在治疗复发性卵巢癌中延长无铂间期：托泊替康(和美新)在二线化疗中的作用
(上接本报2002年6月27日第10版)
Kavanagh等人的发现非常重要。因为他们有效地证实了对复发性或难治性卵巢癌，用非铂类药物延长无铂间期，可以增加下次复发时再次接受以铂为基础的治疗后患者缓解的可能性。此外，此项研究还显示非铂类药物对某些铂无效患者有明显逆转的作用。
根据随机Ⅲ期临床实验的结果，铂与紫杉醇联合用药已经成为新诊断的晚期癌症的标准治疗。但是即使应用以紫杉醇为基础的治疗方案，多数患者最终仍复发或发展成药物抵抗性疾病。当疾病复发时，通常采用铂和紫杉醇联合用药对铂敏感患者再次治疗，而且缓解率较高。但是顺铂和卡铂与潜在的长期血液和非血液毒性密切相关，因此限制了药物的用量和用药周期。复发性卵巢癌通常是难以治愈的，治疗方案需综合考虑，以维持生活质量与延长生命。因此，通常采用非铂类药物治疗，延长无铂间期，从而维持患者较高的生活质量，并提高再次铂治疗的耐受性和缓解的可能性。
近期临床实验已推出一系列作用机制不同，能够让铂敏感和铂抵抗的部分复发性患者缓解的药物，这些药物包括三苯氧胺、紫杉醇、和美新、吉西他滨、长效的口服依托泊甙、多西紫杉醇、阿霉素和5-氟尿嘧啶与甲酰四氢叶酸联用。 目前，随机研究还没有证明某种化疗方案比其它的更优越，且决定不同个体的化疗方案需要医生和患者之间慎重的讨论。在某些有明确药物活性的治疗复发性疾病的新药中，讨论较多的是和美新。
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和美新在治疗复发性卵巢癌中的有效性和安全性
有效性
和美新对一线或再次化疗失败的卵巢转移癌患者的治疗是有效的。根据复发性卵巢癌患者的一项对照临床实验和三项非对照临床实验的结果，FDA认可了和美新的有效性。参与这些实验的多数患者(>70%)被认为或对铂无效，或对铂抵抗，仅有不到1/3患者为铂敏感。和美新的初始剂量为21.5 mg/m2,在大于30分钟的时间内通过静脉注入,连续给药5天，21天为一个疗程。
Huinink等人在一项多中心的前瞻性随机Ⅲ期临床实验中比较了和美新和紫杉醇，患者分别接受和美新(n=112)或紫杉醇(n=114)治疗。所有患者均为铂治疗后复发，或者至少曾经接受过一次铂治疗而无缓解。没有患者曾接受过紫杉醇治疗。20.5%(23/11)接受和美新治疗的患者和14%(15/114)接受紫杉醇治疗的患者获得了理想缓解。20%接受和美新治疗和33%接受紫杉醇治疗的患者病情稳定至少八周。无铂间期大于六个月的患者无论和美新治疗组还是紫杉醇治疗组都获得最高缓解率。
, 百拇医药
另有两组大规模的非对照性研究(creemers研究和033研究)的结果也已发表。参与creemers研究的患者(n=111)在一线铂化疗失败后接受和美新治疗。参与033研究的患者(n=139)在接受顺铂或卡铂和紫杉醇(单用或联用)一线或二线治疗失败后接受和美新治疗。结果16.3% (15/92)可评估的患者在creemers研究中缓解，13.7% (19/139)患者在033的研究中缓解。
Kudelka等人对和美新的疗效和安全性进行了评估，对象是对铂无效的复发性卵巢癌患者(n=30) 。除两例在第一个疗程结束后退出试验外，患者的缓解率为4/30(13%)。中位缓解期为8.9个月。
近期妇科肿瘤学组织作了一项非对照性的Ⅱ期临床和美新试验，对象为对铂敏感的复发性卵巢癌患者，且无恶化期大于等于六个月。在46例缓解的患者中，两例完全缓解，13例部分缓解,总缓解率达32.6%。47.8% (22/46)患者病情稳定。
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安全性
