提高对药物性肾损害的认识
肾脏是体内药物、毒物代谢和排泄的主要器官，这些物质可通过许多方式对肾脏造成损害。近年来，由于临床药物的广泛应用甚至滥用，药物所致的肾脏损害日益受到人们的重视。
一、引起肾损害的常见药物
1. 抗生素
(1)氨基糖甙类：是肾毒性最大的一类抗生素。肾毒性与用药时间、剂量有关，一般于用药5～7天起病，7～10天时最强。尿低分子蛋白及溶酶体酶排出增加，非少尿型急性肾功能衰竭(ARF)最常见，伴肾性失钾和失镁及由其引起的低钾和低镁血症，个别表现为少尿型ARF。往往有高龄、脱水、合用其他肾毒性药物、原有肝肾疾病和缺钾等危险因素。少数病例可有类似范可尼综合征的表现。
(2)β内酰胺类(青霉素类和头孢菌素类)：本身无明显肾毒性，主要引起过敏性间质性肾炎及由其所致的ARF。严重程度与药物剂量无关。临床表现轻重不一，潜伏期2天至数周，起病突然，表现为血尿、轻中度蛋白尿，无菌性白细胞尿，部分病人有少尿或非少尿型ARF，伴全身过敏症状：发热、皮疹、关节痛等。尿沉渣涂片染色可见大量嗜酸性粒细胞，外周血嗜酸性粒细胞增多，血IgE 升高。病理表现为急性间质性肾炎。
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(3)磺胺类：多由磺胺类药物在尿道或膀胱内形成结晶和沉淀引起尿路梗阻所致，表现为血尿、结晶尿、腰痛，5%患者可出现ARF。此外，磺胺类药物可引起溶血性贫血，临床表现为血红蛋白尿，严重时可诱发ARF。还可引起过敏反应，往往导致急性间质性肾炎或肾病综合征以及继发于两者的ARF。
(4)NSAID和止痛药：NSAID和止痛药肾损害的发生与竞争性抑制前列腺素(PG)合成密切相关，此外，大剂量NSAID和止痛药可以对肾小管产生直接毒性作用。
止痛药肾损害多见于30～65岁女性，女：男约3～6：1，许多病人有长期服用止痛药或止痛药成瘾病史且累积剂量>2 kg。肾乳头坏死最常见，约占90%。慢性肾乳头坏死早期临床表现轻微，甚至无临床症状，随病情进展出现夜尿增多和尿浓缩功能下降、失钠性肾病、肾小管性酸中毒(RTA)。半数以上患者有无菌性脓尿。蛋白尿常为轻至中度，罕有> 2 g/d。偶有坏死肾乳头脱落，可出现血尿，若出现嵌顿则可有肾绞痛，常伴肾功能突然下降。急性肾乳头坏死表现为突发性肉眼血尿、肾绞痛及严重氮质血症。
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NSAID所致间质性肾炎的特点：1多见于老年患者；2用药后数月发生；3 >80%患者有大量蛋白尿达肾病综合征水平伴ARF；4大多数有血尿；5全身无明显过敏症状，很少有嗜酸性粒细胞增多和嗜酸性粒细胞尿；6肾组织学检查，肾小球正常，间质炎症改变。NSAID引起的单纯ARF并不常见，但在老年、合并肝肾疾病或血容量不足等情况下，ARF的发生率可明显升高。表现为用药几天后出现少尿，与肾功能水平不符的血钾增高，多无蛋白尿。
(5)ACEI：ACEI肾损害的发生往往与临床医师未能严格掌握用药指征及未及时发现潜在危险因素，包括肾动脉狭窄或血栓形成、多囊肾、心衰、合用利尿剂等有关。临床表现为无症状性血肌酐升高(升高幅度>100 μmol/L)，内生肌酐清除率及肾小球滤过率(GFR)降低，可有少尿或无尿。部分患者表现为急性过敏性间质性肾炎。肾病综合征多见于应用卡托普利的患者，肾组织学检查示膜性肾病，这可能与其侧链上的巯基有关。
(6)造影剂：据报道，造影剂肾病的发生率高达70%，原有肾脏病、老年、血容量不足以及大剂量造影剂在短期内反复注射的患者，发生率更高。临床表现为一过性蛋白尿、尿酶升高、尿比重和尿渗透压下降、ARF，其中80%为非少尿型。停药后肾功能大多能恢复，合并以上因素的患者可呈不可逆慢性肾衰。
