在治疗复发性卵巢癌中延长无铂间期：托泊替康(和美新)在二线化疗中的作用
摘 要
尽管铂和紫杉醇联合化疗对晚期卵巢癌患者有效，但是多数患者最终因药物抵抗而复发。托泊替康(和美新)是目前研究最广泛的一类治疗复发性卵巢癌的药物，并因其独有的适应证而得到美国食品及药物管理局(FDA)的认可。早期应用和美新可提供有效且可耐受的化疗方案，延长无铂间期和优化铂再次化疗。
目前，对新诊断为晚期卵巢癌患者的治疗是先采用肿瘤减灭术，然后接受铂和紫杉醇的联合化疗。尽管以铂为基础的化疗的整体临床缓解率高达80%，且包括高比例的完全缓解，但是多数患者随后复发而需要进一步的治疗。二线治疗的目的包括控制疾病，维持生活质量，延长生命。尽管患者接受卡铂和紫杉醇再次化疗增加了血液毒性积累的风险，但是化疗方案中仍包括铂和/或紫杉醇，此外还有无交叉抵抗的化疗药物或临床实验正在研究的药物。
二线化疗药物治疗复发性卵巢癌的疗效可通过疾病是否对药物敏感(缓解期超过六个月)或者药物抵抗(缓解期不到六个月)来部分预测。药物敏感型肿瘤二线接受以铂为基础的治疗具有较高的缓解率(40%～50%)。一般来说，无铂间期(从以铂为基础的治疗结束到复发的时间)越长，再次治疗的缓解率越高。反之，一线治疗后六个月内复发的患者在二线以铂为基础的治疗中的缓解率只有10%(见表1，表2)。对药物敏感与药物抵抗的肿瘤之间的差异最初是就以铂为基础的化疗而言，现在也适用于其它化疗方案。
, 百拇医药
表1 上一次治疗到II期临床治疗*之间不同时间间隔的缓解率
治疗间期(月)
患者数量
缓解患者数(%)
0～6
50
5(10%)
7～12
17
5(29%)
13～18
8
, 百拇医药
5(63%)
19～21
17
16(94%)
注：*：II临床治疗包括以铂为基础的化疗(n=13)，盐酸米托蒽醌(n=31)，博来霉素/丝裂霉素(n=15)和表柔比星/丝裂霉素(n=33)。
表2 不同无铂间期和无治疗间期复发性卵巢癌以铂为基础的二线化疗的缓解率
完全缓解
部分缓解
无铂间期(月)
5～12
, http://www.100md.com
6/22 (27%)
1/22 (5%)
13～24
6/18 (33%)
2/18 (11%)
>24
19/32 (59%)
7/32 (22%)
无治疗间期(月)
≤12
9/35 (26%)
2/35 (6%)
, 百拇医药
13～24
5/15 (33%)
1/15 (7%)
>24
17/22 (77%)
7/22 (32%)
卵巢癌一线复发后通过另一种化疗方案延长无铂间期，可提高再次以铂为基础的治疗的缓解率。随着无交差耐药的化疗药物的出现，例如和美新、长效口服依托泊甙、吉西他滨、阿霉素、或另一种紫杉醇化疗方案，增加了对复发卵巢癌的化疗方案的选择。特别指出的是，和美新同紫杉醇一样，覆盖了对铂敏感的所有肿瘤，且对铂和紫杉醇抵抗的卵巢癌患者也显示出药物活性。
尽管许多临床医生推荐早期使用铂和紫杉醇，但此举与非铂为基础的化疗药物相比没有显示其优越性，且患者会面临更大的血液毒性累积的风险。
, 百拇医药
本文探讨在治疗复发性卵巢癌中，用和美新作为二线化疗药物从而延长无铂间期的基本理论。要点包括：铂敏感定义；复发性卵巢癌关键研究的回顾和延长无铂间期的作用，以及对和美新治疗复发性卵巢癌的评价。
铂敏感性的定义
复发性卵巢癌有许多预兆，包括身体状况，肿瘤大小，肿瘤组织学改变，和CA-125水平等(见表3)。在过去20年的大量临床研究中，根据无疾病间期或无治疗间期定义的铂敏感性逐渐成为二线化疗后缓解的重要且明显的预测因子。对一线治疗缓解且有明显无治疗间期的患者，再次以铂为基础的治疗有获得高缓解率的可能性。
