缬沙坦治疗慢性心力衰竭的随机临床试验
尽管使用了目前推荐的药物来治疗心力衰竭，但血管紧张素II促进心力衰竭进展的作用还是难以避免。因此，我们对在心力衰竭常规治疗基础上，使用血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦治疗心力衰竭的长期治疗效果进行了评价。入选的5010例心力衰竭患者均达到NYHA心功能分级的II级、III级或IV级，并随机接受每天2次的缬沙坦160mg或每天2次的安慰剂治疗。本研究的主要终点为病死率以及病死率和病残率的联合终点，包括需要进行复苏抢救的心脏停搏、因心力衰竭住院，或者需要接受静脉内正性肌力药物或血管扩张剂治疗至少达4小时的事件。两组总病死率基本相同；但是缬沙坦组联合终点的发生率比安慰剂组显著降低13.2%(相对危险度为0.87；97.5%的可信区间为0.77到0.97；P=0.009)，这主要是因为需要住院治疗的心力衰竭患者在缬沙坦组明显减少，因心衰住院的危险显著降低27.5%：安慰剂组为455例(18.2%)，而缬沙坦组仅有346例13.8%)(P
方 法
试验设计
, 百拇医药
缬沙坦治疗心力衰竭临床试验(Val-HeFT)是一项随机、安慰剂对照、双盲、平行组试验。有16个国家302个医学中心参与本试验。在试验筛选前已经有心力衰竭病史和临床表现至少三个月，NYHA心功能II级、III级或IV级，左室射血分数小于40%以及左室舒张末内径大于2.9cm/m2体表面积，且年满18岁或以上的男性和女性，均符合试验入选标准。采用明尼苏达心力衰竭生活质量调查问卷(MLWHF)对患者进行生活质量的评估。符合入选标准的患者，根据其是否接受过β受体阻滞剂这一基础治疗进行分层后，随机进入两组，分别接受口服缬沙坦治疗或者相匹配的安慰剂治疗。缬沙坦的初始剂量为40mg每天2次，此后每两周将剂量加倍直至达到160mg每天2次的目标剂量为止。
结果测定
本研究设置了两个主要终点：病死率以及病死率和病残率的联合终点，主要包括需要进行心肺复苏的心脏停搏；因心衰住院，或者虽然不需要住院但需使用静脉正性肌力药物或血管扩张剂治疗至少达4小时。次级心血管终点事件包括从基线到治疗后最后一次记录数据之间下列指标的改变：射血分数、NYHA心功能分级、生活质量的评分以及心力衰竭的症状和体征。
, http://www.100md.com
统计学分析
采用对数秩检验对两个治疗组之间的主要终点进行比较分析。为了评价药物疗效的大小，我们使用了预先设置基线协变量的Cox回归分析模型。计算病死率的98%可信区间以及病死率和病残率联合终点的97.5%可信区间。采用Cox回归模型计算相对危险度的95%可信区间，以便估计对次级终点以及亚组的疗效。
结 果
共有5010例患者接受了随机化分组研究，其中2511例患者接受了缬沙坦治疗，而2499例患者接受了安慰剂治疗，所有患者都曾接受心力衰竭的基础治疗。两组患者基线特征无临床相关性差异。总体平均随访时间是23个月(范围从0到38个月)。
缬沙坦组患者的收缩压降低幅度大于安慰剂组患者：试验进行4个月后，缬沙坦组患者的收缩压均数(±标准差)降低了5.2±15.8mmHg，而安慰剂组为1.2±14.8mmHg，1年后，缬沙坦组和安慰剂组的收缩压分别降低了5.2±16.0mmHg及1.3±15.9mmHg。平均心率始终没有变化。
, http://www.100md.com
主要终点
两个治疗组的病死率基本相同。两组患者的死亡原因也基本相同(心源性猝死患者在缬沙坦组有262例，而安慰剂组有258例；缬沙坦组有118例患者因心力衰竭死亡，而安慰剂组则有125例死于心衰)。
缬沙坦组患者病死率和病残率的联合终点比安慰剂组患者有显著降低(P=0.009)(图1)。随机化分组以后早期即显示出缬沙坦治疗的益处，并且这种益处在整个试验期间呈增加的趋势。缬沙坦治疗组中有723例患者(28.8%)发生了联合终点事件，而安慰剂组相应的数字为801例患者(32.1%)，应用缬沙坦治疗可使危险度降低13.2%(相对危险度为0.87，97.5%的可信区间，0.77到0.97)。联合终点反映的最主要的益处是，缬沙坦组患者(13.8%)因心衰恶化住院(第一次)的比例比安慰剂组患者(18.2%)下降了24%(P<0.001)。
