脆性X染色体(Fragila X)
在产前诊断的对象中，最主要的仍然属于对先天笥痴呆儿的宫内诊断，目前可以产前诊断的先天性痴呆儿，主要为Down氏综合征，即21三体征。但是Down氏综合征只占先天性痴呆儿的1/5左中，还有4/5的先天性痴呆儿中，除少数单基因变异所致的先天代谢病性痴噘，正在逐步研究产前诊断方法之外，其他还没有正确的诊断指标，更谈不上产前诊断。为此，很多学者对这个问题进行了大量研究，发现了一种与X染色体连锁的有特定症状的先天性痴呆，称做脆性X综合征。
早在1936年Penrose就注意到有智力障碍的人群中，男性的比例高于女性，以后Penpenning等报告了几百例与X染色体连锁的智力障碍病，1972年Lehrke经过大量探讨和分析，发表了有名的结论“所有的智了障碍中，25%～50%是由于与X染色体连销赃的基因病变所致”，澳大利亚的Turner等也证实了这种看法，并指出，X性连锁性痴呆，有多种临床表现型及基因的异质性。1967年Lubs有一重要发现，他在一个X性连锁智力障碍家庭中，用特定的培养法，发现四位男性智力障碍者的X染色体长臂末端，都有一个随体。其中两位的母亲及姨，都有一条同样的长臂末端有随体的X染色体。他当即乐观地指出，这是一种遗传性的X染色体脆点，这种脆性X标志，可为今后进行产前诊断的指标，对先天性智力障碍儿可以及时作引产以终止妊娠。他的发现于1977、1978、1980年被Suther Land、Howardpeebles等证实，并说明在含有叶酸颉抗剂的培养条件下，这种X性连锁智力障碍者的X染色体上的脆点，可以显现出来。脆点位于X染色体长臂的第二带第7～8区，在镜下看起来常像末端有一随体，称为脆X征。脆X征是可以遗传的。Sutherland报告了12个家庭共21例。1980年，Turner,Jacob及Opitz分析了澳大利亚的16个X性连锁智力障碍家庭，发现凡是有脆性X标染色体智力障碍的患者，都并发大睾丸症，因而将这一类智力障碍者命名为大睾丸标记X综合征(MOMX,macroorchidism-Marker X syndrome)、MOMX占智力障碍者的10%。这是一个相当大的数目，这种发现的重要性还在于他能够用细胞遗传学手段作出诊断，也能够在羊水细胞内发现这种发现的重要性还在于他能够用细胞遗传学手段作出诊断，也能够在羊水细胞内发现而产前诊断出胎儿患者，这是继产前诊断Down综合征之后，产前诊断领域的又一大进展。
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1.脆性X染色体综合征的临床表现
(1)男性患者都有智力障碍，女性携带者，可有不同程度的智力障碍。
(2)出生体重、身高都在正常范围，全身比例匀称，头围及手间距俱正常。
(3)有特殊面型，面部窄长型，前额高而突出，下颏骨显著，耳朵大，耳壳边缘长度比正常人大两个标准差。
(4)睾丸明显增大，可量睾丸的长及宽，并用下列公式计算自圆其说丸容积，长度×宽度2×π/6=睾丸容积，根据Herbst报告，19～20岁的正常男子，他们的睾丸容积平均为18.6±4.0ml，而脆X综合征男子的睾丸平均为46.5±23.0ml,其增大是十分明显的。
(5)有伴性遗传的家族史，发病者都为男性，其母亲应该是当然携带者，母亲的兄弟及患者的姨表兄弟多见发病者，女性携带者可呈现不同程度的轻型智力障碍。
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(6)发病者的血和皮肤培养，都可发现脆性Xq28标记染色体，Martin报告X标记染色体的出现频率为3%～15.5%。出现频率的高低与智力障碍的程度无关。部分女性携带者也发现有脆性Xq28标记染色体，但比例不等，而且与年龄有关，年轻妇女携带者发现率较高，年纪大的妇女，常不易得到此种标记染色体。Turner1980年报告，在澳大利亚一个学校检查有轻度智力障碍的女孩，发现7%有Xq28标记染色体。Gerald(1980)指出，为什么有的妇女携带者有智力障碍表现，有的则没有表现，这是因为X染色体的“失活假设”(tyon hypothesis)，女性两条X染色体中有一条是失活的。到底哪一条X失活是随机的。如果携带者的两条X染色体在胚胎的早期，失活善不同，例如这位携带者的两条X染色体中，失活多的是那条正常的X染色体，那么她表现的智力障碍成份会大些，而另一位携带者的两条X染色体中，失活多的是那条X标记染色体，那么她就几乎没有什么智力障碍表现。失活状况不同，就会影响这位携带者出生后的表现型。
