科学分析Whi研究报告应用Hrt不需恐慌——北京专家研讨会会议纪要
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最近，美国国立卫生研究院关于妇女健康启动(WHI)临床试验的中期报告及个别媒体的不全面报道，在医师和妇女中对绝经妇女性激素补充治疗的利弊引起了一些思想上的混乱。为此， 2002年7月17日，北京协和医院徐苓教授、林守清教授及何方方教授，中日友好医院邢淑敏教授，北京医院吴宜勇教授，解放军总医院刘建立教授以及北京大学医学院第一附属医院郑淑蓉教授等知名妇产科专家们就如何在临床上正确应用性激素补充疗法进行了深入的研讨。
专家们首先一起认真仔细地研究和分析了近日在JAMA杂志上发表的这项研究报告的原文。这是一项在美国进行的大规模、多中心、随机对照的临床试验，主要研究目的是评价在美国给绝经后妇女长期应用雌、孕激素连续联合补充治疗的受益/风险比。该研究在1993年-1998年期间共入选2.7万名美国妇女，研究对象主要为50～79岁的绝经后妇女，平均年龄为63岁。整个试验将合格妇女分为3组：
1) 单纯应用雌激素(ERT)组，对象为已做过子宫切除术的妇女；
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2) 雌、孕激素连续联合治疗(HRT)组；
3) 安慰剂组。
试验预计在2005年3月结束。本篇中期报告只总结了连续联合HRT组(8506名妇女入组)和安慰剂组(8102名妇女入组)的资料，平均随访5.2年。
研究的主要终点为心血管疾病(非致死性心肌梗死及心血管疾病死亡)及侵润性乳腺癌的发生率；次要终点包括髋骨骨折、结肠癌、子宫内膜癌、卒中、肺栓塞及其他各种原因引起的死亡等。
研究结果表明：连续联合HRT组与安慰剂组相比，心脏病事件发生的绝对风险是在1万名妇女1年中增加了7人，相对风险为1.29；卒中的绝对风险是在1万名妇女1年中增加了8人，相对风险为1.41；，乳腺癌的绝对风险是在1万名妇女1年中增加了8人，相对风险是1.26；肺栓塞的绝对风险是在1万名妇女1年中增加了18人，相对风险是2.13。以上几个事件的风险是增加的。而连续联合HRT组与安慰剂组相比，对于结肠癌和髋骨骨折有预防作用，风险是减少的，绝对风险是在1万名妇女1年中分别减少5人和6人。
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鉴于对上述几种风险的综合评价，2002年5月，该项试验的安全监察小组决定提前终止连续联合HRT组的试验，而ERT和安慰剂组的试验仍在继续并将按计划于2005年3月结束。
对于上述研究的结果及提前终止一组试验的决定，与会的专家们并没有感到震惊，更无需恐慌。专家们认为：
1.该项中期总结并没有显示出人意料的结果，更不是什么新的爆炸性发现。早有多项研究指出长期应用HRT可能会增加乳腺癌的风险，相对危险一般小于1.5。这一点几乎成为医师们的共识并常常在为妇女进行HRT之前向妇女讲明。也正是因为这一潜在的风险，在HRT应用常规中严格规定妇女在接受HRT前一定要检查乳腺，应用期间也必须定期检查乳腺。我们在临床上一直是这样做的。
血栓问题也一直是我们在应用HRT时特别关注的因素。有血栓病或近期有血栓危险倾向是HRT的禁忌证。在应用过程中也要随时注意是否有发生血栓的危险，如接受大手术或长期卧床等。有时还配合凝血试验的监测。
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本研究关于连续联合HRT与心血管事件风险的关系的确值得注意，但这并不令人吃惊，此前的HERS研究有过类似的结果。所不同的是，HERS评价HRT对心血管事件的二级预防作用，本试验评价HRT对心血管事件的初级预防作用。以往众多研究曾表明，雌激素对妇女血脂状况有改善作用，即降低总胆固醇及低密度脂蛋白水平，升高高密度脂蛋白水平。这些作用是对心血管有利的，人们因而推测雌激素对心血管可能有保护作用。一些观察性研究结果也显示了雌激素降低心血管病的危险。HERS研究的结果提醒人们重新更慎重地研究雌激素与心血管病的关系。但无论如何，在临床上雌激素本来也没有作为预防心血管疾病的药物，因而大可不必因某些研究没有显示出想象中的效果而惊慌。
HRT 对骨折和结肠癌的保护作用，以前有较多观察性研究报告过。该试验的结果又为此提供了一个前瞻性研究的证据，无疑是令人欣慰的。
2.该项试验是众多研究中的一个，也和所有的研究一样，具有科学严谨的一面，也难免有局限性。对所有研究结果都应该用科学的态度进行分析，简单化地以一项研究的结果对应用了半个多世纪的HRT下结论，甚至忽视或否定众多的研究是不科学的，也是不全面的。