次级终点
, http://www.100md.com
缬沙坦组患者因心力衰竭而住院的危险度下降了27.5%(P<0.001)。因心力衰竭而住院的患者在安慰剂组为1189例，而在缬沙坦组仅为923例(P=0.002)。射血分数从基线到试验最后一次获取的数据之间的平均变化，在缬沙坦组为4.0%，而在安慰剂组为3.2%(P=0.001)。缬沙坦治疗组与安慰剂组患者相比，NYHA心功能分级改善的人数明显增多(23.1%对20.7%)，而恶化的人数明显减少(10.1%对12.8%)(P<0.001)。与此类似，与安慰剂组相比，缬沙坦治疗组患者的呼吸困难、乏力、水肿以及罗音等症状和体征也明显好转(P<0.01)。1504例缬沙坦组患者接受了MLWHF问卷调查，从基线到终点的评分几乎没有变化，而1506例接受了MLWHF问卷的安慰剂组患者，基线到终点的平均评分平均降低(恶化)1.9分(两个治疗组之间比较P=0.005)。
亚组分析
在预先定义的各亚组患者中，缬沙坦对病死率和病残率联合终点的益处基本一致。如年轻和老年患者、男性和女性患者、合并和不合并糖尿病或冠状动脉疾病的患者、射血分数和左室舒张末内径在中位数以上和以下的患者，以及那些具有NYHA心功能分级为II级、III级或IV级症状的患者(图2)。在少数非同族的黑人中(包括344例美籍非洲人和南非患者)，缬沙坦对联合终点干预的相对危险度可信区间较宽(相对危险度为1.11，95%的可信区间，0.77到1.61)。
, http://www.100md.com
曾经使用神经激素抑制剂作为基础治疗的患者似乎对缬沙坦的治疗效果有影响(图3)。根据基线状态时是否曾用过ACEI或β受体阻滞剂，将患者分为4个亚组。治疗后4个亚组的病死率(P=0.009)以及病死率和病残率的联合终点(P=0.001)的差异均具有统计学意义。对于基础治疗中既未应用ACEI、也未应用β受体阻滞剂或者仅单独接受ACEI或β受体阻滞剂治疗的3个亚组患者来说，应用缬沙坦治疗对联合终点的事件发生率具有明显有益的干预效果(分别为P=0.003，P=0.002，P=0.037)，也有益于对死亡事件比数比的估计点值。对既未接受ACEI、也未接受β受体阻滞剂治疗的226例患者，应用缬沙坦可使病死率显著降低(P=0.012)。对基础治疗同时接受ACEI和β受体阻滞剂治疗的患者，缬沙坦治疗对病死率有不利影响(P=0.009)，而且与病死率和病残率联合终点事件发生率的增加趋势有关(P=0.10)。不论是否曾用β受体阻滞剂治疗，对于未曾接受过ACEI治疗的336例患者，应用缬沙坦治疗和安慰剂相比，可显著降低联合终点事件发生的危险(相对危险度为0.56，95%的可信区间，0.39到0.81)，同时也使死亡事件发生的危险显著降低(相对危险度为0.67，95%的可信区间，0.42到1.06)。
, http://www.100md.com
安全性
缬沙坦治疗的总体耐受性良好。因药物不良反应而导致停药的患者，在缬沙坦治疗组中共有249例(9.9%)，而在安慰剂组中共有181例(7.2%)(P<0.001)。在缬沙坦治疗组中，导致停药并且发生率超过1%的药物不良反应包括眩晕(缬沙坦组为1.6%，而安慰剂组为0.4%；P<0.001)、低血压(缬沙坦组和安慰剂组分别为1.3%和0.8%；P=0.124)以及肾损害(两组分别为1.1%和0.2%；P<0.001)。总之，血尿素氮水平与基线比较的平均变化，在缬沙坦组增加了5.9mg/dl(2.1mmol/L)，在安慰剂组增加了3.3mg/dl(9.2mmol/L)(P<0.001)。血清肌酐水平与基线比较的平均变化，在缬沙坦组增加了0.18mg/dl(15.9μmmol/L)，而在安慰剂组增加了0.10mg/dl(8.8μmmol/L)(P<0.001)。血清钾水平的平均变化为，在缬沙坦组中增加了0.12mmol/L，而在安慰剂组却降低了0.07mmol/L(P<0.001)。
, 百拇医药
讨 论