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(7)抗肿瘤药：1顺氯氨铂：是最为常见的治疗实体肿瘤的药物，可降低GFR，且呈剂量依赖性。肾衰常在用药3～5天后出现，可有蛋白尿、糖尿、酶尿、少数患者有尿钠、磷酸盐排泄增多。低血镁亦是常见改变，尤其合并增加尿镁排出药物如庆大霉素或其他化疗药。2丝裂霉素C：主治泌尿系统及消化系统肿瘤。单次静脉注射可诱发ATN，肾衰常出现于治疗后期，伴微血管性溶血性贫血，病理表现为血栓性微血管病变，伴肾小球和间质血管内纤维丝沉积，肾小球硬化、坏死和间质纤维化。这些改变类似溶血性尿毒症综合征，免疫吸附治疗效果较好。
表1 常见引起肾损害的药物
1.抗生素
氨基糖甙类：新霉素、庆大霉素、妥布霉素等
头孢菌素类：头孢噻啶、头孢噻吩、头孢唑啉等
青霉素类：氨苄西林、青霉素G等
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四环素类：过期四环素、去甲金霉素
磺胺类：磺胺嘧啶、磺胺甲基异唑等
其他：利福平、万古霉素、二性霉素B等
2.非类固醇抗炎药(NSAID)和止痛药
NSAID：吲哚美辛、舒林酸、托美丁、布洛芬、萘普生等
止痛药：非那西丁、氨基比林、对乙酰氨基酚、阿司匹林、保泰松、安乃近等
3.免疫抑制剂
环磷酰胺、环孢素A、FK-506等
4.抗肿瘤药
丝裂霉素C、顺铂、甲氨蝶呤、链佐星
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5.血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)
卡托普利、依那普利等
6.其他
利尿剂：氨苯蝶啶、依他尼酸(利尿酸)、呋塞米(速尿)等
脱水剂：甘露醇
造影剂：任何含碘造影剂
抗癫痫药：三甲双酮、琥珀酰胺、氨甲酰苯、酰胺咪嗪等
其它：别嘌呤醇、西米替丁
含马兜铃酸类中药：防己、木通等
表2 药物性肾损害的常见临床类型及其引发药物
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临床综合征
主要药物
急性肾小管坏死(ATN)
氨基糖甙类、头孢菌素类、NSAID和止痛剂、过期
四环素、多肽类、二性霉素B、利福平、海洛因、甘氨苯喹、顺铂、甘露醇等
急性间质性肾炎(AIN)
青霉素及头孢菌素类、磺胺类、多肽类、万古霉素、利福平、NSAID等
肾前性急性肾衰
二性霉素B、ACEI、NSA
肾后性急性肾衰(尿路梗阻)
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磺胺类、吡醇羟乙酯、抗肿瘤化疗药
血栓性微血管病变和(或)系膜溶解慢性间质性肾炎
NSAID、青霉素类、头孢菌素类、马兜铃酸等
慢性肾炎
二性霉素B、顺氯氨铂、环孢素等
二、药物性肾损害的治疗
治疗以预防为主，若一旦出现肾损害，应立即停药，然后根据不同临床表现给予相应治疗。治疗原则如下：严格掌握用药指征，避免滥用药；注意用药的剂量、疗程和对危险因素的发现及纠正；用药期间严密监测尿酶、尿蛋白、尿沉渣及肾功能等，以便及早发现病变，及时调整药物剂量或停药；若原有肾功能不全，尽量选用肾毒性小的药物，并根据患者的肌酐清除率调整用药剂量及给药间期；避免反复、长期用药，止痛药要防止成瘾；尽量避免与其他肾毒性药物或增效剂合用；对磺胺类等易在尿中结晶药物，用药期间应多饮水，碱化尿液，保持一定尿量；使用二性霉素B、环孢霉素A时，可同时应用钙离子拮抗剂以减轻其肾毒性；对药物过敏引起的急性间质性肾炎，可短期使用肾上腺皮质激素，并禁止使用致敏药及该药的衍生物；早期马兜铃酸肾病可试用中小剂量的肾上腺皮质激素治疗，可减缓肾衰发展速度。, 百拇医药