2.脆性X染色体综合征的实验室检查法
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取有肝素抗凝血标本1ml,用M199为培养液，pH至7.5，加入胎牛血清5%，PHA(植物血凝素)的用量与普通血培养相同。放入血量也与普通血培养同。培养72～96小时收获，收获前1个半小时加秋水仙素0.2μg/ml，用1%枸橼酸钠低渗 ，也可用0.075%KCl低渗 ，前者可能脆X的表现效果更好。而后用冰醋酸甲醇固定液固定，制片如常规。脆性X染色体的出现频度，与培养液及操作方法密切有关。经过一些学者研究，总结出以下几点：
(1)培养剂不要含叶酸，故可选用M199，或者用普通培养齐，内加用抗叶酸的物质如MTX(氨甲蝶呤)或PUDR(溴尿嘧啶)。
(2)培养液的酸碱度要调到7.5。
(3)减少胎牛血清比例，以5%为合适。
(4)培养时间稍长于普通血培养。
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最近有人报告在家族性伴性智力障碍者的纤维细胞培养内，也可得到脆性X标记染色体，羊水细胞培养也能诊断脆性X标记染色体，这就解决了脆X综合征的产前诊断问题。
3.脆性X染色体的发生原理
脆性X染色体系在细胞周期的G2晚期或早前期时，染色单体正进行螺旋化，如果培养基内缺少叶酸，就会影响下列DNA合成过程，使反应缓慢，生成的dTMP相对减少，影响DNA的合成量而出现细丝状的狭窄点。
单磷酸尿嘧啶(dump)+5,10-甲基四氢乙酸→单磷酸胸腺嘧啶dTmp+双氢叶酸
如果培养基内增加叶酸，或加上胸腺嘧啶，则脆点不能表现出来。
改变培养基的pH值，可以影响叶酸和胸腺嘧啶进入细胞的速度，只要pH值>7.0,脆点的表现频率就会增加。
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现在知道染色体共有9个脆点，它们是：2q11,10q23,11q13,12q13,16p124,16q22,17p,20p11,Xq28。这些脆点都能遗传，但是除了Xq28这个脆点伴有临床智力障碍等症状外，其他脆点都没有症状。Xq28与6q26都属于C组染色体，常不易区分，需要作分带才能判断，可以先用Giemsa染色，找到脆点后，再褪色，用G带区分，如用R带，则更为满意。
脆性X染色体综合征的发现，对诊断智力障碍的一个很大的进展，因为脆性X综合征在智力障碍的诊断中占重要地位。智力障碍有30%～40%原因不明。能诊断的智力障碍中，以Down氏综合征占的比重为大，脆性X综合征征是仅次于Down综合征的病因。据Herbst和Miller的调查，脆性X综合征在男性中的发病率为0.92%,在所有智力低下男性中约占10%～20%。对女性携带者的研究表明，表型正常的女性当然携带者，有部分也显示有脆性X染色体。前文已提及Turner等在澳大利亚调查轻度智力低下的女学生中有7%为脆性X染色体携带者，并估计了脆性X染色体的女性携带者发生率为0.2‰，在女性轻度智力低下者中，发生率为10%。这些男性发病者及女性携带者的后代都可以用产前诊断方法进行早期诊断，对阳性胎儿可以及时终止妊娠。这样做对优生工作的意义很大。Hockey及Bain(1979)发现，有轻度智力障碍的妇女其后代有智力障碍的危险率达35%，Reed(1965)发现一个智力障碍的男子与一正常女子结婚后，出生的后代有智力障碍的危险率为9.1%,但一个智力障碍的妇女，与一正常男子结婚后，出生后代有智力障碍的危险率则达19.4%。因此，对轻度智力障碍妇女进行监测，对阳性发现者进行产前诊断是很必要的。
