伊曲康唑和特比萘芬治疗老年人皮肤癣菌性足甲真菌病的单盲随机前瞻性研究
摘 要
目的 一项前瞻性、随机、单盲、非厂家赞助的临床对照试验，用来评价特比萘芬(连续)和伊曲康唑(冲击)疗法，治疗老年患者的皮肤癣菌性足甲真菌病的疗效和安全性。
方法 将至少有1个趾甲受累的皮肤癣菌性甲真菌病的老年患者(≥60岁)随机分为两组，一组接受特比萘芬250 mg/天,共12周的治疗；另一组为伊曲康唑(冲击)治疗，200 mg，每日两次，服药1周停3周为1个冲击，共接受3个冲击治疗。在开始治疗后的第6个月，如果和初诊时相比，受累甲板区域的好转小于50%，或以中线测量处为准，甲板未受累区域的长度小于3 mm，那么，接受特比萘芬(连续)治疗的患者将再接受4周的药物治疗(共16周的治疗)，而那些用伊曲康唑(冲击)治疗的患者将加服1个冲击的药物(第4个冲击)。在治疗开始后的1.5、3、6、12和18个月对患者进行评估。评价疗效的指标包括，真菌学治愈率和临床有效率(真菌学治愈加上临床治愈或好转，因此，只剩有10%或更少的甲板受累)。
, 百拇医药
结果 共有101例老年患者纳入本研究，50例和51例患者分别接受特比萘芬和伊曲康唑的治疗。特比萘芬组包括28例男性患者和22例女性患者，年龄为(68.0±0.9)岁，甲真菌病病程为(18.2±1.4)年，受累甲的数目为(5.5±0.5)个，初诊时甲板受累面积的百分比为67.5%±4.2%。伊曲康唑组包括24例男性患者和27例女性患者，年龄为(68.8±0.8)岁，甲真菌病病程为(16.1±1.7)年，受累甲的数目为(6.0±0.7)个，甲板受累面积的百分比为74.9%±3.8%，以上这些资料在两个治疗组之间差异没有显著性。第6个月时，在丙烯胺类药物治疗组需要加服4周特比萘芬的患者数为50例中的13例；在三唑类药物治疗组中需要加服伊曲康唑1个冲击治疗的为51例中的23例。在第18个月时，特比萘芬组真菌学治愈率和临床有效率分别为64.0%和62.0%，伊曲康唑(冲击)组则分别为62.7%和60.8%，两组之间差异没有显著性。治疗过程中没有中途退出的患者，两个治疗组都显示了药物的安全性，没有显著的不良事件发生，也没有显著的实验室异常表现。所有的不良事件都是轻微且短暂的。两组治疗方案都具有高的顺应性。
, 百拇医药
结论 对于老年患者，治疗皮肤癣菌性足甲真菌病，不论是特比萘芬(连续)还是伊曲康唑(冲击)治疗都是有效而安全的，并且都具有高度顺应性。(J Am Acad Dermatol 2001，44 ∶479)
甲真菌病是甲组织感染中最常见的。甲真菌病在男性患者和老年人中更常见；实际上，一项调查显示20%的60岁以上老人和30%的70岁以上老人患有真菌学确诊的甲真菌病。患者由于各种各样的原因寻求足趾甲真菌病的治疗。甲真菌病有时是有症状的，特别在那些患有周围血管疾病和糖尿病的患者。同时，增厚并营养不良的病患甲可能会导致行走困难。患有甲真菌病可能对个体产生心理方面的影响(例如对其外观不正常的足趾甲感到尴尬，并刻意努力掩盖患甲)。
治疗足趾甲真菌病最常用的两种口服药物是特比萘芬连续疗法和伊曲康唑冲击疗法。许多学者在成人中进行了相关的对照研究。本项研究中针对老年患者对特比萘芬(连续疗法)和伊曲康唑(冲击疗法)治疗皮肤癣菌性足趾甲真菌病进行了疗效和安全性的观察。据我们所知，针对老年患者比较上述两种治疗方案治疗趾甲真菌病的研究尚无报道。
, 百拇医药
资料和方法
患者为经过筛选的、确诊患有足甲真菌病者。入选标准为60岁以上的皮肤癣菌甲真菌病患者，至少1个大趾受累。排除标准包括，对丙烯胺类或唑类药物高敏或曾发生过过敏反应的患者和服用任何已知的、与特比萘芬或伊曲康唑有相互作用的药物者。对于60岁以上的女性还要确定她不会有妊娠或哺乳的可能。
方案由伦理委员会(IRB Services，Aurora，Ontario，Canada)审定。所有参试患者在被告知研究内容后都签署了知情同意书。经患者同意，他们依次按6人一组被随机分配到特比萘芬(连续疗法)或伊曲康唑(冲击疗法)治疗组中。
