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血管紧张素受体拮抗剂临床应用的是与非
http://www.100md.com 2002年7月28日 《中国医学论坛表》 2002年第27期
血管紧张素受体拮抗剂临床应用的是与非
血管紧张素受体拮抗剂临床应用的是与非
血管紧张素受体拮抗剂临床应用的是与非

     背景 与钙拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂相比,血管紧张素受体拮抗剂(ARB)在治疗高血压病药物中是一类相对新的药物。它的出现使高血压治疗又多了一条途径。为了使医师更深入地了解ARB,中美上海施贵宝制药有限公司在2002年多学科专家学术论坛上,对ARB临床应用的是与非进行了辨论。正方为北京阜外医院的刘国仗教授,反方为上海瑞金医院施仲伟教授。

     正方要点:

    ARB可全面阻断AgII与AT1受体结合,作用机制优于其他降压药物。

    ARB作用机制特殊,几乎不会导致咳嗽不良反应,患者耐受良好。

    大量临床研究表明,ARB具有降压以外的作用,能有效保护靶器官。
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    ——刘国仗教授


    血管紧张素受体拮抗剂上市时间不长,却受到临床工作者的广泛重视。1999年WHO和国际高血压学会制定的“高血压治疗指南”将ARB列为治疗高血压的一线药,是因为ARB具备以下理想条件:

    ▲作用机制比较特殊;血药代谢动力学模式简单;

    ▲降压作用持续时间可达24小时;

    ▲安全性好,病人易于接受;

    ▲可用于特殊人群,如高血压合并糖尿病、高血压合并左心室肥厚等;

    ▲ 具有降压以外的作用(靶器官保护作用)。

    血管紧张素II在高血
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    压发生发展中的作用

    在高血压患者,血管紧张素II的调节作用可引起血管和心肌重塑等负性作用。其主要病理作用为:1作用于肾上腺皮质,导致醛固酮增加,促进水钠重吸收,使细胞外容量增加;2作用于肾脏、小肠绒毛,促进水钠吸收;3作用于中枢神经系统的口渴中枢,促使水盐摄入增加,进一步导致细胞外容量增加;4作用于外周神经系统,激活交感神经,使去甲肾上腺素分泌增加,促进细胞外容量增加,增加外周血管阻力;5促进血管平滑肌收缩,增加外周血管阻力,最后对血管系统的负性作用,导致心输出量下降。

    针对血管紧张素II的上述病理表现,人们设想通过抑制血管紧张素转换酶或拮抗AT1受体而抑制血管紧张素II对心血管系统的负性作用,于是血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和ARB应运而生。

    ARB独特的作用机制

    ARB具有双重作用,其一是阻断AgII与AT1受体结合,从而直接或间接阻止血管收缩,减少血管加压素和醛固酮释放,减少肾脏水钠重吸收,减缓心脏、血管、肾脏细胞的生长,影响中枢神经系统,这可以间接舒张血管,抑制心血管、肾脏细胞生长。其二是促使AgII与AT2结合,使血管舒张,抑制细胞生长分化,抑制水钠重吸收和交感神经活性,从而舒张血管,抑制心血管、肾脏细胞生长。
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    由于ARB可促进AgII与AT2受体结合,而发挥扩张血管、抗增殖过程不会导致缓激肽在体内蓄积,所以ARB不会引起咳嗽。

    靶器官保护作用突出

    大量临床试验证明,ARB具有明显的靶器官保护作用。如康得沙坦对慢性心力衰竭患者运动耐量及症状的改善作用研究显示,ARB通过阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统,可显著改善患者的运动耐量、心胸比、症状和体征,且患者耐受良好。

    Val-HeFT试验观察了在常规治疗心力衰竭基础上(包括应用ACEI和β受体阻滞剂者)加用缬沙坦或安慰剂的疗效差别。研究入选5010例患者,缬沙坦剂量40 mg,每天2次,增至160 mg每天2次。平均随访时间超过2年。患者中应用ACEI者93%,应用β受体阻滞剂者36%。结果显示,与安慰剂组相比,缬沙坦组病死率、病残率联合终点发生的危险性降低13.3%(P=0.009),心力衰竭住院率下降27.5%(P=0.00001)。
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    PRIME试验证明,伊贝沙坦可延缓或阻止高血压、糖尿病肾病肾脏病变进一步恶化。

    新近完成的LIFE试验证明,氯沙坦在逆转高血压患者左室肥厚和减少这些患者脑卒中的发生方面要优于β受体阻滞剂。

    结 论

    与ACEI相比,ARB完全阻滞AgII与AT1结合,而不阻断AT2、AT3、AT4受体,不影响血管舒缓素-激肽系统(K-K系统),不发生咳嗽,而且具有靶器官保护作用,可以将其作为高血压治疗一线药物。

    反方要点:

    ARB缺少心脏保护作用的证据。

    ARB不能降低死亡率。
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    尚未能证实ARB治疗高血压、糖尿病肾病、慢性心力衰竭的疗效优于ACEI。

    
——施仲伟教授

    20世纪80年代,人们了解到肾素-血管紧张素-醛固酮系统在人类疾病的发生发展中起着重大作用,而在这整个过程中,AgII扮演着非常重要的角色。为了阻断AgII的生成,卡托普利等一系列ACEI制剂相继研制成功,并在临床实践中取得满意的效果。目前,ACEI不仅是治疗高血压的一线用药,而且还是治疗慢性心力衰竭的基石;不仅通过降血压改善患者的生活质量,而且可降低高血压的病死率;不仅可用于治疗心肌梗死或非心肌梗死后的左室功能异常,也可用于糖尿病肾病患者。但由于ACEI不能完全抑制AgI向AgII的转化,可以导致咳嗽不良反应,于是人们设想,如果直接阻断AgII在受体水平上的作用,可能效果会更好,于是有了ARB问世。

