用最小的风险换取最佳疗效——合理使用Rt-Pa治疗缺血性卒中
 |
 |
编者按 组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)早在上个世纪就已经获得FDA批准，用于治疗(缺血性)卒中。北美和欧洲的临床试验证明，卒中早期使用t-PA可以显著提高患者的生存率，但该药物在国内临床中的使用仍较为保守，使许多可以通过t-PA治疗而受益的病人失去了机会。原因是多方面的，除了病人转运不及时、临床医师缺乏用药经验以及药物的价格因素外，担心药物的副作用——出血是影响医师选择t-PA的重要因素。
最近，加拿大英属哥伦比亚卒中和脑血管疾病中心主任Dr. Philip Teal在北京的一次学术研讨会上，就基因工程重组t-PA (rt-PA，爱通立)在脑卒中治疗中的应用问题与部分北京的神经科专业医师进行了深入探讨。
北美临床试验和研究给我们的启示
1995年, NINDS(美国国立神经病和卒中研究所)公布了rt-PA卒中试验(rt-PA Stroke Trial)的结果。该研究纳入624例病人，病人随机接受t-PA或安慰剂治疗。其中t-PA的剂量为0.9mg/kg,首次用药量为总剂量的10%,最大剂量不超过90mg。病人的平均NIHSS评分为14分，半数病人的治疗时间在发病后90分钟以内，另一半病人为90～180分钟。从临床结果看，t-PA 的疗效显著优于安慰剂，例如总体的比值比为1.7～2.1; t-PA组的死亡率为17%,安慰剂组为21%。此外，根据临床病情分组情况看，t-PA治疗对所有卒中的亚型病人都有益。t-PA组的颅内出血(ICH)发生率为6.4%(其中3%为致命性的)，安慰剂组为0.6%，但安慰剂组中也有大出血的病例。
, http://www.100md.com
2002年，Brott等人公布的一项汇集性分析中共纳入2776个病例。分析结果显示，越早使用t-PA病人的预后越好。总的ICH发生率在t-PA组为5.8%，在安慰剂组为1.1%。脑实质出血与使用t-PA和病人的年龄有关，但与接受治疗的时间无关。计算结果发现，用t-PA治疗8例病人，可以使1例病人痊愈；但从治疗有效的角度分析，平均治疗2例病人，就有1例达到有效的标准。
在加拿大进行的用rt-PA治疗急性卒中的研究，共有60个中心参加，纳入了1132例病人。该研究的ICH发生率为4.5%，过敏反应的发生率 仅为1.3%。
上述研究中与转归差相关的因素有：bNIHSS评分大于15的人群中，年龄越大，预后越差，年龄每增加10岁的OR值为0.78。该研究中有50例80岁以上的病例，虽然出血的发生率较高，但分析结果显示t-PA 治疗对这组病人仍然有益。第二个因素是房颤，因为由于房颤引起的脑梗塞面积较大，所以房颤组的OR为0.57。此外，血糖水平超过8 mM者的OR值为0.51。
, http://www.100md.com
Teal指出，目前，t-PA对于加拿大神经专业医师来说，已经成为一种安全的临床常规用药。加拿大每年接受t-PA治疗的病例约为2500例。它的疗效不但得到临床试验的肯定，而且在临床应用中也得到证实。
把出血危险降至最小的策略
根据欧美使用t-PA的临床经验，某些病例存在着影响疗效以及出血的高危因素，如病人的年龄和卒中的严重程度。有分析提示，77岁以上的老人或NIHSS评分达到或超过22分者的ICH危险增加。其他危险因素包括CT检查显示有大血管的早期梗塞征象；广泛脑白质病；未得到很好控制的高血压；高血糖；血小板减少(低于10万/mm3)等。此外，t-PA治疗剂量超过90 mg也会增加出血的危险。
针对上述危险因素，临床使用 t-PA应该严格掌握适应证，不能给有出血征象的病例使用。一些高危病例(如高龄老人)虽然有出血的危险，但仍有可能受益，当然，对于80岁以上的老人，用药必须谨慎。在使用t-PA前应采取积极措施控制血压，使收缩压控制在180mmHg以下，舒张压在110mmHg以下。对于发生神经体征恶化的病例，应立即进行CT检查，以便及时发现出血情况。此外，应合理掌握t-PA的剂量和给药途径，例如，何时使用静脉溶栓；何时动脉溶栓；如何进行栓子内注射以及联合使用其他溶栓治疗等。
, http://www.100md.com
提高病人生存机会的关键——缩短治疗的时间窗
根据缺血性卒中的病理改变，治疗的目的在于拯救半暗带(pneumbra)中的细胞，因为随着卒中核心区域的扩大，许多神经细胞将发生不可逆性改变。在这类病例中，即使挽救了病人的生命，也会遗留严重残疾，严重影响病人的生存质量。
半暗带的变化
在NINDS研究中，治疗开始的时间与出血危险无相关性，但加拿大的研究显示，治疗开始时间超过180分钟就有可能增加出血的危险。因此，及早用药既可以提高病人的生存机会，又可以降低出血的危险。Teal所在的机构采取一切可能的措施，缩短病人入院后的诊断环节，缩短时间窗，他们的目标是把病人从进入医院至开始t-PA治疗的时间缩短至60分钟以下。也有人认为应该把病人从发病至开始治疗的时间缩短至150分钟。
根据北美和欧洲使用t-PA治疗卒中的经验，可以因t-PA治疗而获益的亚组病人日益清晰。Teal认为，根据病人的临床情况，可以在t-PA治疗前对病人的预后进行初步预测：
, 百拇医药
◎
可以获得理想疗效的病例
□ 发病3小时以内接受治疗；
□
有中度至重度神经功能缺失；
□
CT上没有大量早期梗塞的改变；
□
治疗及时。
◎
有可能获益的病例
□
, 百拇医药
重度神经功能缺失伴CT检查的次重度梗塞改变；
□
神经功能缺失有所改善但仍有症状；
□
治疗晚。
◎
预后差的病例
□
CT检查有大范围改变；
□
治疗前的情况较差。
肖言, 百拇医药