和美新具有很好的耐受性，其副作用也是可预知和可控制的。剂量限制性毒性反应为可逆转的血液系统毒性，且无累积效应，通常也不会伴有严重的后遗症。治疗过程中的4级中性粒细胞减少症(< 500个细胞/立方毫米)在第一疗程中最常见(约占患者的60%)，且出现在疗程的40%的时间内，中位期为7天。27%的患者出现4级血小板减少症(< 25 000/立方毫米)，出现在疗程的9%的时间中，中位期为5天。这些患者分别需要在22%和4%疗程中输入红细胞和血小板。由于不存在血液毒性累积，患者无需使用集落细胞刺激因子，只需减小剂量或推迟用药。最近，临床上越来越普遍地使用促红细胞生成素预防和控制症状性贫血，这样可以避免输血。
据报道，接受和美新治疗的卵巢癌患者产生的大部分非血液方面的副作用都是非常轻微的。报道最多的是胃肠道反应，包括恶心，呕吐和腹泻。和美新产生的胃肠道反应和其它非血液系统的副作用不是剂量限制性的。随贫血症的发生，也有出现疲劳的报道。但由于诊断疲劳存在主观因素，多数临床研究中较少报道。周围神经疾病的发展或恶化并不常见。
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应该注意的是和美新的用药方法(三周为一个疗程，每日一次，连续五天)对于一些患者和其家人是很不方便的，比如路途较远的患者。治疗复发患者，当确定治疗方案和制定疗程时患者的选择是重要的考虑因素。和美新的疗程是提高生活质量重要的因素，但由于没有与和美新相关的急性毒性的报道，且注射期较短，因此，第一天经初次临床评估后，第二天至第五天可以在家治疗。口服和美新制剂，可能会帮助一些静脉给药不便的患者，但目前尚在研究中。
延长无铂间期
卵巢癌自然发展史是以各种化疗药物引起广泛的交叉抑制为特征的。造成这些抑制的原因可能是多数药物-宿主代谢机制的改变，肿瘤细胞扩展到对化疗药物不敏感的位点和/或在细胞或亚细胞水平的生化改变。无交叉抑制的新药的使用，如和美新，使临床医生有机会在首次复发时延长无铂间期，增加再次铂治疗缓解的可能性，甚至在一些患者中可以克服或延缓获得性铂抵抗。和美新有着与众不同的作用机制，与紫杉醇一样，不仅对药物敏感的复发性疾病有效，而且无毒性累积效应。
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作用机制
与铂化合物、紫杉碱、烷化剂和治疗卵巢癌的其它药物相比，和美新具有与众不同的作用机理。拓扑异构酶Ⅰ是细胞生长和增殖的一种关键酶。它催化单链DNA的断裂和修复，促使DNA进行复制、修复和基因表达。和美新的细胞毒性作用是在DNA复制时，干扰DNA断裂-修复过程，导致肿瘤细胞死亡。
机体对抗肿瘤药物产生药物抵抗的作用机理包括降低药物累积性，改变药物代谢方式，改变药物作用靶组织，提高DNA修复能力等。临床前研究提示，通过药理控制可防止药物抵抗机制(干扰药物引起的DNA损伤的修复)的发生。拓扑异构酶可能是多种不同抗肿瘤药物(包括铂化合物)的最终共同的细胞毒性通路。药物通过拓扑异构酶阻止分离的DNA复合体的再连接。根据这个机理，和美新可能干扰顺铂引起的DNA损伤的修复过程(顺铂抵抗的主要机制)。几项实验研究的结果也提示和美新和顺铂联用，可产生协同细胞毒性作用，且I期临床试验已经完成。
, http://www.100md.com 有效性与铂敏感相关
和美新的药物活性覆盖了各类对铂敏感性(无效，抵抗，敏感)的患者，包括复发性卵巢癌患者和对紫杉醇抵抗或无效的患者。对铂敏感的患者使用和美新的缓解率约为19%～32%，所有患者中无恶化期或中位恶化期为11周～11个月。
和美新，而非是铂，作为二线治疗药，这在理论上使两种药物都达到了最大有效性。当药物敏感性疾病初次复发接受和美新化疗时，缓解率最高。当无铂间期延长时，铂治疗的缓解率最高。相反，和美新前用铂二线治疗可促进药物抵抗的发展，并降低接受和美新治疗缓解的可能性。
毒性无累积性
