甘草酸基础和临床研究进展
大量现代研究表明，甘草及其有效成分甘草酸在治疗病毒性肝炎、皮肤过敏性疾病及预防肝癌等方面具有良好的作用。甘草酸以18位H两种构型差向异构体存在(即α体和β体)，β体为天然甘草中的主要成分，在一定条件下可转化为α体。α体和β体甘草酸制剂已在临床广泛使用，前者以18α-甘草酸二铵(商品名：甘利欣)为代表，具有明显的降酶、抗炎和保肝作用，为甘草酸的第三代产品。后者则以强力宁和复方甘草甜素为代表。目前对甘草酸的基础和临床研究在不断深入，现将有关方面的进展作一综述。
对甘草酸抗肝脏损害和毒性作用的研究
吴锡铭等比较了α体和β体甘草酸的抗肝损伤作用和急性毒性。结果表明，α体能明显阻止D-氨基半乳糖(GalN)450 mg/kg中毒24h和48h引起的大鼠ALT活力增高，使肝组织腐胺下降，肝组织病变减轻；提高GalN 1500 mg/kg引起的暴发性肝衰竭(FHF)大鼠存活率。而β体不能改善GalN中毒48h后大鼠的病情，对FHF大鼠也无疗效。上述结果表明α体抗GalN肝损害作用优于β体。对α体和β体甘草酸急性毒性试验结果为：α体静注半数致死量(LD50)为912.01 mg/kg，口服 LD50为6.46 g/kg；β体静注 LD50为588.84 mg/kg，口服LD50为4.32 g/kg，表明α体的毒性要低于β体。原因可能为α体和β体空间构型不同，前者的亲脂性大于后者，在体内易与受体蛋白结合。此外，α体分子结构与泼尼松龙相似，易与类固醇激素的靶细胞受体结合，故其抗炎作用大于β体。
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已知内源性花生四烯酸(AA)经环氧化酶和脂氧化酶细胞生物转化的代谢产物白三烯(LT)、前列腺素(PG)和血栓素A2(TXA2)与肝脏的炎症免疫损害过程关系密切，是机体分子水平调节炎症反应的一种方式。TXA2能引起血管内或微血管的血小板聚集、黏附并促进血栓形成；白三烯B4(LTB4)和白三烯C4(LTC4)是诱发急性肝损害的重要介质，可引起炎症细胞浸润、血管通透性增加、全身微循环障碍等一系列病变。而前列环素(PGI2)与TXA2的作用相反，具有稳定细胞膜、阻抑溶酶体释放等作用。茹仁萍等研究了100 mg/kg和300 mg/kg的α体和β体甘草酸对慢性肝损伤小鼠肝组织花生四烯酸代谢的影响。结果表明，100 mg/kg和300 mg/kg的α体和300 mg/kg β体甘草酸对肝损伤小鼠肝脏的LTB4、LTC4和TXA2水平均有显著抑制作用，对PGI2则有明显的提高作用，但100 mg/kg β体甘草酸作用则不明显。结果提示，甘草酸两种差向异构体通过抗炎及调节免疫功能达到治疗慢性肝损伤的作用，并且α体的作用要强于β体。
, 百拇医药 对甘草酸作用机理的研究
1. 对大鼠肝脏细胞色素P450和II相酶的影响
据杨静等报道，给Wistar大鼠口服 18α-甘草酸二铵(18α-GL)12.5 mg/kg和50 mg/kg，分别给药3、6和12天，对照组给等容量的溶媒。酶学测定肝微粒体细胞色素P450(CYP)，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(GT)和谷胱甘肽巯基转移酶(GST)活性。结果表明，18α-GL对大鼠肝微粒体I相酶(CYP2E1, CYP1A1和CYP3A)主要呈抑制作用，对II相酶(GT1,GT2和GST)呈诱导作用。已知CYP2E1主要参与小分子物质(乙醇、丙酮、醋氨酚、CCl4等)的氧化代谢, 在多种肝毒物活化中起着重要的催化作用。18α-GL减少肝毒物活化可能是其抗肝损伤作用的机制之一。CYP1A1水平是化学致癌作用的有效指征。18α-GL可能通过抑制CYP 1A1活性减少前致癌物的活化从而具有化学性预防肝癌的作用。CYP3A参与临床大多数口服药物的代谢，ERD是其标志酶。本研究中18α-GL可使ERD活性降低，说明其对CYP3A活性有抑制作用。提示在临床上18α-GL与经CYP3A代谢的药物合用时，尤其长期大剂量使用有可能产生药物相互作用。GT在机体解毒过程中起着重要的作用，带有羟基、羧基及氨基的底物均可与葡糖醛酸结合形成水溶性复合物随尿或胆汁排出体外。18α-GL既抑制“增毒”的细胞色素P450同工酶活性，减少毒物和致癌物的代谢活化，又显著诱导II相酶活性，加快毒物和致癌物的排泄，这也许是其解毒机制之一。
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2.抑制乙肝表面抗原(HBsAg)的分泌
Takahara等在对乙肝表面抗原(HBsAg)表达的人肝细胞癌细胞系PLC/PRF/5的研究中，发现甘草酸可抑制HBsAg向细胞外分泌，并剂量相关地增加其蓄积。在HBsAg表达的重组水痘病毒感染细胞中，对甘草酸的作用机制作进一步研究。发现分泌的HBsAg是被N-链和O-链聚糖所修饰，其末端则由唾液酸修饰，但后者被甘草酸呈剂量相关地抑制。由于甘草酸阻碍了唾液酸的补充，其近期效果是乙肝病毒(HBV)感染的细胞的HBsAg分泌受到抑制，从而抑制肝细胞的破坏，改善了慢性乙肝患者肝功能障碍；其远期效果是，通过对HBsAg颗粒上唾液酸的清除，使其抗原性提高，机体的原发性免疫增强，最终改善对HBV的免疫状况。可以认为甘草酸具有直接的抗HBV作用及对肝功能障碍的改善作用。(未完待续，见本报2002年9月26日第4版), 百拇医药(徐健)
