雌激素替代疗法与心血管疾病的关系(之一)
激素替代治疗 (HRT)和心血管系统的关系,是个极富争议和探讨意义的话题。目前，它不但引起了广大妇产科医师的兴趣，也愈来愈受到许多心血管专家的关注。
HRT能有效缓解更年期症状、预防骨质疏松，对老年痴呆可能有预防作用，但在向围绝经期和绝经期妇女推荐HRT时应充分考虑到对血脂成分的影响，并避免潜在危险，如静脉栓塞、胆囊疾病和可能增加乳腺癌等，作到权衡利弊，个体化治疗。口服的ERT降低LDL和TC，而高LDL和高TC是心血管疾病的独立危险因素；口服的雌激素替代疗法(ERT)升高HDL，但加入安宫黄体酮可部分抵消这一有益作用。口服ERT使TG升高20%，而高TG伴低HDL是心血管疾病的独立危险因素。由于心血管疾病(CVD)是女性死亡和致残的第一位原因，HRT与CVD的关系不容忽视。
雌激素受体分布于生殖系统，也分布于心血管系统、骨骼、大脑、肝脏，分为α、β两类。心血管系统的雌激素受体调节血管张力、血管壁对损伤的反应，影响粥样斑块的形成，增加粥样斑块的稳定性；肝脏的雌激素受体与血脂代谢、凝血和纤溶因子产生有关。雌激素对血管的作用存在两种机制，即通过α受体介导的快速血管舒张作用和数小时或数天HRT后血管的缓慢反应，如损伤后反应、动脉粥样斑块的形成。心血管系统也有孕激素受体表达，但其作用尚未阐明。
, 百拇医药
HERS(The Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study)是在美国进行的一项大规模循证试验，目的为验证HRT对冠心病二级预防作用。入组2763名，平均年龄66.7岁、有心肌梗塞或冠脉重建、冠脉造影有冠心病证据的妇女，随机分为结合雌激素0.625mg和安宫黄体酮2.5mg连续联合口服组和安慰剂组，主要终点为非致死性AMI或冠心病死亡，次终点为冠脉血运重建。不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、经复苏生还的病人心脏停跳、脑卒中或一过性脑缺血、外周血管病、各种原因的总病死率也考虑在内。在随访第一年时，HRT组心血管事件42.5/1000人年，对照组28.0/1000人年，HRT组较对照组高52%；随访第四年时，HRT组心血管事件23/1000人年，对照组34.4/1000人年，两组间无显著差异。ERA(The Estrogen Replacement and Atherosclerosis)，以冠脉造影结果为研究终点的随机试验，结果提示结合雌激素0.625mg和安宫黄体酮2.5mg连续联合应用，与对照组相比，不能延缓动脉粥样硬化的发展进程；可能的原因在于安宫黄体酮抵消了雌激素的有益作用。目前正在进行的以冠脉造影为观察终点的研究有EAGER( Estrogen and Bypass Graft Atherosclerosis Regression)、WALLHART(Women's Lipid Lowering Heart Atherosclerosis Trial) 、WAVE(Women's Atherosclerosis Vitamin/Estrogen Trial) ，以一级预防为研究目的的研究有WHI(Women's Health Initiative) 、WISDOM(Women's International Study of long Duration Oestrogen after Menopause) ，以二级预防为研究目的的研究有HERS Follow-up Study、ESPRIT(Estrogen in the Prevention of Reinfarction Trial)。
, 百拇医药
HRT药物中除了传统的雌、孕激素药物外，还有同时具有雌、孕、雄三种激素活性的组织特异性药物-利维爱。由于具有不同于传统其他HRT药物的独特的作用机制，利维爱对心血管系统的影响是否也同雌、孕激素药物一样呢？
哥伦比亚大学心脏内科教授Mosca在利维爱专家会议上以专题报告的形式讨论了利维爱对心血管系统的作用。她认为这个领域的核心问题是：(1)雌激素对心血管系统的作用是怎样的；(2)利维爱 与传统的HRT对CVD的影响是否相同；(3)对于预防CVD而言，如何选择HRT、SERM或利维爱。CVD、脑卒中、肺癌、乳腺癌依次为妇女的死因。HERS研究的结果虽然提示HRT不能作为CVD的二级预防，但因为试验观察时间不够长(目前是5年的数据),而且可能存在MPA(孕激素)对雌激素作用的抵消，并且观察的人群年龄过大(平均66.7岁)、HRT药物的选择不够理想等原因可都影响了研究的结果。
体外动物实验研究结果提示，MPA削弱了结合雌激素对内皮介导的冠脉扩张作用，抵消了雌激素延缓粥样斑块形成以及血管重建的作用，而且同时使用雌激素与孕激素不能缓解冠脉痉挛。这也就是说当雌、孕激素合并使用时,可能会减弱雌激素的心血管保护作用。
, 百拇医药
