试论微米中药
陆付耳1，阮金兰1，余达经1，杜佐华1，钟家平2
摘要：本文作者首次提出微米中药的概念，阐述了微米中药的特点、优势及其应用前景，分析了开发微米中药的技术难点及其对策，并指出微米中药的研制与生产将为中药现代化和中药科技产业化开辟新领域。
关键词：微米中药
中药现代化
中药加工技术
虽然现代生命科学和医药科学取得了巨大进步，可是人类面临的健康问题依然严峻，现代医学显然不能解决所有的疾病与健康问题。随着社会的发展和生活方式的变化，传统医药学的光芒在新的时期更加灿烂。究其原因，乃传统医药学有其天才的理论和丰富的实践，在医学模式转化和疾病谱改变的今天大有可为，显示出不可替代不可或缺的优越性。目前化学药品所面临的困境，与民众回归自然的绿色和平思潮形成鲜明对照；植物药、天然药的开发研究已在全球范围内形成热点。这对我们传统医药大国来说，机遇与挑战并存，既是我国传统医药走向世界的大好时机，又是面临优胜劣汰、激烈竞争的严峻时期。积极运用高新科技研究与开发我国的传统中药，全面提高中药及其制剂的质量和水平，是摆在我国医药工作者面前的当务之急。
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我们将现代粉体工程技术、生物工程技术与我国传统中医药学相结合，首先提出“微米中药”概念，旨在开拓高新技术在中药现代化中的应用新领域。
微米中药概念的提出及其背景
随着人们对客观物质世界微小颗粒的认识不断加深及其研究技术的不断进步，以及不同学科间的广泛交叉与渗透，代表新兴学科和前沿学科的微米与纳米科学技术应运而生；微米技术在微电子和通讯领域的广泛应用已极大地促进了生产力的发展，创造了巨大的财富，深刻地变革了人类社会；代表未来科学技术重要发展趋势之一的纳米技术，更是方兴未艾，将渗透到各个学科领域，乃至与人类社会生活密切相关的方方面面，显示出迅猛发展的势头。
中医药是中华民族的优秀传统文化和瑰宝，几千年来为中华民族的繁衍昌盛作出了巨大的贡献，不仅形成了独特的中医药理论，更可贵的是积累了丰富的实践经验。
, 百拇医药 中药以其疗效肯定、价格低廉，至今深受民众喜爱。但是，随着社会的发展，时代的进步，曾经十分优秀的中药在今天却面临严峻的挑战。目前，由于我国在中药研制和生产领域的科技投入不足，使得现在的中药在栽培技术、炮制技术、生产工艺、制剂技术、质量标准、安全性评价等方面发展滞后，严重制约了中药质量和水平的提高，也影响了中药进入国际主流医药市场的进程。如何使中药的研制与生产摆脱目前的窘境，引入高科技，并按国际标准接轨的要求全面提升中药的质量与水平，是我们实现中药现代化的唯一选择。
学科交叉就是创新，技术渗透就是发展。要改变现有中药“粗、大、黑”的面貌，使之成为质量稳定可控、疗效可靠、制剂精良的现代中药，我们认为在继承传统中药加工工艺和制剂技术的基础上引入高科技的粉体工程技术、生物工程技术等，将传统中药超细化，研制成粒度为微米级的颗粒中药，将会在提高中药质量、改善中药剂型等方面迈出关键的一步。为此，我们提出了“微米中药”的概念和研制微米中药的基本工艺及其思路。
微米中药是指采用现代高科技与传统炮制技术和制剂技术相结合而研制的能保持传统中药固有药效学物质基础的粒度为微米级的新型中药。微米中药包括微米中药材、中药微米提取物和微米中药制剂；一般认为其颗粒粒径应在1~75mm范围内，大多数微米中药平均粒径≤15mm。根据目前的资料，《中华人民共和国药典》(2000年版一部)内收录记载最细的中药极细粉为通过九号筛的200目粉末，约相当于粒径为75mm的颗粒。微米中药通过在中药的颗粒粒度方面的突破，将引发中药加工和制剂领域新一轮的技术革命。
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最近有学者提出“纳米中药”的概念，即纳米中药是指运用纳米技术，制造粒径小于100nm的中药有效成分、有效部位、原药及其复方制剂。并在初步的筛选试验中以纳米技术对某些矿物药进行纳米化处理，再以纳米化药物进行药效学实验研究，表明药物经纳米化处理以后出现了某些新的药效学特性，这对于采用高新技术研究提升传统中药的质量和水平是有重要意义的探索。由于纳米技术被媒体炒作的沸沸扬扬，目前传统中药又面临发展的大好机遇，因而纳米中药概念的提出和市场化运作似乎前景一片光明，然而如果我们以脚踏实地的理性思考去考察纳米中药，就会发现亦存在一些问题需要进一步解决并使之完善。