表3 影响复发性卵巢癌预后的因素
预后差
预后佳
, http://www.100md.com 无疾病(无治疗)间期< 6个月
身体状况差
(Zubrod3～4/Karnofsky10～40)
血清CA-125水平>35U/ml
多发肿瘤/肿瘤体积大
粘蛋白样的或清楚的肿瘤细胞组织
无疾病(无治疗)间期>6个月
身体状况佳
(Zubrod1～2/Karnofsky50～100)
血清CA-125水平< 35U/ml
, http://www.100md.com
单一肿瘤/肿瘤体积小
乳突状的浆液性组织
尽管铂敏感性的定义有所变化，但是一般来说，患者可分为三类。铂敏感性疾病包括完成一次铂治疗六个月后复发的患者，通常与临床完全缓解相关。在这一特殊群体中，无铂(无疾病)超过两年的患者缓解的可能性最大，且再次治疗时通常用铂和紫杉醇联合化疗。一线治疗后在6个月至24个月之间复发的患者通常接受新的二线化疗药物，或者接受铂和/或紫杉醇再次化疗，尽管长期缓解的可能性降低。铂抵抗疾病包括一次铂治疗后6个月内复发的患者。对于这个群体来说，尽管一部分患者仍然对铂敏感，但再次铂治疗所预期的缓解率不到20%。第三类是铂无效疾病，在一次铂治疗后病情恶化或者不变。
无铂间期的重要性
在二线治疗和补救治疗的情况下，随着铂无效间期和无治疗间期的延长，用以铂为基础的化合物和其它药物联用再次化疗缓解的可能性增加。这一点在医学文献中多有记载。以下是一些关于复发性卵巢癌和无铂间期作用的主要研究。
, http://www.100md.com
Blackledge等人(1989)
在五项II期临床研究中，通过对单变量和多变量的分析得知，无铂间期是预测二线化疗缓解情况最重要的变量。在92例复发性卵巢癌患者中，无治疗间期≥ 7个月的患者有62% (26/42)二线化疗缓解，而无治疗间期≤ 6个月的患者只有10% (5/50) 缓解(见表1)。无治疗间期>21个月的患者二线治疗的缓解率最高(94%)。
Gore 等人(1990)
研究人员在一线接受顺铂或卡铂治疗，复发后或接受其它铂化合物(n=43)，或接受相同药物(n=11)再次治疗的卵巢癌患者中观察到相似的结果。而且，无恶化间期是预测治疗缓解情况的非常重要的变量。在一线以铂为基础的治疗后超过18个月复发的患者中，有53% (10/19)患者经过交叉治疗或再次治疗后缓解。相反， 18个月内复发的患者只有17% (6/35)缓解(P=0.006)(见表4)。
, 百拇医药
表4 根据一线治疗后无恶化间期，比较患者缓解率(交叉和再激发实验)
无恶化间期(年)
缓解率
< 1
5/29 (17%)
1～2
3/11 (27%)
>2
8/14 (57%)
Markman 等人(1991)
Memorial Sloan-Kettering 癌症中心对一线以铂为基础的治疗后复发的患者(n=82)进行了回顾性分析。患者的无铂间期分别为5～12个月(n=26)、13～24个月(n=23)，或大于24个月(n=33)。此外，29例患者在铂化疗期间接受了一段时间以非铂为基础的化疗。
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72例可评估患者的整体缓解率为43%，其中有10例完全缓解和21例部分缓解。根据无铂间期对结果进行分析发现，距一线治疗时间越长，缓解率越高(见表2)。无铂间期大于24个月与小于24个月的患者缓解率之间的差异在统计学上具有显著意义(P < 0.025)。
同时观察到，缓解率还与无治疗间期有关，此间期是指从上一次抗肿瘤治疗(无论是否接受过药物治疗)后到二线铂化疗开始的时间。无治疗间期越长，缓解率越高。