利维爱与HRT, ERT对心血管系统的影响存在差别。利维爱具有雌、孕、雄三种激素的活性。临床研究表明，利维爱降低TC、 TG、 HDL、 LDL、 LP(a)的浓度；对血脂构成的影响不同于HRT或ERT。利维爱降低LP(a)的作用最明显，而LP(a)是心血管疾病的独立危险因素；利维爱降低TG，而口服ERT或HRT使TG明显升高。值得注意的是，利维爱尽管降低了HDL的浓度，但并不影响胆固醇逆向转运作用，即不影响胆固醇从细胞中流出。因而也难以增加动脉硬化斑块形成的危险。
动物实验研究表明，利维爱增加血管壁中VCAM-1的表达。将高脂饲料喂养的、切除卵巢的可分为三组，分别服用安慰剂、利维爱、炔雌醇，空白对照组动脉硬化斑块形成为38.2%，利维爱组1.3%，炔雌醇组为12.7%。另一项动物实验研究结果表明，血HDL浓度与斑块体积呈反比，利维爱组HDL浓度与斑块体积的比例系数小于空白对照组，即利维爱组尽管HDL降低，但斑块体积增大幅度小于空白对照组(P< 0.05)，但大于结合雌激素组(P< 0.05)。
, 百拇医药
对于凝血系统而言，利维爱与17β-雌二醇/炔诺酮作用类似，两者均降低纤维蛋白原、凝血因子VII活性，升高F1+2、D-二聚体、降低AT-III，增加纤溶酶原、PAP复合物、减少tPA抗原、PAI1抗原。
目前正在进行两项关于利维爱的临床研究：Opal、LIFT。Opal组纳入866例绝经的妇女，随机被分为空白对照、利维爱2.5mg、结合雌激素0.625mg和安宫黄体酮2.5 mg连续联合口服三组。
主要观察指标为颈总动脉动脉中膜厚度，美国和欧洲的11个中心参加了该项研究，结果将报告于2002年。LIFT的观察终点为深静脉血栓、肺栓塞、无症状心梗、急性冠脉症状、卒中和一过性脑缺血。
目前，美国心脏学会建议，HRT作为独立的CVD一级预防措施的证据尚不确凿，尚无充分的数据提示，目前已采用HRT的CVD病人应该继续或中断HRT治疗，对于个体而言应权衡利弊；当发生急性事件时应重新评估是否继续HRT；也无充分的数据提示何种雌激素、剂量、途径、使用时间对心血管系统的确切影响以及孕激素在其中的作用；不作为CVD的二级预防措施，已患CVD，若发生急性CVD事件或必须制动，则停止HRT，并注意血栓问题。
Mosca教授的结论是，利维爱可能优于传统的HRT药物，而且更容易被绝经后妇女接受，进一步的研究结果将令人瞩目。, 百拇医药(白文佩)
HRT能有效缓解更年期症状、预防骨质疏松，对老年痴呆可能有预防作用，但在向围绝经期和绝经期妇女推荐HRT时应充分考虑到对血脂成分的影响，并避免潜在危险，如静脉栓塞、胆囊疾病和可能增加乳腺癌等，作到权衡利弊，个体化治疗。口服的ERT降低LDL和TC，而高LDL和高TC是心血管疾病的独立危险因素；口服的雌激素替代疗法(ERT)升高HDL，但加入安宫黄体酮可部分抵消这一有益作用。口服ERT使TG升高20%，而高TG伴低HDL是心血管疾病的独立危险因素。由于心血管疾病(CVD)是女性死亡和致残的第一位原因，HRT与CVD的关系不容忽视。
雌激素受体分布于生殖系统，也分布于心血管系统、骨骼、大脑、肝脏，分为α、β两类。心血管系统的雌激素受体调节血管张力、血管壁对损伤的反应，影响粥样斑块的形成，增加粥样斑块的稳定性；肝脏的雌激素受体与血脂代谢、凝血和纤溶因子产生有关。雌激素对血管的作用存在两种机制，即通过α受体介导的快速血管舒张作用和数小时或数天HRT后血管的缓慢反应，如损伤后反应、动脉粥样斑块的形成。心血管系统也有孕激素受体表达，但其作用尚未阐明。
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HERS(The Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study)是在美国进行的一项大规模循证试验，目的为验证HRT对冠心病二级预防作用。入组2763名，平均年龄66.7岁、有心肌梗塞或冠脉重建、冠脉造影有冠心病证据的妇女，随机分为结合雌激素0.625mg和安宫黄体酮2.5mg连续联合口服组和安慰剂组，主要终点为非致死性AMI或冠心病死亡，次终点为冠脉血运重建。不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、经复苏生还的病人心脏停跳、脑卒中或一过性脑缺血、外周血管病、各种原因的总病死率也考虑在内。在随访第一年时，HRT组心血管事件42.5/1000人年，对照组28.0/1000人年，HRT组较对照组高52%；随访第四年时，HRT组心血管事件23/1000人年，对照组34.4/1000人年，两组间无显著差异。ERA(The Estrogen Replacement and Atherosclerosis)，以冠脉造影结果为研究终点的随机试验，结果提示结合雌激素0.625mg和安宫黄体酮2.5mg连续联合应用，与对照组相比，不能延缓动脉粥样硬化的发展进程；可能的原因在于安宫黄体酮抵消了雌激素的有益作用。