对甘草酸抗肝脏损害和毒性作用的研究
吴锡铭等比较了α体和β体甘草酸的抗肝损伤作用和急性毒性。结果表明，α体能明显阻止D-氨基半乳糖(GalN)450 mg/kg中毒24h和48h引起的大鼠ALT活力增高，使肝组织腐胺下降，肝组织病变减轻；提高GalN 1500 mg/kg引起的暴发性肝衰竭(FHF)大鼠存活率。而β体不能改善GalN中毒48h后大鼠的病情，对FHF大鼠也无疗效。上述结果表明α体抗GalN肝损害作用优于β体。对α体和β体甘草酸急性毒性试验结果为：α体静注半数致死量(LD50)为912.01 mg/kg，口服 LD50为6.46 g/kg；β体静注 LD50为588.84 mg/kg，口服LD50为4.32 g/kg，表明α体的毒性要低于β体。原因可能为α体和β体空间构型不同，前者的亲脂性大于后者，在体内易与受体蛋白结合。此外，α体分子结构与泼尼松龙相似，易与类固醇激素的靶细胞受体结合，故其抗炎作用大于β体。
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已知内源性花生四烯酸(AA)经环氧化酶和脂氧化酶细胞生物转化的代谢产物白三烯(LT)、前列腺素(PG)和血栓素A2(TXA2)与肝脏的炎症免疫损害过程关系密切，是机体分子水平调节炎症反应的一种方式。TXA2能引起血管内或微血管的血小板聚集、黏附并促进血栓形成；白三烯B4(LTB4)和白三烯C4(LTC4)是诱发急性肝损害的重要介质，可引起炎症细胞浸润、血管通透性增加、全身微循环障碍等一系列病变。而前列环素(PGI2)与TXA2的作用相反，具有稳定细胞膜、阻抑溶酶体释放等作用。茹仁萍等研究了100 mg/kg和300 mg/kg的α体和β体甘草酸对慢性肝损伤小鼠肝组织花生四烯酸代谢的影响。结果表明，100 mg/kg和300 mg/kg的α体和300 mg/kg β体甘草酸对肝损伤小鼠肝脏的LTB4、LTC4和TXA2水平均有显著抑制作用，对PGI2则有明显的提高作用，但100 mg/kg β体甘草酸作用则不明显。结果提示，甘草酸两种差向异构体通过抗炎及调节免疫功能达到治疗慢性肝损伤的作用，并且α体的作用要强于β体。
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1. 对大鼠肝脏细胞色素P450和II相酶的影响
据杨静等报道，给Wistar大鼠口服 18α-甘草酸二铵(18α-GL)12.5 mg/kg和50 mg/kg，分别给药3、6和12天，对照组给等容量的溶媒。酶学测定肝微粒体细胞色素P450(CYP)，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(GT)和谷胱甘肽巯基转移酶(GST)活性。结果表明，18α-GL对大鼠肝微粒体I相酶(CYP2E1, CYP1A1和CYP3A)主要呈抑制作用，对II相酶(GT1,GT2和GST)呈诱导作用。已知CYP2E1主要参与小分子物质(乙醇、丙酮、醋氨酚、CCl4等)的氧化代谢, 在多种肝毒物活化中起着重要的催化作用。18α-GL减少肝毒物活化可能是其抗肝损伤作用的机制之一。CYP1A1水平是化学致癌作用的有效指征。18α-GL可能通过抑制CYP 1A1活性减少前致癌物的活化从而具有化学性预防肝癌的作用。CYP3A参与临床大多数口服药物的代谢，ERD是其标志酶。本研究中18α-GL可使ERD活性降低，说明其对CYP3A活性有抑制作用。提示在临床上18α-GL与经CYP3A代谢的药物合用时，尤其长期大剂量使用有可能产生药物相互作用。GT在机体解毒过程中起着重要的作用，带有羟基、羧基及氨基的底物均可与葡糖醛酸结合形成水溶性复合物随尿或胆汁排出体外。18α-GL既抑制“增毒”的细胞色素P450同工酶活性，减少毒物和致癌物的代谢活化，又显著诱导II相酶活性，加快毒物和致癌物的排泄，这也许是其解毒机制之一。
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2.抑制乙肝表面抗原(HBsAg)的分泌
Takahara等在对乙肝表面抗原(HBsAg)表达的人肝细胞癌细胞系PLC/PRF/5的研究中，发现甘草酸可抑制HBsAg向细胞外分泌，并剂量相关地增加其蓄积。在HBsAg表达的重组水痘病毒感染细胞中，对甘草酸的作用机制作进一步研究。发现分泌的HBsAg是被N-链和O-链聚糖所修饰，其末端则由唾液酸修饰，但后者被甘草酸呈剂量相关地抑制。由于甘草酸阻碍了唾液酸的补充，其近期效果是乙肝病毒(HBV)感染的细胞的HBsAg分泌受到抑制，从而抑制肝细胞的破坏，改善了慢性乙肝患者肝功能障碍；其远期效果是，通过对HBsAg颗粒上唾液酸的清除，使其抗原性提高，机体的原发性免疫增强，最终改善对HBV的免疫状况。可以认为甘草酸具有直接的抗HBV作用及对肝功能障碍的改善作用。(未完待续，见本报2002年9月26日第4版), 百拇医药(徐健)