Kavanagh 等人(1995)
Kavanagh 等人在一项重要的研究中证实复发性卵巢癌患者通过接受非铂药物治疗可延长无铂间期，与再次铂治疗的高缓解率密切相关。在这项研究中，患者最初接受过环磷酰胺与顺铂或卡铂的联合化疗。有33例铂无效的患者接受紫杉碱(紫杉萜或多西紫杉醇)后复发或恶化，然后接受卡铂单一治疗。从一次以铂为基础的治疗到紫杉碱治疗失败后再次以铂为基础的治疗的中位期是15个月。有26例患者无铂间期大于12个月。
, 百拇医药
再次以铂为基础的治疗的整体缓解率为21%，7例患者部分缓解(见表5)。另6例患者(18%)疾病稳定。中位缓解期为7个月。缓解的仅为无铂间期大于等于12个月的患者和一线治疗对紫杉碱敏感的患者，对紫杉碱抵抗的患者均无缓解。26例无铂间期大于12个月亚组患者的缓解率是27%。
表5 复发性卵巢癌患者在紫杉碱治疗失败或复发后再次卡铂治疗的缓解率
临床缓解 总缓解率 无铂间期(月)
部分缓解 7/33 (21%) ≥ 12
病情不变 6/33 (18%) 8～33
病情恶化 20/33 (61%) < 12
具有重要临床意义的是3例在接受紫杉碱治疗前一线以铂为基础的治疗后恶化的患者，再次卡铂治疗产生部分缓解。Kavanagh 等人提出，由于再次卡铂治疗有效的患者都对紫杉碱敏感，因此，第一，紫杉碱的出现可以排除铂抵抗的群体；第二，延长无铂间期可使获得性铂抵抗消失。铂敏感肿瘤患者一线治疗后缓解的可能性增加，当一线以铂为基础的治疗后超过12个月的时间间隔时，这一时间间隔可以使铂敏感细胞再生长或使抵抗细胞失去对细胞毒性药物的抵抗作用。
(未完待续，见本报2002年7月25日第10版), 百拇医药(MichaelA.Bookman)
尽管铂和紫杉醇联合化疗对晚期卵巢癌患者有效，但是多数患者最终因药物抵抗而复发。托泊替康(和美新)是目前研究最广泛的一类治疗复发性卵巢癌的药物，并因其独有的适应证而得到美国食品及药物管理局(FDA)的认可。早期应用和美新可提供有效且可耐受的化疗方案，延长无铂间期和优化铂再次化疗。
目前，对新诊断为晚期卵巢癌患者的治疗是先采用肿瘤减灭术，然后接受铂和紫杉醇的联合化疗。尽管以铂为基础的化疗的整体临床缓解率高达80%，且包括高比例的完全缓解，但是多数患者随后复发而需要进一步的治疗。二线治疗的目的包括控制疾病，维持生活质量，延长生命。尽管患者接受卡铂和紫杉醇再次化疗增加了血液毒性积累的风险，但是化疗方案中仍包括铂和/或紫杉醇，此外还有无交叉抵抗的化疗药物或临床实验正在研究的药物。
二线化疗药物治疗复发性卵巢癌的疗效可通过疾病是否对药物敏感(缓解期超过六个月)或者药物抵抗(缓解期不到六个月)来部分预测。药物敏感型肿瘤二线接受以铂为基础的治疗具有较高的缓解率(40%～50%)。一般来说，无铂间期(从以铂为基础的治疗结束到复发的时间)越长，再次治疗的缓解率越高。反之，一线治疗后六个月内复发的患者在二线以铂为基础的治疗中的缓解率只有10%(见表1，表2)。对药物敏感与药物抵抗的肿瘤之间的差异最初是就以铂为基础的化疗而言，现在也适用于其它化疗方案。
, 百拇医药
表1 上一次治疗到II期临床治疗*之间不同时间间隔的缓解率
治疗间期(月)
患者数量
缓解患者数(%)
0～6
50
5(10%)
7～12
17
5(29%)
13～18
8
, 百拇医药
5(63%)
19～21
17
16(94%)
注：*：II临床治疗包括以铂为基础的化疗(n=13)，盐酸米托蒽醌(n=31)，博来霉素/丝裂霉素(n=15)和表柔比星/丝裂霉素(n=33)。
表2 不同无铂间期和无治疗间期复发性卵巢癌以铂为基础的二线化疗的缓解率
完全缓解
部分缓解
无铂间期(月)