    ARB真的优于ACEI?
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    虽然ACEI不能抑制血管紧张素原和AgI绕过ACE途径直接生成AgII,但是可以阻断缓激肽的降解,使缓激肽浓度升高,发挥扩张血管、促进尿钠排泄、改善组织增生等作用。而ARB虽能更完全地在受体水平上阻断AgII的作用,但是不会引起缓激肽升高,从而难以发挥后者的有益作用。

    长期以来,ARB声称只有ACEI的优点,而没有ACEI的缺点,在没有循证医学证据的基础上被广泛应用于临床。但随着一系列临床试验的进行,人们对ARB的认识不断深入,发现ARB并不像当初人们所预期的那样完美。

    在ELITE I试验中,研究者观察了722例NYHA心功能Ⅱ-Ⅳ级,LVEF≤40%,年龄≥65岁的缺血性或非缺血性心肌病心力衰竭患者,比较在常规治疗基础上氯沙坦和卡托普利的疗效。该研究有三项发现:主要终点显示氯沙坦组与卡托普利组肾功能异常发生率没有显著性差异;在二级终点,氯沙坦组的总死亡率低于卡托普利,特别是可降低猝死率;氯沙坦组的咳嗽发生率远少于卡托普利组。
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    而在RESOLVD试验中,共纳入了768例病人,患者年龄63±11岁,NYHA心功能Ⅱ-Ⅳ级,射血分数(27±10)%,随访43周。研究者观察了依那普利、康得沙坦、依那普利加康得沙坦三组患者的运动能力、心室功能和生活质量的平均改变状况,发现三组并无显著差异;而与依那普利组相比 ,康得沙坦治疗组的死亡率却增加了60%,尽管参加该试验的患者数较少,死亡率差异未达到统计学显著性,但安全与效益监测委员会决定提前终止该试验。

    这两项相同规模、入选标准相似、样本大小相近的试验,为什么得出截然不同的结果呢?首先,这两项试验不能说明ACEI和ARB对心衰病死率的影响不同,因为样本量不够大,试验结束时累计死亡的病例数很少,不足以反映真正的差别;其次,两项试验在试验前确定的主要研究终点都不是死亡率和心力衰竭住院率,死亡率发现只是个偶然的结果,这种偶然的结果不能作为指导临床工作的原则。

    近年来,人们对ELITE I试验进行了剖析,认为它不是一项随机试验,而是随意试验,根据资料随意选取终点,这种做法是完全错误的。ELITE II是在ELITE I的基础上推出的,研究者观察了3152例年龄>60岁的缺血性或非缺血性心肌病心力衰竭患者。研究者假设氯沙坦能更有效地降低总死亡率和心脏猝死的发生率。但与卡托普利相比,氯沙坦并没有显著降低总死亡率,也没有更显著地降低猝死发生率,反而有稍稍增高的倾向。ELITE II得出了与ELITE I相反的结论,该试验结果不能证实氯沙坦优于卡托普利,也不能表明两药等效,甚至不能证实ARB不亚于ACEI。
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    2002年有人对以往17项随机对照试验(共12469例病人)进行汇总分析,结果亦未能证实ARB优于安慰剂。

    2002年1月第1期《中华心血管病杂志》上刊登了中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会联合制定的《慢性收缩期心力衰竭治疗建议》,其中提出ARB在心力衰竭的应用要点:

    ARB治疗心力衰竭有效,但未证实相当于或是优于ACEI;

    未应用过ACEI和能耐受ACEI的患者不宜用ARB取代;

    ARB可用于不能耐受ACEI的患者;

    ARB与ACEI制剂相同,也能引起低血压、高血钾及肾功能恶化;

    心力衰竭患者对β受体阻滞剂有禁忌证时,可ARB与ACEI合用。
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    ARB保护靶器官优于ACEI?

    在2001年,《新英格兰医学杂志》发表了3项研究资料,显示了ARB在治疗糖尿病肾病领域的地位。

    依贝沙坦在2型糖尿病微量蛋白尿患者研究(IRMA-II)入选的均为2型糖尿病患者,血肌酐水平正常,但有持续性微量白蛋白尿,研究人员将患者随机分入依贝沙坦150 mg/d、300 mg/d和安慰剂组。结果显示,依贝沙坦 300 mg治疗组,糖尿病肾病发生率下降了70%,尿蛋白排泄量平均减少54%,尿白蛋白恢复正常者是对照组的2倍。

    在依贝沙坦治疗糖尿病肾病试验(IDNT)中,研究入选了1715例2型糖尿病患者,均有明显的蛋白尿,血肌酐水平在1~3 mg/dl。研究者将受试者随机分入300 mg依贝沙坦组、10 mg氨氯地平组和安慰剂组,结果显示依贝沙坦具有显著的肾脏保护作用,但无心脏保护作用,不能降低死亡率。
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    在RENNAL研究中,ARB用于治疗糖尿病肾病患者得出了与IDNT试验相同的结论。

    然而这三项研究无一例外地都避免与ACEI进行对照。于是,《新英格兰医学杂志》在发表这三篇研究报告的同时,在编者按中提出:“在这三项研究中为什么不包括ACEI的评价?”

    结 论

    ARB咳嗽发生率低,治疗高血压、糖尿病肾病以及慢性心力衰竭能有效降低血压、降低卒中危险、减少蛋白尿、减慢肾病恶化、降低病残率。但是ARB缺少心脏保护作用的临床证据,不能降低死亡率,治疗上述疾病的效果不能肯定是否优于ACEI。

    整理/田晓青, 百拇医药