目前正在进行的以冠脉造影为观察终点的研究有EAGER( Estrogen and Bypass Graft Atherosclerosis Regression)、WALLHART(Women's Lipid Lowering Heart Atherosclerosis Trial) 、WAVE(Women's Atherosclerosis Vitamin/Estrogen Trial) ，以一级预防为研究目的的研究有WHI(Women's Health Initiative) 、WISDOM(Women's International Study of long Duration Oestrogen after Menopause) ，以二级预防为研究目的的研究有HERS Follow-up Study、ESPRIT(Estrogen in the Prevention of Reinfarction Trial)。
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HRT药物中除了传统的雌、孕激素药物外，还有同时具有雌、孕、雄三种激素活性的组织特异性药物-利维爱。由于具有不同于传统其他HRT药物的独特的作用机制，利维爱对心血管系统的影响是否也同雌、孕激素药物一样呢？
哥伦比亚大学心脏内科教授Mosca在利维爱专家会议上以专题报告的形式讨论了利维爱对心血管系统的作用。她认为这个领域的核心问题是：(1)雌激素对心血管系统的作用是怎样的；(2)利维爱 与传统的HRT对CVD的影响是否相同；(3)对于预防CVD而言，如何选择HRT、SERM或利维爱。CVD、脑卒中、肺癌、乳腺癌依次为妇女的死因。HERS研究的结果虽然提示HRT不能作为CVD的二级预防，但因为试验观察时间不够长(目前是5年的数据),而且可能存在MPA(孕激素)对雌激素作用的抵消，并且观察的人群年龄过大(平均66.7岁)、HRT药物的选择不够理想等原因可都影响了研究的结果。
体外动物实验研究结果提示，MPA削弱了结合雌激素对内皮介导的冠脉扩张作用，抵消了雌激素延缓粥样斑块形成以及血管重建的作用，而且同时使用雌激素与孕激素不能缓解冠脉痉挛。这也就是说当雌、孕激素合并使用时,可能会减弱雌激素的心血管保护作用。
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利维爱与HRT, ERT对心血管系统的影响存在差别。利维爱具有雌、孕、雄三种激素的活性。临床研究表明，利维爱降低TC、 TG、 HDL、 LDL、 LP(a)的浓度；对血脂构成的影响不同于HRT或ERT。利维爱降低LP(a)的作用最明显，而LP(a)是心血管疾病的独立危险因素；利维爱降低TG，而口服ERT或HRT使TG明显升高。值得注意的是，利维爱尽管降低了HDL的浓度，但并不影响胆固醇逆向转运作用，即不影响胆固醇从细胞中流出。因而也难以增加动脉硬化斑块形成的危险。
动物实验研究表明，利维爱增加血管壁中VCAM-1的表达。将高脂饲料喂养的、切除卵巢的可分为三组，分别服用安慰剂、利维爱、炔雌醇，空白对照组动脉硬化斑块形成为38.2%，利维爱组1.3%，炔雌醇组为12.7%。另一项动物实验研究结果表明，血HDL浓度与斑块体积呈反比，利维爱组HDL浓度与斑块体积的比例系数小于空白对照组，即利维爱组尽管HDL降低，但斑块体积增大幅度小于空白对照组(P< 0.05)，但大于结合雌激素组(P< 0.05)。
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对于凝血系统而言，利维爱与17β-雌二醇/炔诺酮作用类似，两者均降低纤维蛋白原、凝血因子VII活性，升高F1+2、D-二聚体、降低AT-III，增加纤溶酶原、PAP复合物、减少tPA抗原、PAI1抗原。
目前正在进行两项关于利维爱的临床研究：Opal、LIFT。Opal组纳入866例绝经的妇女，随机被分为空白对照、利维爱2.5mg、结合雌激素0.625mg和安宫黄体酮2.5 mg连续联合口服三组。
主要观察指标为颈总动脉动脉中膜厚度，美国和欧洲的11个中心参加了该项研究，结果将报告于2002年。LIFT的观察终点为深静脉血栓、肺栓塞、无症状心梗、急性冠脉症状、卒中和一过性脑缺血。
目前，美国心脏学会建议，HRT作为独立的CVD一级预防措施的证据尚不确凿，尚无充分的数据提示，目前已采用HRT的CVD病人应该继续或中断HRT治疗，对于个体而言应权衡利弊；当发生急性事件时应重新评估是否继续HRT；也无充分的数据提示何种雌激素、剂量、途径、使用时间对心血管系统的确切影响以及孕激素在其中的作用；不作为CVD的二级预防措施，已患CVD，若发生急性CVD事件或必须制动，则停止HRT，并注意血栓问题。
Mosca教授的结论是，利维爱可能优于传统的HRT药物，而且更容易被绝经后妇女接受，进一步的研究结果将令人瞩目。, 百拇医药(白文佩)