5～12
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6/22 (27%)
1/22 (5%)
13～24
6/18 (33%)
2/18 (11%)
>24
19/32 (59%)
7/32 (22%)
无治疗间期(月)
≤12
9/35 (26%)
2/35 (6%)
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13～24
5/15 (33%)
1/15 (7%)
>24
17/22 (77%)
7/22 (32%)
卵巢癌一线复发后通过另一种化疗方案延长无铂间期，可提高再次以铂为基础的治疗的缓解率。随着无交差耐药的化疗药物的出现，例如和美新、长效口服依托泊甙、吉西他滨、阿霉素、或另一种紫杉醇化疗方案，增加了对复发卵巢癌的化疗方案的选择。特别指出的是，和美新同紫杉醇一样，覆盖了对铂敏感的所有肿瘤，且对铂和紫杉醇抵抗的卵巢癌患者也显示出药物活性。
尽管许多临床医生推荐早期使用铂和紫杉醇，但此举与非铂为基础的化疗药物相比没有显示其优越性，且患者会面临更大的血液毒性累积的风险。
, 百拇医药
本文探讨在治疗复发性卵巢癌中，用和美新作为二线化疗药物从而延长无铂间期的基本理论。要点包括：铂敏感定义；复发性卵巢癌关键研究的回顾和延长无铂间期的作用，以及对和美新治疗复发性卵巢癌的评价。
铂敏感性的定义
复发性卵巢癌有许多预兆，包括身体状况，肿瘤大小，肿瘤组织学改变，和CA-125水平等(见表3)。在过去20年的大量临床研究中，根据无疾病间期或无治疗间期定义的铂敏感性逐渐成为二线化疗后缓解的重要且明显的预测因子。对一线治疗缓解且有明显无治疗间期的患者，再次以铂为基础的治疗有获得高缓解率的可能性。
表3 影响复发性卵巢癌预后的因素
预后差
预后佳
, http://www.100md.com 无疾病(无治疗)间期< 6个月
身体状况差
(Zubrod3～4/Karnofsky10～40)
血清CA-125水平>35U/ml
多发肿瘤/肿瘤体积大
粘蛋白样的或清楚的肿瘤细胞组织
无疾病(无治疗)间期>6个月
身体状况佳
(Zubrod1～2/Karnofsky50～100)
血清CA-125水平< 35U/ml
, http://www.100md.com
单一肿瘤/肿瘤体积小
乳突状的浆液性组织
尽管铂敏感性的定义有所变化，但是一般来说，患者可分为三类。铂敏感性疾病包括完成一次铂治疗六个月后复发的患者，通常与临床完全缓解相关。在这一特殊群体中，无铂(无疾病)超过两年的患者缓解的可能性最大，且再次治疗时通常用铂和紫杉醇联合化疗。一线治疗后在6个月至24个月之间复发的患者通常接受新的二线化疗药物，或者接受铂和/或紫杉醇再次化疗，尽管长期缓解的可能性降低。铂抵抗疾病包括一次铂治疗后6个月内复发的患者。对于这个群体来说，尽管一部分患者仍然对铂敏感，但再次铂治疗所预期的缓解率不到20%。第三类是铂无效疾病，在一次铂治疗后病情恶化或者不变。
无铂间期的重要性
在二线治疗和补救治疗的情况下，随着铂无效间期和无治疗间期的延长，用以铂为基础的化合物和其它药物联用再次化疗缓解的可能性增加。这一点在医学文献中多有记载。以下是一些关于复发性卵巢癌和无铂间期作用的主要研究。
, http://www.100md.com
Blackledge等人(1989)
在五项II期临床研究中，通过对单变量和多变量的分析得知，无铂间期是预测二线化疗缓解情况最重要的变量。在92例复发性卵巢癌患者中，无治疗间期≥ 7个月的患者有62% (26/42)二线化疗缓解，而无治疗间期≤ 6个月的患者只有10% (5/50) 缓解(见表1)。无治疗间期>21个月的患者二线治疗的缓解率最高(94%)。