特比萘芬(连续)疗法为250 mg/天，共服12周。伊曲康唑冲击疗法为200 mg，每日2次，服药1周，停药3周为1个冲击，共3个冲击治疗。要求患者饭后服药。在治疗开始后的6周(1.5个月)、3、6、12和18个月时对患者进行评估。在每次回访时，为甲组织对口服抗真菌药治疗反应进行评估，包括甲板受累面积的判断。临床评估以单盲的方式进行，这样评估者不知道患者的随机顺序或接受的治疗。每次回访时，对甲屑进行真菌学检查，包括镜检和培养。真菌学检查以盲法进行，检查者不了解患者的有关临床用药情况。主要疗效指标是真菌学治愈率(KOH镜检阴性和培养阴性)和临床有效率。后者为真菌学治愈和临床治愈或临床上甲板受累减少至10%以下。
, 百拇医药
在治疗开始后的第6个月，如果和初诊时相比受累甲板面积减少小于50%，或以中线测量为准，未受累甲板区域长度小于3 mm，接受特比萘芬(连续)治疗的患者再增加4周的药物治疗(共治疗16周)，而接受伊曲康唑(冲击)治疗的患者再增加1次冲击(第4次冲击)。
在初诊和治疗开始后第6周进行血液生化检查(肝功能、总胆红素、碱性磷酸酶、AST、ALT和全血细胞计数)。
每次随访均记录患者主诉的不良事件(AE)，要求研究者判断不良事件与研究药物的潜在相关性：无关，可能无关，可能有关，有关。
对特比萘芬组和伊曲康唑组，患者的年龄、趾甲受累百分比、甲真菌病病程、受累趾甲数目和口服其他药物的患者数目等初诊情况，采用参数的两个样本的t检验进行比较。治疗组的真菌学治愈率和临床有效率的比较采用omnibus chi-square检验来分析。缺失的数据通过“重复最后一次观察的数据”来计入。通过患者的实际数值和治疗总体的趋向得出结论。
, 百拇医药
结 果
在本项单盲、前瞻性、平行、对照、无企业资助的研究中，总共有101例患者，其中50例(≥60岁)接受特比萘芬连续治疗，51例患者接受伊曲康唑冲击治疗。两治疗组患者的初诊人口统计学情况总结在表1。两治疗组的真菌学治愈和临床有效情况由图1和图2显示。在第18个月时，特比萘芬组的真菌学治愈率为32/50例[64%；95%可信区间(CI)为57.2%～70.8%]。伊曲康唑组的相应值为32/51例(62.7%；95%CI为56.0%～69.5%)。第18个月时的临床有效率在特比萘芬组和伊曲康唑组分别为31/50例(62%；95%CI为55.1%～68.9%)和31/51例(60.8%；95%CI为53.9%～67.6%)。
图1 特比萘芬和伊曲康唑(冲击)治疗老年人的皮肤癣菌性甲真菌病的真菌学治愈率
图2 特比萘芬和伊曲康唑(冲击)治疗老年人的皮肤癣菌性甲真菌病的临床有效率
, 百拇医药
表1 特比萘芬和伊曲康唑(冲击)治疗的初诊患者人口统计学情况(x±s)
特比萘芬
伊曲康唑
患者数
50
51
男性/女性
28：22
24：27
年龄(岁)
68.0±0.9
68.0±0.8
, 百拇医药
甲真菌病病程(年)
18.2±1.4
16.1±1.7
趾甲受累数(个)
5.5±0.5
6.0±0.7
致病菌(例)
红色毛癣菌
50
49
须癣毛癣菌
0
, 百拇医药 2
同时口服其他药物患者数
1.9±0.3
1.3±0.2
甲板受累面积(%)
67.5±4.2
74.9±3.8
甲真菌病外的其它疾病(例)
49
39
关节炎
2
2
, http://www.100md.com
哮喘
0
1
心律失常病史
1
2
冠状动脉疾病
13
11
高血压
7
10
高胆固醇血症
, 百拇医药 9
1
糖尿病
11
8
肝炎病史
0
1
甲状腺功能低下
2
0
脑血管疾病
0
1
, 百拇医药
胃肠道疾病
2
1
周围血管疾病
2
1
导致甲真菌病治疗反应低下的因素(例)
全甲板营养不良(100%甲板受累)
19
20
初诊时甲板受累面积
≤30%
9
, 百拇医药
6
40%～69%
16
12
≥70%
25
33
侧位甲真菌病
2
7
甲纵线
1
4
甲板增厚
>2～4mm
17
19
>4mm
1
3
(未完待续，下见本报5月9日第16版), 百拇医药
目的 一项前瞻性、随机、单盲、非厂家赞助的临床对照试验，用来评价特比萘芬(连续)和伊曲康唑(冲击)疗法，治疗老年患者的皮肤癣菌性足甲真菌病的疗效和安全性。