本试验的研究目的是评价在心力衰竭常规治疗中加入血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦的疗效。对于93%曾接受ACEI治疗以及35%曾接受β受体阻滞剂治疗的患者，应用缬沙坦治疗对病残率和病死率均有益处。本试验方案设计了两个主要终点以及适当的统计学调整方法。尽管在两个治疗组之间的病死率基本相同，但缬沙坦治疗对减少心血管病残率的有利作用是非常明显的。而且患者对160mg每天2次目标剂量的缬沙坦具有良好的耐受性。
本研究与以往那些血管紧张素受体拮抗剂治疗心力衰竭的临床试验有所不同，如氯沙坦治疗心力衰竭的生存研究以及左心室功能障碍治疗策略的随机评价研究，区别在于：本研究使用药物的剂量较大，参与试验的样本量较大以及合理的研究设计，即在常规治疗基础上加用缬沙坦，并以安慰剂为对照，两组均衡性较好。
心血管病残率的降低可直接减轻心力衰竭对卫生保健系统造成的经济负担。另外，缬沙坦对几个次级终点—NYHA心功能分级、生活质量、心力衰竭的症状和体征以及左心室射血分数等均显示出中度但有显著统计学意义的治疗益处，这与缬沙坦使正接受内科药物治疗的心力衰竭患者获益递增的事实相一致。
, 百拇医药
Val-HeFT试验主要根据人口统计学特征或基线临床资料进行亚组分组，亚组分析结果与本试验整体人群研究结果基本相似。在一个未接受ACEI治疗的小亚组患者(7%)中，其病死率和病残率的联合终点降低了44.0%，而且病死率也降低了33.1%。除了在基线基础治疗中同时接受ACEI和β受体阻滞剂治疗的亚组外，其他所有亚组比数比的估计点值均有利于缬沙坦。由此引出一个假说：广泛阻断多重神经激素系统可能会引起心力衰竭患者病情的恶化。要阐明这一结果究竟表明了这些药物存在相互作用还是仅仅是个偶然事件，必须等待正在进行的评价血管紧张素受体拮抗剂联合ACEI和β受体阻滞剂共同治疗心力衰竭试验给我们提供更多的与药物使用安全性相关的资料。
尽管根据已经证实的对病死率降低方面的益处，目前的治疗指南推荐ACEI和β受体阻滞剂作为对心力衰竭的标准治疗方案，但本研究中只有1/3的患者在基线同时接受ACEI和β受体阻滞剂的治疗。而且，那些因为不能耐受ACEI治疗的患者，如果已经接受了血管紧张素受体拮抗剂治疗，则被排除在本研究之外。遵循治疗指南能改善患者治疗的依从性，从而减少治疗不充分患者的数量。尽管如此，除了在基础治疗中同时接受ACEI和β受体阻滞剂治疗的亚组之外，缬沙坦对所有其他亚组患者的病死率和病残率联合终点的治疗益处提示我们，此药物在治疗心力衰竭这一综合征方面具有一定的积极作用。, 百拇医药
方 法
试验设计
, 百拇医药
缬沙坦治疗心力衰竭临床试验(Val-HeFT)是一项随机、安慰剂对照、双盲、平行组试验。有16个国家302个医学中心参与本试验。在试验筛选前已经有心力衰竭病史和临床表现至少三个月，NYHA心功能II级、III级或IV级，左室射血分数小于40%以及左室舒张末内径大于2.9cm/m2体表面积，且年满18岁或以上的男性和女性，均符合试验入选标准。采用明尼苏达心力衰竭生活质量调查问卷(MLWHF)对患者进行生活质量的评估。符合入选标准的患者，根据其是否接受过β受体阻滞剂这一基础治疗进行分层后，随机进入两组，分别接受口服缬沙坦治疗或者相匹配的安慰剂治疗。缬沙坦的初始剂量为40mg每天2次，此后每两周将剂量加倍直至达到160mg每天2次的目标剂量为止。
结果测定
本研究设置了两个主要终点：病死率以及病死率和病残率的联合终点，主要包括需要进行心肺复苏的心脏停搏；因心衰住院，或者虽然不需要住院但需使用静脉正性肌力药物或血管扩张剂治疗至少达4小时。次级心血管终点事件包括从基线到治疗后最后一次记录数据之间下列指标的改变：射血分数、NYHA心功能分级、生活质量的评分以及心力衰竭的症状和体征。
, http://www.100md.com
统计学分析
采用对数秩检验对两个治疗组之间的主要终点进行比较分析。为了评价药物疗效的大小，我们使用了预先设置基线协变量的Cox回归分析模型。计算病死率的98%可信区间以及病死率和病残率联合终点的97.5%可信区间。采用Cox回归模型计算相对危险度的95%可信区间，以便估计对次级终点以及亚组的疗效。