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早在1936年Penrose就注意到有智力障碍的人群中，男性的比例高于女性，以后Penpenning等报告了几百例与X染色体连锁的智力障碍病，1972年Lehrke经过大量探讨和分析，发表了有名的结论“所有的智了障碍中，25%～50%是由于与X染色体连销赃的基因病变所致”，澳大利亚的Turner等也证实了这种看法，并指出，X性连锁性痴呆，有多种临床表现型及基因的异质性。1967年Lubs有一重要发现，他在一个X性连锁智力障碍家庭中，用特定的培养法，发现四位男性智力障碍者的X染色体长臂末端，都有一个随体。其中两位的母亲及姨，都有一条同样的长臂末端有随体的X染色体。他当即乐观地指出，这是一种遗传性的X染色体脆点，这种脆性X标志，可为今后进行产前诊断的指标，对先天性智力障碍儿可以及时作引产以终止妊娠。他的发现于1977、1978、1980年被Suther Land、Howardpeebles等证实，并说明在含有叶酸颉抗剂的培养条件下，这种X性连锁智力障碍者的X染色体上的脆点，可以显现出来。脆点位于X染色体长臂的第二带第7～8区，在镜下看起来常像末端有一随体，称为脆X征。脆X征是可以遗传的。Sutherland报告了12个家庭共21例。1980年，Turner,Jacob及Opitz分析了澳大利亚的16个X性连锁智力障碍家庭，发现凡是有脆性X标染色体智力障碍的患者，都并发大睾丸症，因而将这一类智力障碍者命名为大睾丸标记X综合征(MOMX,macroorchidism-Marker X syndrome)、MOMX占智力障碍者的10%。这是一个相当大的数目，这种发现的重要性还在于他能够用细胞遗传学手段作出诊断，也能够在羊水细胞内发现这种发现的重要性还在于他能够用细胞遗传学手段作出诊断，也能够在羊水细胞内发现而产前诊断出胎儿患者，这是继产前诊断Down综合征之后，产前诊断领域的又一大进展。
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1.脆性X染色体综合征的临床表现
(1)男性患者都有智力障碍，女性携带者，可有不同程度的智力障碍。
(2)出生体重、身高都在正常范围，全身比例匀称，头围及手间距俱正常。
(3)有特殊面型，面部窄长型，前额高而突出，下颏骨显著，耳朵大，耳壳边缘长度比正常人大两个标准差。
(4)睾丸明显增大，可量睾丸的长及宽，并用下列公式计算自圆其说丸容积，长度×宽度2×π/6=睾丸容积，根据Herbst报告，19～20岁的正常男子，他们的睾丸容积平均为18.6±4.0ml，而脆X综合征男子的睾丸平均为46.5±23.0ml,其增大是十分明显的。
(5)有伴性遗传的家族史，发病者都为男性，其母亲应该是当然携带者，母亲的兄弟及患者的姨表兄弟多见发病者，女性携带者可呈现不同程度的轻型智力障碍。
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(6)发病者的血和皮肤培养，都可发现脆性Xq28标记染色体，Martin报告X标记染色体的出现频率为3%～15.5%。出现频率的高低与智力障碍的程度无关。部分女性携带者也发现有脆性Xq28标记染色体，但比例不等，而且与年龄有关，年轻妇女携带者发现率较高，年纪大的妇女，常不易得到此种标记染色体。Turner1980年报告，在澳大利亚一个学校检查有轻度智力障碍的女孩，发现7%有Xq28标记染色体。Gerald(1980)指出，为什么有的妇女携带者有智力障碍表现，有的则没有表现，这是因为X染色体的“失活假设”(tyon hypothesis)，女性两条X染色体中有一条是失活的。到底哪一条X失活是随机的。如果携带者的两条X染色体在胚胎的早期，失活善不同，例如这位携带者的两条X染色体中，失活多的是那条正常的X染色体，那么她表现的智力障碍成份会大些，而另一位携带者的两条X染色体中，失活多的是那条X标记染色体，那么她就几乎没有什么智力障碍表现。失活状况不同，就会影响这位携带者出生后的表现型。