复发性卵巢癌选择二线治疗方案时，除考虑药物疗效外，还应考虑与安全相关的因素，包括生活质量、铂和紫杉碱治疗引起的细胞毒性的类型和级别，以及患者的选择等。
大约1/3的患者用铂和紫杉碱联合化疗，疾病复发时，仍有持续的神经病变存在。累积性的周围神经病变会使患者的手灵巧性、平衡能力和协调性丧失，干扰了日常活动，降低了生活质量。在这些人群中，为避免产生潜在的神经病变，药物的使用非常重要。如前所述，和美新的副作用具有可预知性，可控制性，而且没有累积效应，以往治疗并不增加非血液系统的细胞毒性，包括周围神经疾病和肾毒性。卵巢癌患者接受和美新治疗的临床试验报道，大多数非血液方面的副作用都是轻微的和不受剂量限制的。
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再次铂化合物治疗复发性卵巢癌时，可能会因累积的细胞毒性产生危害，特别是以往治疗过的重症患者、老年患者，和治疗前就存在中毒性肾损害的患者。对曾多次治疗的患者，由于骨髓储备力减弱(卡铂)或肾脏损害(顺铂)，用和美新时可推迟用药或减小剂量。早期采用和美新治疗可能会减小产生剂量限制的血液系统毒性的可能性。
结 论
尽管用铂和紫杉碱联合化疗整体临床缓解率高，包括高比例的完全缓解，但是多数患者随后复发并进一步发展为药物抵抗。复发性卵巢癌治疗的主要目的是通过使用所有可能的治疗方法延长患者的生存时间，同时减少副作用的发生，提高生活质量。
选择复发性卵巢癌的治疗方案要根据复发的时间和特征，以及以往采取的治疗。尽管卵巢癌在首次复发时没有明确的药物选择，但是对于铂敏感且不能参与临床试验的患者，和美新代表了一类合乎逻辑的以铂为基础的治疗。通过早期接受和美新和其它非铂类药物从而延长无铂间期，可使每一种药物发挥最大的效用，使临床医生更好地控制个体毒性反应。这样，卵巢癌复发患者就能够保持较好的生活质量。
(译自 The Oncologist 1999,4), http://www.100md.com
Kavanagh等人的发现非常重要。因为他们有效地证实了对复发性或难治性卵巢癌，用非铂类药物延长无铂间期，可以增加下次复发时再次接受以铂为基础的治疗后患者缓解的可能性。此外，此项研究还显示非铂类药物对某些铂无效患者有明显逆转的作用。
根据随机Ⅲ期临床实验的结果，铂与紫杉醇联合用药已经成为新诊断的晚期癌症的标准治疗。但是即使应用以紫杉醇为基础的治疗方案，多数患者最终仍复发或发展成药物抵抗性疾病。当疾病复发时，通常采用铂和紫杉醇联合用药对铂敏感患者再次治疗，而且缓解率较高。但是顺铂和卡铂与潜在的长期血液和非血液毒性密切相关，因此限制了药物的用量和用药周期。复发性卵巢癌通常是难以治愈的，治疗方案需综合考虑，以维持生活质量与延长生命。因此，通常采用非铂类药物治疗，延长无铂间期，从而维持患者较高的生活质量，并提高再次铂治疗的耐受性和缓解的可能性。
近期临床实验已推出一系列作用机制不同，能够让铂敏感和铂抵抗的部分复发性患者缓解的药物，这些药物包括三苯氧胺、紫杉醇、和美新、吉西他滨、长效的口服依托泊甙、多西紫杉醇、阿霉素和5-氟尿嘧啶与甲酰四氢叶酸联用。 目前，随机研究还没有证明某种化疗方案比其它的更优越，且决定不同个体的化疗方案需要医生和患者之间慎重的讨论。在某些有明确药物活性的治疗复发性疾病的新药中，讨论较多的是和美新。
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和美新在治疗复发性卵巢癌中的有效性和安全性
有效性
和美新对一线或再次化疗失败的卵巢转移癌患者的治疗是有效的。根据复发性卵巢癌患者的一项对照临床实验和三项非对照临床实验的结果，FDA认可了和美新的有效性。参与这些实验的多数患者(>70%)被认为或对铂无效，或对铂抵抗，仅有不到1/3患者为铂敏感。和美新的初始剂量为21.5 mg/m2,在大于30分钟的时间内通过静脉注入,连续给药5天，21天为一个疗程。