结 果
共有5010例患者接受了随机化分组研究，其中2511例患者接受了缬沙坦治疗，而2499例患者接受了安慰剂治疗，所有患者都曾接受心力衰竭的基础治疗。两组患者基线特征无临床相关性差异。总体平均随访时间是23个月(范围从0到38个月)。
缬沙坦组患者的收缩压降低幅度大于安慰剂组患者：试验进行4个月后，缬沙坦组患者的收缩压均数(±标准差)降低了5.2±15.8mmHg，而安慰剂组为1.2±14.8mmHg，1年后，缬沙坦组和安慰剂组的收缩压分别降低了5.2±16.0mmHg及1.3±15.9mmHg。平均心率始终没有变化。
, http://www.100md.com
主要终点
两个治疗组的病死率基本相同。两组患者的死亡原因也基本相同(心源性猝死患者在缬沙坦组有262例，而安慰剂组有258例；缬沙坦组有118例患者因心力衰竭死亡，而安慰剂组则有125例死于心衰)。
缬沙坦组患者病死率和病残率的联合终点比安慰剂组患者有显著降低(P=0.009)(图1)。随机化分组以后早期即显示出缬沙坦治疗的益处，并且这种益处在整个试验期间呈增加的趋势。缬沙坦治疗组中有723例患者(28.8%)发生了联合终点事件，而安慰剂组相应的数字为801例患者(32.1%)，应用缬沙坦治疗可使危险度降低13.2%(相对危险度为0.87，97.5%的可信区间，0.77到0.97)。联合终点反映的最主要的益处是，缬沙坦组患者(13.8%)因心衰恶化住院(第一次)的比例比安慰剂组患者(18.2%)下降了24%(P<0.001)。
次级终点
, http://www.100md.com
缬沙坦组患者因心力衰竭而住院的危险度下降了27.5%(P<0.001)。因心力衰竭而住院的患者在安慰剂组为1189例，而在缬沙坦组仅为923例(P=0.002)。射血分数从基线到试验最后一次获取的数据之间的平均变化，在缬沙坦组为4.0%，而在安慰剂组为3.2%(P=0.001)。缬沙坦治疗组与安慰剂组患者相比，NYHA心功能分级改善的人数明显增多(23.1%对20.7%)，而恶化的人数明显减少(10.1%对12.8%)(P<0.001)。与此类似，与安慰剂组相比，缬沙坦治疗组患者的呼吸困难、乏力、水肿以及罗音等症状和体征也明显好转(P<0.01)。1504例缬沙坦组患者接受了MLWHF问卷调查，从基线到终点的评分几乎没有变化，而1506例接受了MLWHF问卷的安慰剂组患者，基线到终点的平均评分平均降低(恶化)1.9分(两个治疗组之间比较P=0.005)。
亚组分析
在预先定义的各亚组患者中，缬沙坦对病死率和病残率联合终点的益处基本一致。如年轻和老年患者、男性和女性患者、合并和不合并糖尿病或冠状动脉疾病的患者、射血分数和左室舒张末内径在中位数以上和以下的患者，以及那些具有NYHA心功能分级为II级、III级或IV级症状的患者(图2)。在少数非同族的黑人中(包括344例美籍非洲人和南非患者)，缬沙坦对联合终点干预的相对危险度可信区间较宽(相对危险度为1.11，95%的可信区间，0.77到1.61)。
, http://www.100md.com
曾经使用神经激素抑制剂作为基础治疗的患者似乎对缬沙坦的治疗效果有影响(图3)。根据基线状态时是否曾用过ACEI或β受体阻滞剂，将患者分为4个亚组。治疗后4个亚组的病死率(P=0.009)以及病死率和病残率的联合终点(P=0.001)的差异均具有统计学意义。对于基础治疗中既未应用ACEI、也未应用β受体阻滞剂或者仅单独接受ACEI或β受体阻滞剂治疗的3个亚组患者来说，应用缬沙坦治疗对联合终点的事件发生率具有明显有益的干预效果(分别为P=0.003，P=0.002，P=0.037)，也有益于对死亡事件比数比的估计点值。对既未接受ACEI、也未接受β受体阻滞剂治疗的226例患者，应用缬沙坦可使病死率显著降低(P=0.012)。对基础治疗同时接受ACEI和β受体阻滞剂治疗的患者，缬沙坦治疗对病死率有不利影响(P=0.009)，而且与病死率和病残率联合终点事件发生率的增加趋势有关(P=0.10)。不论是否曾用β受体阻滞剂治疗，对于未曾接受过ACEI治疗的336例患者，应用缬沙坦治疗和安慰剂相比，可显著降低联合终点事件发生的危险(相对危险度为0.56，95%的可信区间，0.39到0.81)，同时也使死亡事件发生的危险显著降低(相对危险度为0.67，95%的可信区间，0.42到1.06)。
