替米沙坦的剂量反应和安全性
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统，通过抑制激肽酶II来减少血管紧张素I向血管紧张素II转化，但激肽酶II还参与其他一些生理活性物质如P物质和缓激肽灭活，故抑制激肽酶II可引起体内P物质和缓激肽代谢的延缓，从而对人体产生副作用，这将导致约6%～14%服用ACEI的患者出现持续性干咳等症状。此外，糜蛋白酶亦参与血管紧张素I向血管紧张素II转化过程，所以单纯抑制激肽酶II并不能完全阻断血管紧张素II的产生。
近年来，血管紧张素II受体拮抗剂陆续面市，这类物质作用于血压调节的末端共同通路——血管紧张素II受体，且无抑制激肽酶II作用，因此，不影响P物质和缓激肽等活性肽类物质的代谢，也不会产生刺激性干咳等副作用。这类药物对肾素-血管紧张素途径和局部其他替代途径产生的血管紧张素II，均有良好的拮抗作用。
替米沙坦是一种新型口服强效的非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，它可以选择性的、不可逆的抑制血管紧张素II受体，但对心血管其他调节受体无作用。大量的临床资料显示，替米沙坦在1～300 mg剂量范围内均可被良好耐受，且对心电图等其他一些临床指标无明显影响。临床试验显示，替米沙坦对轻、中度高血压病的治疗效果至少与其他一些效果肯定的降压药物相当，如依钠普利、赖星普利、氨氯地平、阿替洛尔、氯沙坦。并且替米沙坦耐受良好，副作用与安慰剂类似，不具有ACEI制剂所引起的干咳等副作用。
本研究旨在通过对比依纳普利和安慰剂探讨替米沙坦40～120 mg的安全性。
患者和方法
入选患者男女不限,为年龄16～60岁的轻、中度高血压患者。
排除标准为在安慰剂使用期随访，收缩压≥200 mmHg者或舒张压>115mmHg者，静息时心率< 50次/分者；肝功能不全以及肾功能不全者；胰岛素依赖型糖尿病患者；严重的胃肠疾病患者；酒精或药物依赖者；继发性高血压；心功能II～IV级；近6个月有过心肌梗死；严重吸烟者；低盐或高盐饮食患者；最近服用地高辛、抗酸药、H2受体拮抗剂、阿司匹林以及其他非甾体抗炎药、抑制胃肠动力以及引起胃肠激惹的制剂、系统性应用皮质激素者、硝酸酯类药物及其他抗心绞痛药物、抗凝药、消胆胺、考来替泊、其他影响血压的药物者；近3个月服用利尿剂者；妊娠妇女、哺乳期及待产孕妇。
采用随机、安慰剂对照、平行组研究。分为4个时期：洗脱期、安慰剂使用期、双盲治疗期、安全随访期。
血压测量装置为标准的水银袖代血压计，精确度为2 mmHg。
替米沙坦血浓度采用高效液相色谱方法测量。
采用市售的免检测试试剂盒检测血浆肾素活性和血管紧张素II。
安全性的评估，包括体表心电图、生命体征、严重事件等。
统计分析首要指标是，双盲治疗终止时谷舒张压和谷收缩压较基线状态时的下降量，次要指标是达到有效血压控制患者的比例。药代动力学指标有，最大血浆浓度、最小血浆浓度、最大有效值以及24小时生物分布体积。药物与血浆肾素或血管紧张素II的剂量反应关系，采用Jibckheere检验，药物对血浆肾素或血管紧张素II的影响采用Kruskal-Willis检验。
结 果
共有207例患者符合标准并参加了研究。分为4组，在洗脱期结束后，分别接受安慰剂(两期共4周)，然后分别接受替米沙坦每日40 mg、80 mg、120 mg以及依钠普利每日20 mg的治疗。人工测定第1剂药给药后12小时血压,以及在双盲治疗的第0、1、28天 24小时的血压。同安慰剂相比，接受替米沙坦和依钠普利治疗患者的血压较安慰剂组显著降低(P≤0.01)，在4周治疗结束后，替米沙坦组平卧时测量舒张压下降范围在(7.9±1.3) mmHg至(9.8±1.3) mmHg之间，依钠普利为(9.6±1.3) mmHg，安慰剂为(1.5±1.3) mmHg；替米沙坦组收缩压下降范围在(10.0±2.2) mmHg至(15.5±2.2) mmHg之间，依钠普利为(10.2±2.1) mmHg，安慰剂则增加(3.5±2.1) mmHg。在4周治疗结束后，替米沙坦组血压下降值与依钠普利组差异无显著性。血压下降值同替米沙坦剂量无显著的线性趋势。在治疗第28天的24小时，收缩压和舒张压仍显著降低，且替米沙坦不改变平卧时心率。在所有替米沙坦组中舒张压降压谷/峰比≥85%，在依钠普利组中为≥65%。在替米沙坦组，血浆的替米沙坦浓度个体差异较大。血药浓度效应分析显示，替米沙坦40、80、120 mg时降压效应已达浓度反应曲线的平台期。替米沙坦各剂量均被良好耐受，不良反应与安慰剂类似。
讨 论
研究显示，替米沙坦的降压效应与依钠普利差异无显著性，与其他的报道类似,替米沙坦的降压谷/峰比要大于依钠普利，且依钠普利在24小时投药间歇内舒张压会略有波动，替米沙坦较高的降压谷/峰比对预防清晨血压的急速蹿升有利，从而降低心血管事件的发生。尽管替米沙坦血药浓度个体差异较大，但并未发现与此相关的血压波动，显示替米沙坦的降压效果是平缓的。在替米沙坦治疗组，没有患者出现干咳的不良反应，而以往报道ACEI干咳的发生率在6%～14%之间。
总之，替米沙坦能够持久平稳降压，使用安全，干咳等不良反应发生率低于ACEI制剂。
(译自J Clini Pharmacol 2000， 40 ∶1380)
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