Gore 等人(1990)
研究人员在一线接受顺铂或卡铂治疗，复发后或接受其它铂化合物(n=43)，或接受相同药物(n=11)再次治疗的卵巢癌患者中观察到相似的结果。而且，无恶化间期是预测治疗缓解情况的非常重要的变量。在一线以铂为基础的治疗后超过18个月复发的患者中，有53% (10/19)患者经过交叉治疗或再次治疗后缓解。相反， 18个月内复发的患者只有17% (6/35)缓解(P=0.006)(见表4)。
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表4 根据一线治疗后无恶化间期，比较患者缓解率(交叉和再激发实验)
无恶化间期(年)
缓解率
< 1
5/29 (17%)
1～2
3/11 (27%)
>2
8/14 (57%)
Markman 等人(1991)
Memorial Sloan-Kettering 癌症中心对一线以铂为基础的治疗后复发的患者(n=82)进行了回顾性分析。患者的无铂间期分别为5～12个月(n=26)、13～24个月(n=23)，或大于24个月(n=33)。此外，29例患者在铂化疗期间接受了一段时间以非铂为基础的化疗。
, http://www.100md.com
72例可评估患者的整体缓解率为43%，其中有10例完全缓解和21例部分缓解。根据无铂间期对结果进行分析发现，距一线治疗时间越长，缓解率越高(见表2)。无铂间期大于24个月与小于24个月的患者缓解率之间的差异在统计学上具有显著意义(P < 0.025)。
同时观察到，缓解率还与无治疗间期有关，此间期是指从上一次抗肿瘤治疗(无论是否接受过药物治疗)后到二线铂化疗开始的时间。无治疗间期越长，缓解率越高。
Kavanagh 等人(1995)
Kavanagh 等人在一项重要的研究中证实复发性卵巢癌患者通过接受非铂药物治疗可延长无铂间期，与再次铂治疗的高缓解率密切相关。在这项研究中，患者最初接受过环磷酰胺与顺铂或卡铂的联合化疗。有33例铂无效的患者接受紫杉碱(紫杉萜或多西紫杉醇)后复发或恶化，然后接受卡铂单一治疗。从一次以铂为基础的治疗到紫杉碱治疗失败后再次以铂为基础的治疗的中位期是15个月。有26例患者无铂间期大于12个月。
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再次以铂为基础的治疗的整体缓解率为21%，7例患者部分缓解(见表5)。另6例患者(18%)疾病稳定。中位缓解期为7个月。缓解的仅为无铂间期大于等于12个月的患者和一线治疗对紫杉碱敏感的患者，对紫杉碱抵抗的患者均无缓解。26例无铂间期大于12个月亚组患者的缓解率是27%。
表5 复发性卵巢癌患者在紫杉碱治疗失败或复发后再次卡铂治疗的缓解率
临床缓解 总缓解率 无铂间期(月)
部分缓解 7/33 (21%) ≥ 12
病情不变 6/33 (18%) 8～33
病情恶化 20/33 (61%) < 12
具有重要临床意义的是3例在接受紫杉碱治疗前一线以铂为基础的治疗后恶化的患者，再次卡铂治疗产生部分缓解。Kavanagh 等人提出，由于再次卡铂治疗有效的患者都对紫杉碱敏感，因此，第一，紫杉碱的出现可以排除铂抵抗的群体；第二，延长无铂间期可使获得性铂抵抗消失。铂敏感肿瘤患者一线治疗后缓解的可能性增加，当一线以铂为基础的治疗后超过12个月的时间间隔时，这一时间间隔可以使铂敏感细胞再生长或使抵抗细胞失去对细胞毒性药物的抵抗作用。
(未完待续，见本报2002年7月25日第10版), 百拇医药(MichaelA.Bookman)