, http://www.100md.com
安全性
缬沙坦治疗的总体耐受性良好。因药物不良反应而导致停药的患者，在缬沙坦治疗组中共有249例(9.9%)，而在安慰剂组中共有181例(7.2%)(P<0.001)。在缬沙坦治疗组中，导致停药并且发生率超过1%的药物不良反应包括眩晕(缬沙坦组为1.6%，而安慰剂组为0.4%；P<0.001)、低血压(缬沙坦组和安慰剂组分别为1.3%和0.8%；P=0.124)以及肾损害(两组分别为1.1%和0.2%；P<0.001)。总之，血尿素氮水平与基线比较的平均变化，在缬沙坦组增加了5.9mg/dl(2.1mmol/L)，在安慰剂组增加了3.3mg/dl(9.2mmol/L)(P<0.001)。血清肌酐水平与基线比较的平均变化，在缬沙坦组增加了0.18mg/dl(15.9μmmol/L)，而在安慰剂组增加了0.10mg/dl(8.8μmmol/L)(P<0.001)。血清钾水平的平均变化为，在缬沙坦组中增加了0.12mmol/L，而在安慰剂组却降低了0.07mmol/L(P<0.001)。
, 百拇医药
讨 论
本试验的研究目的是评价在心力衰竭常规治疗中加入血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦的疗效。对于93%曾接受ACEI治疗以及35%曾接受β受体阻滞剂治疗的患者，应用缬沙坦治疗对病残率和病死率均有益处。本试验方案设计了两个主要终点以及适当的统计学调整方法。尽管在两个治疗组之间的病死率基本相同，但缬沙坦治疗对减少心血管病残率的有利作用是非常明显的。而且患者对160mg每天2次目标剂量的缬沙坦具有良好的耐受性。
本研究与以往那些血管紧张素受体拮抗剂治疗心力衰竭的临床试验有所不同，如氯沙坦治疗心力衰竭的生存研究以及左心室功能障碍治疗策略的随机评价研究，区别在于：本研究使用药物的剂量较大，参与试验的样本量较大以及合理的研究设计，即在常规治疗基础上加用缬沙坦，并以安慰剂为对照，两组均衡性较好。
心血管病残率的降低可直接减轻心力衰竭对卫生保健系统造成的经济负担。另外，缬沙坦对几个次级终点—NYHA心功能分级、生活质量、心力衰竭的症状和体征以及左心室射血分数等均显示出中度但有显著统计学意义的治疗益处，这与缬沙坦使正接受内科药物治疗的心力衰竭患者获益递增的事实相一致。
, 百拇医药
Val-HeFT试验主要根据人口统计学特征或基线临床资料进行亚组分组，亚组分析结果与本试验整体人群研究结果基本相似。在一个未接受ACEI治疗的小亚组患者(7%)中，其病死率和病残率的联合终点降低了44.0%，而且病死率也降低了33.1%。除了在基线基础治疗中同时接受ACEI和β受体阻滞剂治疗的亚组外，其他所有亚组比数比的估计点值均有利于缬沙坦。由此引出一个假说：广泛阻断多重神经激素系统可能会引起心力衰竭患者病情的恶化。要阐明这一结果究竟表明了这些药物存在相互作用还是仅仅是个偶然事件，必须等待正在进行的评价血管紧张素受体拮抗剂联合ACEI和β受体阻滞剂共同治疗心力衰竭试验给我们提供更多的与药物使用安全性相关的资料。
尽管根据已经证实的对病死率降低方面的益处，目前的治疗指南推荐ACEI和β受体阻滞剂作为对心力衰竭的标准治疗方案，但本研究中只有1/3的患者在基线同时接受ACEI和β受体阻滞剂的治疗。而且，那些因为不能耐受ACEI治疗的患者，如果已经接受了血管紧张素受体拮抗剂治疗，则被排除在本研究之外。遵循治疗指南能改善患者治疗的依从性，从而减少治疗不充分患者的数量。尽管如此，除了在基础治疗中同时接受ACEI和β受体阻滞剂治疗的亚组之外，缬沙坦对所有其他亚组患者的病死率和病残率联合终点的治疗益处提示我们，此药物在治疗心力衰竭这一综合征方面具有一定的积极作用。, 百拇医药