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这是一项大样本、多中心、随机对照的临床试验，在设计上具有很多优点，所获得的证据水平很高。因此，研究结果有重要的科学价值，应当受到重视。另一方面，也须看到，没有十全十美的研究。该项试验同样存在若干值得考虑的问题如：
该试验开始时并没有将人群按照是否做过子宫切除术来随机分组，部分有子宫的妇女被分配到ERT组，这是违反HRT原则的。试验开始后又将这部分妇女从ERT组转入连续联合HRT组。这样一来，就做不到真正的随机和盲法了，影响了研究的严谨性。
此项研究中有26.1%的病人在入组前曾经用过或正在应用HRT，有些人的用药时间长达5年甚至10年以上之久。众所周知，乳腺癌的风险随HRT应用时间的延长而增加。考虑到如此多的妇女在入组前曾经长期或较长期用过或正在应用HRT的因素，此项试验中期报告中关于平均随访5.2年乳腺癌危险增加的结论就不够确切了。
此项试验入选的病例平均年龄为63岁，均属于绝经后妇女，60～69岁的妇女占45.3%。此年龄段的妇女本身心血管疾病和乳腺癌的风险就已经较高了。
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HRT多用于绝经早期治疗更年期症状，是否绝经早期应用HRT的心血管疾病和乳腺癌的风险会有所不同呢？该研究中研究对象的入组年龄较高，不能完全代表整个绝经后妇女人群的疾病风险。
该研究只评价了与HRT有关的部分结果，并没有包括HRT能有效缓解更年期症状和泌尿生殖道萎缩症状的痛苦，以及提高生活质量的益处。所以，该研究对HRT的受益/风险比的评估是不全面的。
3.HRT要个体化，不能笼统下结论。任何药物治疗均有利也有弊，用与不用需权衡利弊。宏观上的利弊关系并不一定适合每个人，应该根据每个人的具体情况权衡对这个人的利弊。对于HRT来说，每个妇女敏感性是不同的，每个人的需求也是不同的，每个人对各种疾病的易感性也是不同的，其风险也就十分不同。一般来说，流行病学的研究是针对群体的，而临床医师面对的是每一个病人，要为每位具体患者做决策。谁该用，谁不该用；谁能用，谁不宜用；谁适合用哪种药；谁适合用多大剂量；谁应该停用，谁应该继续；都应当具体情况进行具体分析，不能一概而论。
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4.以严肃认真、科学严谨的态度与作风对待科学研究，也需要以同样的作风和态度传播科学。客观求实是科学的本质，容不得片面与浮躁。
WHI是一项很好的临床研究，结果也是很有价值的。由于结果未能符合预期的假设而终止部分试验也在情理之中。任何报道都有责任在搞清事情真相后再做出客观的符合事实的宣传，这样才是对民众负责，对研究及研究者尊重。这一事件的真相是：
1)什么被停止了？只是WHI试验研究中的一组试验被停止了，即连续联合HRT组，而ERT和安慰剂组的试验仍在继续并将按计划于2005年3月结束。不是停止整个试验，也不是停止某种雌激素药品，更不是停止HRT的临床应用。
2)谁决定停止的？只是WHI研究项目安全监察小组做出的决定。不是美国政府，也不是美国药品或卫生管理部门，更不是国际药品或卫生权威机构的决定。
3)为什么停止？只是这一组的结果超出了预计的危险范围，所以停止了。为什么发生在这一组而不是在其它组，目前连该研究自身尚没有分析出明确的原因，是雌激素的作用？还是孕激素的作用？还是试验本身的某些影响因素所致？均无明确的答案。我们又怎能轻易下结论呢？
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对于HRT的问题，专家们认为：第一，HRT还必须要用，因为解除病人的痛苦是第一位的；第二，对于高危人群，应用HRT应该慎重，要在充分权衡利弊的基础上使用，同时进行严格监测，而且要注意剂量；第三，要向病人言明利弊，加强与病人的沟通，得到病人的理解。只要以一种科学的态度来处理这个问题，就不该有太多的顾虑。
最后，与会专家得出如下结论：
1、WHI是众多研究中的一个，WHI的设计是随机、双盲、对照研究，主要目的是研究HRT与心血管疾病和乳腺癌发病风险的关系，并没有全面总结HRT的益处。
2、WHI研究中，ERT组因目前没有发现乳腺癌和心血管疾病的相对风险增加，试验仍在继续进行中，只是停止了连续联合雌孕激素组。孕激素对乳腺和心血管的作用还有待深入研究。
3、 HRT的临床应用必须权衡利弊，益处在于改善更年期症状，对泌尿生殖道症状的治疗、预防骨质疏松等。长期应用(>4年)时，须考虑相对风险。
4、 HRT从绝经早期开始使用，收益更大。
5、目前，HRT对改善绝经后妇女的绝经期症状是其他药物无法替代的，应在严格掌握适应证及禁忌证的情况下应用。
6、使用任何HRT药物时都应坚持规范化的监测。
7、HRT应用要个体化，包括剂量、配伍方案、使用时间等，需根据个体的具体情况进行调整。
徐苓执笔, http://www.100md.com