全身淋巴结及肝脾肿大，免疫球蛋白增高...
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| 全身淋巴结及肝脾肿大，免疫球蛋白增高，自身免疫病？恶性淋巴瘤？多克隆高免疫球蛋白血症？ |
病 例 摘 要
患者女性，53岁。因乏力20年，伴间断眼睑和双下肢肿16年，加重1个月，于 2001年12月21日第二次入院。
患者于1981年4月始感乏力，当地医院查血沉(ESR)增快，IgG、IgM、IgA升高(不详)，未诊治。1985年5月始出现间断眼睑及双下肢肿，夜尿不多。1985年9月第一次入我院免疫科。查体：颈后、双腋下、双腹股沟扪及数枚直径1～3 cm大小的淋巴结，质中，活动好，无压痛。肝肋下1.5 cm, 脾肋下1 cm。
辅助检查 血常规：Hb 102～130 g/L, WBC 6.6～9.5×109/L, 粒细胞(GR) 69%～75%。尿常规(Rt) 蛋白：(+++)～(++++)，WBC 3～6/μl，RBC 2～7/μl。尿沉渣：RBC 2～7/HPF ，异常形态100%。24小时尿蛋白5.1g。尿SDS-PAGE大中分子蛋白区带。ESR 110 mm/1小时，IgG 195 u/ml，IgA 340 u/ml，IgM 540 u/ml。 蛋白电泳：白蛋白(ALB)22.3%，α1 4.5%，α2 18.8%，β 14.0%，γ 41.2%。抗核抗体(ANA)、可提取的核抗原(ENA)、狼疮(LE)细胞均为阴性。C3 100 U/L，CH50 84 U/L。骨穿示：浆细胞占9.5%，大部分可见空泡，另一部分细胞胞浆丰富，呈火焰状，并可见单核及双核浆细胞。骨髓穿刺检查：系膜区增宽，基质增多，系膜细胞增生，部分肾小球毛细血管袢与包曼囊壁粘连，基底膜不增厚，间质轻度淋巴细胞浸润。免疫荧光：IgG(+++)，IgA(+++)，IgM(++)，C3(+++)，C1q(++)，纤维蛋白原(FRA)(++)，肾小球基底膜(GBM)颗粒样沉积。符合免疫复合物型肾炎(系膜增殖型)。 1985年10月始予泼尼松40 mg qd，环磷酰胺(CTX) 200 mg /隔日(qod)治疗，1个月后自行停用CTX，激素规律减量，至1987年9月始泼尼松10 mg qod维持治疗，并加用雷公藤(草药)15～30 g/日治疗，之后多次重复骨穿，浆细胞比例9.5%～13.5%，形态正常；免疫球蛋白多克隆增高。院外随诊病情稳定，尿蛋白(-)～(+)，肾功能正常。近1个月来症状加重，查尿蛋白75 mg/dl，为求进一步诊治入院。
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既往史、个人史、家族史 对青霉素等多种药物过敏，余无特殊。
入院查体 颈后、双腋下、双腹股沟扪及数枚直径1cm大小的淋巴结，质中，活动好，无压痛。肝肋下4cm,剑突下5cm，脾肋下1cm。辅助检查：Hb 49～56g/L, WBC 4.5～5.7×109/L, 血小板(PLT) 188～221×109/L。尿Rt：蛋白0～30 mg/dl，潜血 0～25/ul。尿沉渣：RBC 3～6/HPF，异常形态为主。24小时尿蛋白3.44g。ALB 2.1 g/dl，A/G 0.26。蛋白电泳：ALB 20.7%，α1 2.0%，α2 4.7%，β 5.8%，γ 66.8%。ESR 132mm/1小时，C反应蛋白(CRP) 6.49 mg/dl。血清铁：73μg/dl, 铁蛋白143 ng/ml, 总铁结合力(TIBC)120μg/ml，转铁蛋白饱和度61%。抗衣原体、支原体及弓形体抗体均为阴性，巨细胞病毒(CMV)-pp65(-), EB病毒抗体(-)。HAV、HBV、HCV、HEV均阴性。ANA 1∶40～1∶80, dsDNA：(-)。ENA(双扩散法)：anti-Sm (-), anti-RNP (-), anti-SSA (-), anti-SSB (-)。RF 1∶64。血免疫电泳：IgG、IgM、IgA、kappa、lamda均有增多，IgD未见异常。血Ig定量：IgG 70.6 g/L，IgA 7.12 g/L，IgM 3.91 g/L。血轻链定量：kappa 4510(598～1329)mg/dl, lamda 3460(280～665)mg/dl。胸部CT：双肺间质纹理增厚，双肺气肿伴肺大泡形成。肺功能检查：正常。骨穿：浆细胞占7%，形态大致正常，RBC轻度大小不等。外周血T4/T8 1.2∶1。骨髓活检(见图)：骨髓组织、造血组织、脂肪组织比例大致正常，造血组织中粒红比例正常，较多浆细胞呈灶性分布，可见巨核细胞。组化：CD15(+), PC灶性(+)，kappa(-), lamda散在(+)。
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入院诊断 特发性高免疫球蛋白血症。