首先，以纳米技术对传统中药进行纳米化处理，通过纳米颗粒的改性作用，有可能使某些中药原来的缺陷得以纠正，疗效得以增强，但也正是这种改性作用极有可能使得传统中药所含有效成分及其药效变得面目全非，难以把握；如某传统中药经纳米化处理后有可能成倍增强A效应，也有可能明显减弱B效应，还有可能产生原本没有的C效应和D效应等等，在毒副反应方面亦可能出现类似的变化，这种纳米化以后中药有效成分和药效学的不确定性将给药物质量的稳定可控留下隐患。其次，纳米中药的纳米化范围应有所限制，而不能任意扩大。如果将纳米中药的纳米化范围限定在某些含低分子的或无机分子的或难溶性的矿物药，或是某些中药低分子的提取物，还是有重要的理论意义和实用价值；但是如果将纳米中药的纳米化范围推而泛之甚至包括纳米中药饮片，则需要谨慎地掌握纳米粒度与相关中药所含有效成分分子组成和分子量的关系，不至于为获得纳米微粒而损坏了药物的有效成分。就尺寸而言，1nm=10-9m=10Å，其长度约2~3个原子排列在一起，即使按粒径为100nm计算，也不过是200~300个原子的排列，其限度已经接近某些大分子的单分子水平。目前，中药饮片的有效成分还远远没有弄清，且每味中药饮片就象一个含有众多化合物的仓库，有效成分和非有效成分混杂不清，其纳米化将困难重重，远非以含较单纯的无机物成分为主的矿物药所能比，在这种情况下对传统中药饮片仓促地进行纳米化处理有可能得不偿失。再次，目前，纳米颗粒的制备成本过高，原本以质优价廉取胜的中药经纳米化处理后将在价格方面失去优势，因此中药的纳米化即便是在技术上成熟，但亦将因价格因素而难以推广。目前国际上并没有广泛采用纳米技术来处理所有药物的趋势，而主要是以纳米技术改造某些难溶性药物或保护某些特殊活性药物，前者目的在于改善吸收提高生物利用度，如纳米钙等，后者主要是控制药物的释放和延长药物的作用时间，如口服活性肽等。最后，纳米中药因其粒度超细，其表面效应和量子效应将显著增加，使得药物的有效成分获得了高能级的氧化或还原潜力，从而影响了药物稳定性，增加了保质和储存的困难。总之，纳米中药概念的提出在探索实现中药现代化的途径方面迈出了可喜的一步，但是在技术方面还有不少问题需要进一步解决和完善。
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与纳米中药形成鲜明对照，微米中药在技术上可以克服上述困难，且其开发和生产成本与传统中药相比仅略有升高，将比纳米中药成本价格大大降低，因而尤其在当前微米中药更具有显著的优势和广阔的应用前景。
微米中药的优势与应用前景
一、提高生物利用度
药物的溶出速度与药物的颗粒比表面积成正相关，而比表面积与粒径成反比，药物的粒径越细则其比表面积越大，因而更有助于药物有效成分的溶出。有关资料表明，目前仍有为数不少的国家注册药物(被药典收录的药物)溶解度很低，明显地影响药效的发挥。如果采用微米技术将这些溶解度低的药物研制成易于吸收的微粒，将会大大提高其生物利用度。
微米中药籍其颗粒达到超细粉末的水平，其比表面积显著增加，微米中药饮片及其提取物中所含有效药物成分在胃肠道的溶解度会明显增加，因而有效成分的吸收将相应地显著增强，从而增加药物的生物利用度。极大地改善中药的吸收和利用度是微米中药最显著和最突出的优势，积极地利用这一优势正是我们提出微米中药概念，研制生产微米中药的初衷。
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提高中药的生物利用度不仅表现在口服给药方面，还将拓宽给药途径，使颇有传统中医内病外治特色的中药外治法的疗效得以进一步提高，中药局部贴敷、穴位给药与透皮吸收等传统治疗方法，都将随着微米中药生物利用度的提高而产生新的治疗效果发挥新的治疗作用。此外，微米中药及其相关技术的应用还必将促进中药剂型的多样化，加速中药颊含片、舌面速溶片、干粉吸入剂、喷雾剂等新剂型的开发，以适应现代临床实践中病人不同层次的需求和医生处方谴药选择多样化的需要。
二、保持药效学物质基础，提高药效
微米中药的生产工艺是以传统中药的炮制加工技术和制剂技术为基础，积极利用现代高新技术对传统中药饮片、中药提取物或中药制剂，研制成颗粒为微米级的现代中药。微米中药颗粒的粒径范围为1～75mm，一般平均粒径为≤15mm，根据物理学知识可知，粒径在此范围内的颗粒中药所含药效学物质基础与原普通中药饮片和中药制剂相比，将不会发生明显的分子结构上的变化，亦将不会影响中药属性、药效特征和功能主治的改变，这为中药药效的稳定提供了基本保证。微米量级的中药只是颗粒大小的超细化，其细化程度尚不涉及原子或分子结构层面上的干预和操作，因此，不会对破坏药物的有效成分，更不会对用药安全构成威胁。当然，这只是理论上的推理，最后的结论还有待我们对微米化的中药在药效和安全性评价方面与传统中药作出系统性的对比研究。