Huinink等人在一项多中心的前瞻性随机Ⅲ期临床实验中比较了和美新和紫杉醇，患者分别接受和美新(n=112)或紫杉醇(n=114)治疗。所有患者均为铂治疗后复发，或者至少曾经接受过一次铂治疗而无缓解。没有患者曾接受过紫杉醇治疗。20.5%(23/11)接受和美新治疗的患者和14%(15/114)接受紫杉醇治疗的患者获得了理想缓解。20%接受和美新治疗和33%接受紫杉醇治疗的患者病情稳定至少八周。无铂间期大于六个月的患者无论和美新治疗组还是紫杉醇治疗组都获得最高缓解率。
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另有两组大规模的非对照性研究(creemers研究和033研究)的结果也已发表。参与creemers研究的患者(n=111)在一线铂化疗失败后接受和美新治疗。参与033研究的患者(n=139)在接受顺铂或卡铂和紫杉醇(单用或联用)一线或二线治疗失败后接受和美新治疗。结果16.3% (15/92)可评估的患者在creemers研究中缓解，13.7% (19/139)患者在033的研究中缓解。
Kudelka等人对和美新的疗效和安全性进行了评估，对象是对铂无效的复发性卵巢癌患者(n=30) 。除两例在第一个疗程结束后退出试验外，患者的缓解率为4/30(13%)。中位缓解期为8.9个月。
近期妇科肿瘤学组织作了一项非对照性的Ⅱ期临床和美新试验，对象为对铂敏感的复发性卵巢癌患者，且无恶化期大于等于六个月。在46例缓解的患者中，两例完全缓解，13例部分缓解,总缓解率达32.6%。47.8% (22/46)患者病情稳定。
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安全性
和美新具有很好的耐受性，其副作用也是可预知和可控制的。剂量限制性毒性反应为可逆转的血液系统毒性，且无累积效应，通常也不会伴有严重的后遗症。治疗过程中的4级中性粒细胞减少症(< 500个细胞/立方毫米)在第一疗程中最常见(约占患者的60%)，且出现在疗程的40%的时间内，中位期为7天。27%的患者出现4级血小板减少症(< 25 000/立方毫米)，出现在疗程的9%的时间中，中位期为5天。这些患者分别需要在22%和4%疗程中输入红细胞和血小板。由于不存在血液毒性累积，患者无需使用集落细胞刺激因子，只需减小剂量或推迟用药。最近，临床上越来越普遍地使用促红细胞生成素预防和控制症状性贫血，这样可以避免输血。
据报道，接受和美新治疗的卵巢癌患者产生的大部分非血液方面的副作用都是非常轻微的。报道最多的是胃肠道反应，包括恶心，呕吐和腹泻。和美新产生的胃肠道反应和其它非血液系统的副作用不是剂量限制性的。随贫血症的发生，也有出现疲劳的报道。但由于诊断疲劳存在主观因素，多数临床研究中较少报道。周围神经疾病的发展或恶化并不常见。
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应该注意的是和美新的用药方法(三周为一个疗程，每日一次，连续五天)对于一些患者和其家人是很不方便的，比如路途较远的患者。治疗复发患者，当确定治疗方案和制定疗程时患者的选择是重要的考虑因素。和美新的疗程是提高生活质量重要的因素，但由于没有与和美新相关的急性毒性的报道，且注射期较短，因此，第一天经初次临床评估后，第二天至第五天可以在家治疗。口服和美新制剂，可能会帮助一些静脉给药不便的患者，但目前尚在研究中。
延长无铂间期
卵巢癌自然发展史是以各种化疗药物引起广泛的交叉抑制为特征的。造成这些抑制的原因可能是多数药物-宿主代谢机制的改变，肿瘤细胞扩展到对化疗药物不敏感的位点和/或在细胞或亚细胞水平的生化改变。无交叉抑制的新药的使用，如和美新，使临床医生有机会在首次复发时延长无铂间期，增加再次铂治疗缓解的可能性，甚至在一些患者中可以克服或延缓获得性铂抵抗。和美新有着与众不同的作用机制，与紫杉醇一样，不仅对药物敏感的复发性疾病有效，而且无毒性累积效应。