2.脆性X染色体综合征的实验室检查法
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取有肝素抗凝血标本1ml,用M199为培养液，pH至7.5，加入胎牛血清5%，PHA(植物血凝素)的用量与普通血培养相同。放入血量也与普通血培养同。培养72～96小时收获，收获前1个半小时加秋水仙素0.2μg/ml，用1%枸橼酸钠低渗 ，也可用0.075%KCl低渗 ，前者可能脆X的表现效果更好。而后用冰醋酸甲醇固定液固定，制片如常规。脆性X染色体的出现频度，与培养液及操作方法密切有关。经过一些学者研究，总结出以下几点：
(1)培养剂不要含叶酸，故可选用M199，或者用普通培养齐，内加用抗叶酸的物质如MTX(氨甲蝶呤)或PUDR(溴尿嘧啶)。
(2)培养液的酸碱度要调到7.5。
(3)减少胎牛血清比例，以5%为合适。
(4)培养时间稍长于普通血培养。
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最近有人报告在家族性伴性智力障碍者的纤维细胞培养内，也可得到脆性X标记染色体，羊水细胞培养也能诊断脆性X标记染色体，这就解决了脆X综合征的产前诊断问题。
3.脆性X染色体的发生原理
脆性X染色体系在细胞周期的G2晚期或早前期时，染色单体正进行螺旋化，如果培养基内缺少叶酸，就会影响下列DNA合成过程，使反应缓慢，生成的dTMP相对减少，影响DNA的合成量而出现细丝状的狭窄点。
单磷酸尿嘧啶(dump)+5,10-甲基四氢乙酸→单磷酸胸腺嘧啶dTmp+双氢叶酸
如果培养基内增加叶酸，或加上胸腺嘧啶，则脆点不能表现出来。
改变培养基的pH值，可以影响叶酸和胸腺嘧啶进入细胞的速度，只要pH值>7.0,脆点的表现频率就会增加。
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现在知道染色体共有9个脆点，它们是：2q11,10q23,11q13,12q13,16p124,16q22,17p,20p11,Xq28。这些脆点都能遗传，但是除了Xq28这个脆点伴有临床智力障碍等症状外，其他脆点都没有症状。Xq28与6q26都属于C组染色体，常不易区分，需要作分带才能判断，可以先用Giemsa染色，找到脆点后，再褪色，用G带区分，如用R带，则更为满意。
脆性X染色体综合征的发现，对诊断智力障碍的一个很大的进展，因为脆性X综合征在智力障碍的诊断中占重要地位。智力障碍有30%～40%原因不明。能诊断的智力障碍中，以Down氏综合征占的比重为大，脆性X综合征征是仅次于Down综合征的病因。据Herbst和Miller的调查，脆性X综合征在男性中的发病率为0.92%,在所有智力低下男性中约占10%～20%。对女性携带者的研究表明，表型正常的女性当然携带者，有部分也显示有脆性X染色体。前文已提及Turner等在澳大利亚调查轻度智力低下的女学生中有7%为脆性X染色体携带者，并估计了脆性X染色体的女性携带者发生率为0.2‰，在女性轻度智力低下者中，发生率为10%。这些男性发病者及女性携带者的后代都可以用产前诊断方法进行早期诊断，对阳性胎儿可以及时终止妊娠。这样做对优生工作的意义很大。Hockey及Bain(1979)发现，有轻度智力障碍的妇女其后代有智力障碍的危险率达35%，Reed(1965)发现一个智力障碍的男子与一正常女子结婚后，出生的后代有智力障碍的危险率为9.1%,但一个智力障碍的妇女，与一正常男子结婚后，出生后代有智力障碍的危险率则达19.4%。因此，对轻度智力障碍妇女进行监测，对阳性发现者进行产前诊断是很必要的。
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