一、引起肾损害的常见药物
1. 抗生素
(1)氨基糖甙类：是肾毒性最大的一类抗生素。肾毒性与用药时间、剂量有关，一般于用药5～7天起病，7～10天时最强。尿低分子蛋白及溶酶体酶排出增加，非少尿型急性肾功能衰竭(ARF)最常见，伴肾性失钾和失镁及由其引起的低钾和低镁血症，个别表现为少尿型ARF。往往有高龄、脱水、合用其他肾毒性药物、原有肝肾疾病和缺钾等危险因素。少数病例可有类似范可尼综合征的表现。
(2)β内酰胺类(青霉素类和头孢菌素类)：本身无明显肾毒性，主要引起过敏性间质性肾炎及由其所致的ARF。严重程度与药物剂量无关。临床表现轻重不一，潜伏期2天至数周，起病突然，表现为血尿、轻中度蛋白尿，无菌性白细胞尿，部分病人有少尿或非少尿型ARF，伴全身过敏症状：发热、皮疹、关节痛等。尿沉渣涂片染色可见大量嗜酸性粒细胞，外周血嗜酸性粒细胞增多，血IgE 升高。病理表现为急性间质性肾炎。
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(3)磺胺类：多由磺胺类药物在尿道或膀胱内形成结晶和沉淀引起尿路梗阻所致，表现为血尿、结晶尿、腰痛，5%患者可出现ARF。此外，磺胺类药物可引起溶血性贫血，临床表现为血红蛋白尿，严重时可诱发ARF。还可引起过敏反应，往往导致急性间质性肾炎或肾病综合征以及继发于两者的ARF。
(4)NSAID和止痛药：NSAID和止痛药肾损害的发生与竞争性抑制前列腺素(PG)合成密切相关，此外，大剂量NSAID和止痛药可以对肾小管产生直接毒性作用。
止痛药肾损害多见于30～65岁女性，女：男约3～6：1，许多病人有长期服用止痛药或止痛药成瘾病史且累积剂量>2 kg。肾乳头坏死最常见，约占90%。慢性肾乳头坏死早期临床表现轻微，甚至无临床症状，随病情进展出现夜尿增多和尿浓缩功能下降、失钠性肾病、肾小管性酸中毒(RTA)。半数以上患者有无菌性脓尿。蛋白尿常为轻至中度，罕有> 2 g/d。偶有坏死肾乳头脱落，可出现血尿，若出现嵌顿则可有肾绞痛，常伴肾功能突然下降。急性肾乳头坏死表现为突发性肉眼血尿、肾绞痛及严重氮质血症。
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NSAID所致间质性肾炎的特点：1多见于老年患者；2用药后数月发生；3 >80%患者有大量蛋白尿达肾病综合征水平伴ARF；4大多数有血尿；5全身无明显过敏症状，很少有嗜酸性粒细胞增多和嗜酸性粒细胞尿；6肾组织学检查，肾小球正常，间质炎症改变。NSAID引起的单纯ARF并不常见，但在老年、合并肝肾疾病或血容量不足等情况下，ARF的发生率可明显升高。表现为用药几天后出现少尿，与肾功能水平不符的血钾增高，多无蛋白尿。
(5)ACEI：ACEI肾损害的发生往往与临床医师未能严格掌握用药指征及未及时发现潜在危险因素，包括肾动脉狭窄或血栓形成、多囊肾、心衰、合用利尿剂等有关。临床表现为无症状性血肌酐升高(升高幅度>100 μmol/L)，内生肌酐清除率及肾小球滤过率(GFR)降低，可有少尿或无尿。部分患者表现为急性过敏性间质性肾炎。肾病综合征多见于应用卡托普利的患者，肾组织学检查示膜性肾病，这可能与其侧链上的巯基有关。
(6)造影剂：据报道，造影剂肾病的发生率高达70%，原有肾脏病、老年、血容量不足以及大剂量造影剂在短期内反复注射的患者，发生率更高。临床表现为一过性蛋白尿、尿酶升高、尿比重和尿渗透压下降、ARF，其中80%为非少尿型。停药后肾功能大多能恢复，合并以上因素的患者可呈不可逆慢性肾衰。
