意引用Jonathan
Weiner
的一段话：“我们的脑使我们能够最大限度地动用我们的全部知识和经验，包括我们人类这个物种在整个进化中所学到的，和我们作为生命个体在整个生命过程中所学到的，来考察每一个抉择点。我们人类的抉择要比这个星球上的任何生物都要复杂，果蝇则是在一个小尺度上抉择”。“正是从这样的简单开始，才不断的进化为更完美的更绝妙的形式”。
□郭爱克, 百拇医药