入院后继续予泼尼松10 mg qod口服，因免疫球蛋白呈逐步升高趋势，加用CTX 200 mg qod 。曾考虑免疫吸附疗法治疗，但因易导致治疗后球蛋白反跳，未用。
讨 论
本例特点：(1)多克隆免疫球蛋白增高(IgG、 IgA、IgM, 其中IgG高达70g/L)，多次血免疫电泳未见M蛋白；(2)肝、脾及多部位浅表淋巴结增大，最大淋巴结直径3cm, 病史20年淋巴结无进行性增大；(3)随访16年中多次复查骨活检均提示浆细胞比例增多，但形态正常。
本例诊断可作如下考虑：
多克隆免疫球蛋白增高，常见于感染、自身免疫病、肝硬化等，也可见于淋巴瘤等恶性肿瘤。本例病程长，无局部或全身感染如淋巴结炎、结核等的表现，可排除感染性疾病。患者有脾大、白蛋白下降，但无腹水、消化道出血、肝体积缩小等典型肝硬化表现。多克隆免疫球蛋白升高伴淋巴结肿大，需想到恶性淋巴瘤，尽管本例未行淋巴结活检，但病程20年，不支持淋巴瘤的诊断。
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另一血液系统恶性肿瘤为多发性骨髓瘤，其典型的临床表现为骨痛和溶骨现象，免疫球蛋白呈单克隆升高，极少呈双克隆升高，其他免疫球蛋白减少或正常，骨髓中应找到骨髓瘤细胞，显然本例不具备这些特点，20年病程也可排除这一诊断。
自身免疫病中较常见有多克隆免疫球蛋白增高者为系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征(SS)等，本例临床上仅有肾损害、慢性病贫血、局限性肺间质损害，无其他脏器受累，ANA、抗ENA等自身抗体阴性，可基本除外SLE和SS等自身免疫病。而且随访16年，仅以小剂量激素及雷公藤即可控制病情稳定，不符合SLE和SS的病程。
在排除以上可能后，应考虑此患者多克隆免疫球蛋白增高为特发性。复习文献，无原发病因可循的良性多克隆高免疫球蛋白血症多见于特发性浆细胞性淋巴结病(IPL)。
1980年Mori等总结了10例无原发病可循的多克隆高免疫球蛋白血症患者，根据其临床及实验室特征提出IPL的诊断标准见表1。
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表1 IPL 的诊断标准
1.多克隆免疫球蛋白升高(IgG>4500
mg/dl)，无M蛋白
2.系统性淋巴结病，最大淋巴结直径超过1.8 mm，病理：浆细胞高度浸润，无基础结构破坏
3.除外感染、自身免疫病、肝炎、肝硬化、恶性肿瘤和免疫母细胞淋巴结病
本例根据其临床及实验室特征，诊断符合IPL。复习文献，IPL除多克隆免疫球蛋白增高及全身淋巴结增大，尚可有如下临床表现：
1.肾损害：肾脏及系膜轻度受损，如间质性肾炎或局灶硬化型肾小球肾炎、IgA肾病等。临床可有肾病综合征、蛋白尿、镜下血尿等临床表现。
2.其他临床表现：文献报告IPL尚有肝、脾、淋巴结肿大，贫血，嗅觉减退，胸腔积液，眼外肌假瘤，间质性肺炎，抽搐等中枢神经系统症状，外周多发性单神经病等表现。实验室检查除多克隆免疫球蛋白增高外，可有纤维蛋白原增多、易栓倾向等。
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与文献报告相似，本例临床表现为蛋白尿、镜下血尿，肾脏病理提示系膜增殖性肾小球肾炎。肾外表现有贫血、肝、脾、淋巴结肿大，第二次入院时发现肺间质病变。
IPL病例报告不多，故治疗经验尚少。一般认为激素及免疫抑制剂治疗效果好。免疫抑制剂中以CTX为首选。对有纤维蛋白原增高的病例，噻氯吡啶(抵克力得)的治疗或许是必要的。
本例患者以肾损害为主要临床表现，病初给予中等剂量激素(40 mg/d)及CTX 2.4 g，病情控制满意，治疗1个月后，尿蛋白自(++++)降至(+)，之后小剂量激素(10 mg qod, 0.1 mg/kg/d)及雷公藤等免疫抑制剂，维持治疗，随访16年无病情反复。目前患者主要的治疗问题是高免疫球蛋白血症，对恶性肿瘤、免疫病所致的高免疫球蛋白血症，可采用血浆置换或免疫吸附疗法治疗，但IPL尚未见报道。本例呈良性过程，考虑免疫吸附及血浆置换费用高，治疗后有反跳，故暂不采用，仅加用CTX控制，其治疗效果尚需长期随诊。另外该患者无纤维蛋白原升高，故未采用抗凝治疗，但高免疫球蛋白血症患者有高凝倾向，噻氯吡啶等抗凝药物是否应作为常规治疗需进一步探讨。
IPL病例报道不多，诊治尚未规范。本例随访长达16年，血免疫球蛋白呈渐进性升高，IgG高达70g/L。病初即出现肾脏受累，但肾功能随访一直正常，小剂量激素、CTX及雷公藤治疗后尿蛋白显著减少，提示本病进展慢，预后较好。患者的进一步治疗效果尚待观察。
点评：本文讨论了一例良性多克隆高免疫球蛋白血症，伴有淋巴结、肝、脾肿大和系统性损害，临床拟诊为特发性浆细胞性淋巴结病(IPL)，并按此病治疗好转。IPL为一少见疾病，病例报告大多来自日本，其临床表现与多中心型Castleman病极为相似，仅病理表现略有不同，因此，本例要明确诊断，应及时进行淋巴结活检。(沈悌), 百拇医药(尹宏恩周炜于孟学)