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作用机制
与铂化合物、紫杉碱、烷化剂和治疗卵巢癌的其它药物相比，和美新具有与众不同的作用机理。拓扑异构酶Ⅰ是细胞生长和增殖的一种关键酶。它催化单链DNA的断裂和修复，促使DNA进行复制、修复和基因表达。和美新的细胞毒性作用是在DNA复制时，干扰DNA断裂-修复过程，导致肿瘤细胞死亡。
机体对抗肿瘤药物产生药物抵抗的作用机理包括降低药物累积性，改变药物代谢方式，改变药物作用靶组织，提高DNA修复能力等。临床前研究提示，通过药理控制可防止药物抵抗机制(干扰药物引起的DNA损伤的修复)的发生。拓扑异构酶可能是多种不同抗肿瘤药物(包括铂化合物)的最终共同的细胞毒性通路。药物通过拓扑异构酶阻止分离的DNA复合体的再连接。根据这个机理，和美新可能干扰顺铂引起的DNA损伤的修复过程(顺铂抵抗的主要机制)。几项实验研究的结果也提示和美新和顺铂联用，可产生协同细胞毒性作用，且I期临床试验已经完成。
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和美新的药物活性覆盖了各类对铂敏感性(无效，抵抗，敏感)的患者，包括复发性卵巢癌患者和对紫杉醇抵抗或无效的患者。对铂敏感的患者使用和美新的缓解率约为19%～32%，所有患者中无恶化期或中位恶化期为11周～11个月。
和美新，而非是铂，作为二线治疗药，这在理论上使两种药物都达到了最大有效性。当药物敏感性疾病初次复发接受和美新化疗时，缓解率最高。当无铂间期延长时，铂治疗的缓解率最高。相反，和美新前用铂二线治疗可促进药物抵抗的发展，并降低接受和美新治疗缓解的可能性。
毒性无累积性
复发性卵巢癌选择二线治疗方案时，除考虑药物疗效外，还应考虑与安全相关的因素，包括生活质量、铂和紫杉碱治疗引起的细胞毒性的类型和级别，以及患者的选择等。
大约1/3的患者用铂和紫杉碱联合化疗，疾病复发时，仍有持续的神经病变存在。累积性的周围神经病变会使患者的手灵巧性、平衡能力和协调性丧失，干扰了日常活动，降低了生活质量。在这些人群中，为避免产生潜在的神经病变，药物的使用非常重要。如前所述，和美新的副作用具有可预知性，可控制性，而且没有累积效应，以往治疗并不增加非血液系统的细胞毒性，包括周围神经疾病和肾毒性。卵巢癌患者接受和美新治疗的临床试验报道，大多数非血液方面的副作用都是轻微的和不受剂量限制的。
, 百拇医药
再次铂化合物治疗复发性卵巢癌时，可能会因累积的细胞毒性产生危害，特别是以往治疗过的重症患者、老年患者，和治疗前就存在中毒性肾损害的患者。对曾多次治疗的患者，由于骨髓储备力减弱(卡铂)或肾脏损害(顺铂)，用和美新时可推迟用药或减小剂量。早期采用和美新治疗可能会减小产生剂量限制的血液系统毒性的可能性。
结 论
尽管用铂和紫杉碱联合化疗整体临床缓解率高，包括高比例的完全缓解，但是多数患者随后复发并进一步发展为药物抵抗。复发性卵巢癌治疗的主要目的是通过使用所有可能的治疗方法延长患者的生存时间，同时减少副作用的发生，提高生活质量。
选择复发性卵巢癌的治疗方案要根据复发的时间和特征，以及以往采取的治疗。尽管卵巢癌在首次复发时没有明确的药物选择，但是对于铂敏感且不能参与临床试验的患者，和美新代表了一类合乎逻辑的以铂为基础的治疗。通过早期接受和美新和其它非铂类药物从而延长无铂间期，可使每一种药物发挥最大的效用，使临床医生更好地控制个体毒性反应。这样，卵巢癌复发患者就能够保持较好的生活质量。
(译自 The Oncologist 1999,4), http://www.100md.com