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(7)抗肿瘤药：1顺氯氨铂：是最为常见的治疗实体肿瘤的药物，可降低GFR，且呈剂量依赖性。肾衰常在用药3～5天后出现，可有蛋白尿、糖尿、酶尿、少数患者有尿钠、磷酸盐排泄增多。低血镁亦是常见改变，尤其合并增加尿镁排出药物如庆大霉素或其他化疗药。2丝裂霉素C：主治泌尿系统及消化系统肿瘤。单次静脉注射可诱发ATN，肾衰常出现于治疗后期，伴微血管性溶血性贫血，病理表现为血栓性微血管病变，伴肾小球和间质血管内纤维丝沉积，肾小球硬化、坏死和间质纤维化。这些改变类似溶血性尿毒症综合征，免疫吸附治疗效果较好。
表1 常见引起肾损害的药物
1.抗生素
氨基糖甙类：新霉素、庆大霉素、妥布霉素等
头孢菌素类：头孢噻啶、头孢噻吩、头孢唑啉等
青霉素类：氨苄西林、青霉素G等
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四环素类：过期四环素、去甲金霉素
磺胺类：磺胺嘧啶、磺胺甲基异唑等
其他：利福平、万古霉素、二性霉素B等
2.非类固醇抗炎药(NSAID)和止痛药
NSAID：吲哚美辛、舒林酸、托美丁、布洛芬、萘普生等
止痛药：非那西丁、氨基比林、对乙酰氨基酚、阿司匹林、保泰松、安乃近等
3.免疫抑制剂
环磷酰胺、环孢素A、FK-506等
4.抗肿瘤药
丝裂霉素C、顺铂、甲氨蝶呤、链佐星
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5.血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)
卡托普利、依那普利等
6.其他
利尿剂：氨苯蝶啶、依他尼酸(利尿酸)、呋塞米(速尿)等
脱水剂：甘露醇
造影剂：任何含碘造影剂
抗癫痫药：三甲双酮、琥珀酰胺、氨甲酰苯、酰胺咪嗪等
其它：别嘌呤醇、西米替丁
含马兜铃酸类中药：防己、木通等
表2 药物性肾损害的常见临床类型及其引发药物
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临床综合征
主要药物
急性肾小管坏死(ATN)
氨基糖甙类、头孢菌素类、NSAID和止痛剂、过期
四环素、多肽类、二性霉素B、利福平、海洛因、甘氨苯喹、顺铂、甘露醇等
急性间质性肾炎(AIN)
青霉素及头孢菌素类、磺胺类、多肽类、万古霉素、利福平、NSAID等
肾前性急性肾衰
二性霉素B、ACEI、NSA
肾后性急性肾衰(尿路梗阻)
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磺胺类、吡醇羟乙酯、抗肿瘤化疗药
血栓性微血管病变和(或)系膜溶解慢性间质性肾炎
NSAID、青霉素类、头孢菌素类、马兜铃酸等
慢性肾炎
二性霉素B、顺氯氨铂、环孢素等
二、药物性肾损害的治疗
治疗以预防为主，若一旦出现肾损害，应立即停药，然后根据不同临床表现给予相应治疗。治疗原则如下：严格掌握用药指征，避免滥用药；注意用药的剂量、疗程和对危险因素的发现及纠正；用药期间严密监测尿酶、尿蛋白、尿沉渣及肾功能等，以便及早发现病变，及时调整药物剂量或停药；若原有肾功能不全，尽量选用肾毒性小的药物，并根据患者的肌酐清除率调整用药剂量及给药间期；避免反复、长期用药，止痛药要防止成瘾；尽量避免与其他肾毒性药物或增效剂合用；对磺胺类等易在尿中结晶药物，用药期间应多饮水，碱化尿液，保持一定尿量；使用二性霉素B、环孢霉素A时，可同时应用钙离子拮抗剂以减轻其肾毒性；对药物过敏引起的急性间质性肾炎，可短期使用肾上腺皮质激素，并禁止使用致敏药及该药的衍生物；早期马兜铃酸肾病可试用中小剂量的肾上腺皮质激素治疗，可减缓肾衰发展速度。, 百拇医药