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在保持传统中药固有药效物质基础的前提下，微米中药由于增加了药物溶解度，改善了吸收效率，提高了生物利用度，因此，其药效将会显著增强。一般认为，传统中药起效相对缓慢，作用亦相对温和；如果改为微米中药，就很有可能要修正这一习惯性说法，微米中药的疗效将会大大增强，发挥药效的速度亦将会大大提高，有关这方面的实验研究已经获得非常有意义的令人鼓舞的初步结果。
三、节省中药材资源
对药材资源的调查表明，由于我国的野生药材资源管理机制还不完善，不按科学规律采收的乱采乱摘现象在部分地区还相当严重，致使某些名贵中药材正在面临枯竭的危险；此外，由于中药材的消费增长过快，我国的中药材库存量已经明显下降，供需矛盾已很突出，并导致中药材价格的大幅增长。微米中药提高了药物的生物利用度和药效，因此也将大幅度地降低中药的临床用药剂量，从而对节省我国中药材资源、缓解日益增长的中药材需求量与已经显得供不应求的市场之间的矛盾有重要意义。
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四、有利于提高中医药在国际医药市场上的竞争力
由于我国中药行业的科技含量很低，从整体水平来说我国生产的中药不仅存在诸多内在的质量问题如提取物粗糙、质量标准不稳定、重金属含量和农药残留超标等，而且还有不少外在的质量问题如包装简陋、外观粗糙、剂型单调等，因而造成我国中药出口到国际主流医药市场的困难。即便是能够出口的中药，其中绝多数是以食品添加剂的形式进行贸易，且我国出口的中药还达不到全球中草药贸易额的5%，近几年还有下降的趋势；此外，洋中药却大举进入我国医院药房和药店，其比例已达到惊人的地步。种种事实表明，我国虽然是一个传统医药大国，但却不是一个传统医药强国，我国的中药质量多数达不到国际标准，因而在竞争日益剧烈的国际医药市场常常处于劣势。这不能不引发我们沉重的思考，我们的祖先积累了那么丰富的堪称无与伦比的生产和应用中草药的经验，我们应当有得天独厚的优势，为什么我国的中草药贸易还远远落后于后来者的日本和韩国？答案就是我国的中医药科技落后了。
微米中药相关技术的广泛应用将迅速提升我国中药行业的科技水平，全面提高中药的质量和疗效，在国际医药市场的竞争力将会大大增强。我们经过科技情报检索和查新，尚未发现其他国家采用微米技术精致中药的计划，因此如果我们微米中药研制工作做的扎实而富有效率，迅速建立属于我国自己的高科技微米中药的知识产权，微米中药产品一定会先声夺人，一马当先地冲向国际主流医药市场。
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微米中药与传统中药相比还有许多其他优势和新的应用前景，在此不作详述；我们自始至终关注并予以重视的是其开发过程中可能遇到的某些困难并研究其对策。
开发微米中药的技术难点及其对策
虽然微米中药能保持其固有药效学物质基础，中药所含有效成分不会发生明显的变化，但是由于其颗粒的超细化，比表面积增加，暴露在颗粒表面单位面积内药物有效成分的分子数或原子数就会相应地增加，其表面能亦会相应增强，从而有可能影响中药的稳定性，并给储存与保质增加了难度。虽然采用微米中药技术在克服这方面的困难比纳米中药要容易的多，但是毕竟是要涉及到一系列的工艺的更新问题。例如，我们已经注意到，中药颗粒的超细化，必然会导致其可湿性增加，从有利的一方面讲，药物溶出速度也会增加，从而提高其生物利用度；我们同时又必须看到其不利的一面，就是非常容易吸潮，这就给中药加工、制备和保存等工艺环节增加了难度，提高了技术要求和生产环境要求，特别是中药微米化前后均需要较好的干燥技术、包装技术和储存环境。目前，我国正在政府力促中药行业加大技术改造力度，推行药品生产管理规范(GMP)，药品生产的软硬件设施和条件将会极大地改善，并与国际标准接轨，因此微米中药的较高技术要求不应当成为其推广的障碍；反之，越来越多的中药企业或其他行业将会积极地参与这一高科技中药的生产经营活动。