方法 将至少有1个趾甲受累的皮肤癣菌性甲真菌病的老年患者(≥60岁)随机分为两组，一组接受特比萘芬250 mg/天,共12周的治疗；另一组为伊曲康唑(冲击)治疗，200 mg，每日两次，服药1周停3周为1个冲击，共接受3个冲击治疗。在开始治疗后的第6个月，如果和初诊时相比，受累甲板区域的好转小于50%，或以中线测量处为准，甲板未受累区域的长度小于3 mm，那么，接受特比萘芬(连续)治疗的患者将再接受4周的药物治疗(共16周的治疗)，而那些用伊曲康唑(冲击)治疗的患者将加服1个冲击的药物(第4个冲击)。在治疗开始后的1.5、3、6、12和18个月对患者进行评估。评价疗效的指标包括，真菌学治愈率和临床有效率(真菌学治愈加上临床治愈或好转，因此，只剩有10%或更少的甲板受累)。
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结果 共有101例老年患者纳入本研究，50例和51例患者分别接受特比萘芬和伊曲康唑的治疗。特比萘芬组包括28例男性患者和22例女性患者，年龄为(68.0±0.9)岁，甲真菌病病程为(18.2±1.4)年，受累甲的数目为(5.5±0.5)个，初诊时甲板受累面积的百分比为67.5%±4.2%。伊曲康唑组包括24例男性患者和27例女性患者，年龄为(68.8±0.8)岁，甲真菌病病程为(16.1±1.7)年，受累甲的数目为(6.0±0.7)个，甲板受累面积的百分比为74.9%±3.8%，以上这些资料在两个治疗组之间差异没有显著性。第6个月时，在丙烯胺类药物治疗组需要加服4周特比萘芬的患者数为50例中的13例；在三唑类药物治疗组中需要加服伊曲康唑1个冲击治疗的为51例中的23例。在第18个月时，特比萘芬组真菌学治愈率和临床有效率分别为64.0%和62.0%，伊曲康唑(冲击)组则分别为62.7%和60.8%，两组之间差异没有显著性。治疗过程中没有中途退出的患者，两个治疗组都显示了药物的安全性，没有显著的不良事件发生，也没有显著的实验室异常表现。所有的不良事件都是轻微且短暂的。两组治疗方案都具有高的顺应性。
, 百拇医药
结论 对于老年患者，治疗皮肤癣菌性足甲真菌病，不论是特比萘芬(连续)还是伊曲康唑(冲击)治疗都是有效而安全的，并且都具有高度顺应性。(J Am Acad Dermatol 2001，44 ∶479)
甲真菌病是甲组织感染中最常见的。甲真菌病在男性患者和老年人中更常见；实际上，一项调查显示20%的60岁以上老人和30%的70岁以上老人患有真菌学确诊的甲真菌病。患者由于各种各样的原因寻求足趾甲真菌病的治疗。甲真菌病有时是有症状的，特别在那些患有周围血管疾病和糖尿病的患者。同时，增厚并营养不良的病患甲可能会导致行走困难。患有甲真菌病可能对个体产生心理方面的影响(例如对其外观不正常的足趾甲感到尴尬，并刻意努力掩盖患甲)。
治疗足趾甲真菌病最常用的两种口服药物是特比萘芬连续疗法和伊曲康唑冲击疗法。许多学者在成人中进行了相关的对照研究。本项研究中针对老年患者对特比萘芬(连续疗法)和伊曲康唑(冲击疗法)治疗皮肤癣菌性足趾甲真菌病进行了疗效和安全性的观察。据我们所知，针对老年患者比较上述两种治疗方案治疗趾甲真菌病的研究尚无报道。
, 百拇医药
资料和方法
患者为经过筛选的、确诊患有足甲真菌病者。入选标准为60岁以上的皮肤癣菌甲真菌病患者，至少1个大趾受累。排除标准包括，对丙烯胺类或唑类药物高敏或曾发生过过敏反应的患者和服用任何已知的、与特比萘芬或伊曲康唑有相互作用的药物者。对于60岁以上的女性还要确定她不会有妊娠或哺乳的可能。
方案由伦理委员会(IRB Services，Aurora，Ontario，Canada)审定。所有参试患者在被告知研究内容后都签署了知情同意书。经患者同意，他们依次按6人一组被随机分配到特比萘芬(连续疗法)或伊曲康唑(冲击疗法)治疗组中。