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目前，武汉莱奇尔中药现代化研究开发有限公司和清华大学材料系以及华中科技大学同济医学院有关单位正在实施微米中药的研制与产业化开发计划，并取得了阶段性成果。我们相信，微米中药是现代高科技与传统中药技术高位嫁接的成果，其对推动中药现代化所产生的作用以及在中药制药领域内的先进性和实用性将会在以后的实践中逐步得到证明。
1、华中科技大学同济医学院(原同济医科大学430030)
2、武汉莱奇尔中药现代化研究开发有限公司(430030)
参考文献
1、中华人民共和国药典,一九九九年版,一部,广东科技出版社,广州,1999年.
2、中国药典2000年版(一部)
新增与修订内容汇编，国家药典委员会，1999年
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3、武汉开发“纳米中药”,健康报,2000年12月19日,第3版.
4、微米中药制备方法，武汉莱奇尔中药现代化研究开发有限公司专利申请说明书，2000年.
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die parenterale Anwendung von schwer wasserlöslichen Wirkstoffen. Müller
RH, Hildebrand GE (eds.), Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen. WVG,Stuttgart, 1998.
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6、Müller
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7、甘师俊,李振吉,邹健强.
中药现代化发展战略.
科学技术文献出版社,北京,1998年.
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Statement
on Micrometer Chinese Herbs
Lu Fuer, Ruan Jinlan, Yu
Dajing, Du Zuohua (Tongji Medical College, Huazhong University of Science &
Technology)
Zhong Jiaping (Wuhan
Modern R&D, of Nature Medicine Co.,Ltd.)
Abstract
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The authors firstly presented the conception of Micrometer Chinese Herbs.
In this article the characteristics, advantages and application prospects of
Micrometer Chinese Herbs were analyzed. The technique key points and the
improvement approaches on developing Micrometer Chinese Herbs were also
discussed. Finally it is suggested that the research and production of
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Micrometer Chinese Herbs will open a new area for the modernization and
high-tech industrialization of Chinese Materia Medica.
Key
Words
Micrometer Chinese Herbs, Modernization of Chinese Herbs,Processing Technique of Chinese Herbs
注：本文发表在《中药现代化杂志》2001年第一期上。
作者：
1、华中科技大学同济医学院；2、武汉莱奇尔中药现代化研究开发有限公司
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