特比萘芬(连续)疗法为250 mg/天，共服12周。伊曲康唑冲击疗法为200 mg，每日2次，服药1周，停药3周为1个冲击，共3个冲击治疗。要求患者饭后服药。在治疗开始后的6周(1.5个月)、3、6、12和18个月时对患者进行评估。在每次回访时，为甲组织对口服抗真菌药治疗反应进行评估，包括甲板受累面积的判断。临床评估以单盲的方式进行，这样评估者不知道患者的随机顺序或接受的治疗。每次回访时，对甲屑进行真菌学检查，包括镜检和培养。真菌学检查以盲法进行，检查者不了解患者的有关临床用药情况。主要疗效指标是真菌学治愈率(KOH镜检阴性和培养阴性)和临床有效率。后者为真菌学治愈和临床治愈或临床上甲板受累减少至10%以下。
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在治疗开始后的第6个月，如果和初诊时相比受累甲板面积减少小于50%，或以中线测量为准，未受累甲板区域长度小于3 mm，接受特比萘芬(连续)治疗的患者再增加4周的药物治疗(共治疗16周)，而接受伊曲康唑(冲击)治疗的患者再增加1次冲击(第4次冲击)。
在初诊和治疗开始后第6周进行血液生化检查(肝功能、总胆红素、碱性磷酸酶、AST、ALT和全血细胞计数)。
每次随访均记录患者主诉的不良事件(AE)，要求研究者判断不良事件与研究药物的潜在相关性：无关，可能无关，可能有关，有关。
对特比萘芬组和伊曲康唑组，患者的年龄、趾甲受累百分比、甲真菌病病程、受累趾甲数目和口服其他药物的患者数目等初诊情况，采用参数的两个样本的t检验进行比较。治疗组的真菌学治愈率和临床有效率的比较采用omnibus chi-square检验来分析。缺失的数据通过“重复最后一次观察的数据”来计入。通过患者的实际数值和治疗总体的趋向得出结论。
, 百拇医药
结 果
在本项单盲、前瞻性、平行、对照、无企业资助的研究中，总共有101例患者，其中50例(≥60岁)接受特比萘芬连续治疗，51例患者接受伊曲康唑冲击治疗。两治疗组患者的初诊人口统计学情况总结在表1。两治疗组的真菌学治愈和临床有效情况由图1和图2显示。在第18个月时，特比萘芬组的真菌学治愈率为32/50例[64%；95%可信区间(CI)为57.2%～70.8%]。伊曲康唑组的相应值为32/51例(62.7%；95%CI为56.0%～69.5%)。第18个月时的临床有效率在特比萘芬组和伊曲康唑组分别为31/50例(62%；95%CI为55.1%～68.9%)和31/51例(60.8%；95%CI为53.9%～67.6%)。
图1 特比萘芬和伊曲康唑(冲击)治疗老年人的皮肤癣菌性甲真菌病的真菌学治愈率
图2 特比萘芬和伊曲康唑(冲击)治疗老年人的皮肤癣菌性甲真菌病的临床有效率
, 百拇医药
表1 特比萘芬和伊曲康唑(冲击)治疗的初诊患者人口统计学情况(x±s)
特比萘芬
伊曲康唑
患者数
50
51
男性/女性
28：22
24：27
年龄(岁)
68.0±0.9
68.0±0.8
, 百拇医药
甲真菌病病程(年)
18.2±1.4
16.1±1.7
趾甲受累数(个)
5.5±0.5
6.0±0.7
致病菌(例)
红色毛癣菌
50
49
须癣毛癣菌
0
, 百拇医药 2
同时口服其他药物患者数
1.9±0.3
1.3±0.2
甲板受累面积(%)
67.5±4.2
74.9±3.8
甲真菌病外的其它疾病(例)
49
39
关节炎
2
2
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哮喘
0
1
心律失常病史
1
2
冠状动脉疾病
13
11
高血压
7
10
高胆固醇血症
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1
糖尿病
11
8
肝炎病史
0
1
甲状腺功能低下
2
0
脑血管疾病
0
1
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胃肠道疾病
2
1
周围血管疾病
2
1
导致甲真菌病治疗反应低下的因素(例)
全甲板营养不良(100%甲板受累)
19
20
初诊时甲板受累面积
≤30%
9
, 百拇医药
6
40%～69%
16
12
≥70%
25
33
侧位甲真菌病
2
7
甲纵线
1
4
甲板增厚
>2～4mm
17
19
>4mm
1
3
(未完待续，下见本报5月9日第16版), 百拇医药