药理知识 |
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四 药物与受体
受体是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白组分，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统，触发随后的生理反应或药理效应。自从Langley提出受体学说100年后，受体已被证实为客观存在的实体，类型繁多，作用机制多已被阐明，现在受体已不再是一个空泛笼统的概念。受体分子在细胞中含量极微，1mg组织一般只含10fmol左右。能与受体特异性结合的物质称为
配体。受体仅是一个“感觉器”，对相应配体有极高的识别能力。受体-配体是生命活动中的一种偶合，受体都有其内源性配体，如神经递质、激素、自身活性物等。能激活受体的配体称为激动药，能阻断其活性的配体称为拮抗药。根据受体与配体结合的高度特异性，受体被分为若干亚型，如肾上腺素受体又分为α
1、α
2、β
1和β
2等亚型，其分布及功能都有区别。受体与配体有高度亲和力，多数配体在1pmol～1nmol/L的浓度时即可引起细胞的药理效应。反应之所以如此灵敏主要是靠后续的信息转导系统，如细胞内第二信使的放大、分化及整合功能。酶、载体、离子通道及核酸也可与药物直接作用，但这些物质本身具有效应力，故严格地说不应被认为是受体。某些细胞蛋白组分可与配体结合，但没有触发效应的能力，称为结合体。
一、受体动力学
受体动力学一般用放射性同位素标记的配体(L)与受体(R)做结合试验研究。取一定量组织，磨成细胞匀浆，分组加入不同浓度的放射性同位素标记的配体(药物)，温孵待反应达平衡后，迅速过滤或离心分出细胞，用缓冲液洗去尚未结合的放射性配体，测定标本的放射强度，这是药物与细胞结合的总量，此后用过量冷配体(未用同位素标记的配体)洗脱特异性与受体结合的放射性配体再测放射强度，这是药物非特性结合量。将总结合量减去非特性结合量就可以获得L-R结合(B)曲线。如果L只与单一R可逆性结合，以B为纵座标，[L]为横座标，L-R结合曲线为直方双曲线。如将横座标改用log[L]([]表示摩尔浓度)则呈典型的S形量效曲线。因为[R
T]=[R]+[LR](R
T为受体总量)，由于只有LR才发挥效应，故效应的相对强弱与LR相对结合量成比例，即以E为纵座标，log[L]为横座标作图，结果与实验数据图形完全一致。
当[L]>>K
D时，[LR]/[R
T]=100%，达最大效能，即[LR]
max=[R
T]。当[LR]/[R
T]=50%时，即EC
50时，K
D=[L]。K
D表示L与R的亲和力，单位为摩尔。各药(L)与R亲和力不同，K
D越大时亲和力越小，二者成反比。令pD
2=-logK
D则其值不必用摩尔单位、数值变小且与亲和力成正比，在半对数座标上也较易理解，故pD
2较为常用。
药物与受体结合产生效应不仅要有亲和力，还要有内在活性,后者用α表示，0≤α≤100%。故上述公式应加入这一参数：E/E
max=
α[LR]/[R
T]。两药亲和力相等时其效应强度取决于内在活性强弱，当内在活性相等时则取决于亲和力大小。
将上述受体动力学基本公式([LR]/[R
T]=[L]/K
D+[L])加以推导改变可将S形量效曲线改变为直线关系，使计算方便很多也准确很多：
1.双倒数图 将上述基本公式两侧取倒数后加以推导得1/[LR]=K
D/[L][R
T]+1/[R
T]。以1/[LR]为纵座标、1/[L]为横座标作图得直线,斜率为K
D[R
T],即K
D/E
max，与纵座标交点为1/[R
T]，即1/E
max
，与横座标交点为-1/K
D。
2.Scatchard图推导得公式[LR]/[L]=[R
T]/K
D-[LR]/K
D以[LR]/[L]，为纵座标，[LR]为横座标作图也呈直线，斜率为-1/[K
D]
，与纵座标交点为[R
T]/K
D，与横座标交点为[R
T]。这些直线关系图解在受体研究中有重要用途，也可加深对受体动力学的理解。
一些活性高的药物与相应受体结合的量效曲线
(B-log[L]曲线)并不一定与结合后产生效应的量效曲线(E-log[L]曲线)相重合。因为这类药物只需与一部分受体结合就能发挥最大效应(E
max)，剩余下未结合的受体为储备受体(spare
receptor)。这对理解拮抗药作用机制有重要意义，因为这类拮抗药必须在完全占领储备受体后才能发挥其拮抗效应。
受体激动药(L)对相应受体有较强的亲和力，也有较强的内在活性，α达100%。受体拮抗药(I)虽然也有较强的亲和力，但缺乏内在活性，α=0，本身不能引起效应，却占据一定量受体，拮抗激动药的作用。竞争性拮抗药能与激动药互相竞争与受体结合，这种结合是可逆性的。在实验中如果L与I同时存在则[R
T]=[R]+[LR]+[IR]，代入上述基本公式并加推导得,可见L和I同时存在时，如L这一因素固定不变，药理效应大小取决于[I]/K
1(K
1是I的解离常数)。[I]越高及(或)K
1越小时效应越弱，即拮抗效果越强。当[L]>>[I]时，[LR]/[R
T]→100%，这就是竞争性拮抗药使量效曲线平行右移(E
max不变)的理论解释。
在有一定量的竞争性拮抗药[I]存在时，增加[L]至[L’]仍可使药理效应维持在原来单用[L]时的水平。据此，[L’]/[L]是剂量比
，即将[L]增加[L’]/[L]倍就能克服[I]的拮抗作用。该比值也取决于[I]/K
1而与[L]绝对值或K
D无关。将此公式两侧取log，并以log([L’]/[L]-1)为纵座标、以-log[I]为横座标作图，呈直线，斜率为1，与横座标交点为-logK
1，即pA
2此即Schild
图。按Schild定义，拮抗参数pA
x是指剂量比为X时竞争性拮抗药浓度的负对数值。常用pA
2，即
[L’]/[L]=2时的数值，则pA
2=-log[I]=-logK
1，些参数反映拮抗药的拮抗强度，其值越大表示拮抗作用越强。
非竞争性拮抗药与R结合非常牢固，分解很慢或是不可逆转，使能与L结合的R数量减少。另一类非竞争性拮抗药可阻断受体后某一中介反应环节而使受体-效应功能容量减少。二者共同特点是使量效曲线高度(E
max)下降。但L与剩余的R结合动力学不变，即K
D不变。在双倒数图中更易看出这一关系。
还有一类药物称为部分激动药和R结合的亲和力不小，但内在活性有限，α<100%，量效曲线高度(E
max)较低。与激动药同时存在时，当其浓度尚未达到E
max时，其效应与激动药协同，超过此限时则因与激动药竞争R而呈拮抗关系，此时激动药必需增大浓度方可达到其最大效能。可见部分激动药具有激动药与拮抗药两重特性。
目前放射性配体-受体结合技术已普遍用于受体研究，但必需和药理效应实验结合进行才有意义。
为什么化学结构类似的药物作用于同一受体有的是激动药，有的是拮抗药，还有的是部分拮抗药？还可用二态模型学说解释。按此学说，受体蛋白有两种可以互变的构型状态：静息状态(R)与活动状态(R
*)。静息时平衡趋向R。活动药只与R
*有较大亲和力，L-R
*结合后充分发挥药理效应。部分激动药(P)与R及R
*都能结合但对R
*的亲和力大于对R的亲和力，故只有部分受体被激活而发挥较小的药理效应。拮抗药对R及R
*亲和力相等，且能牢固结合，但保持静息状态时两种受体状态平衡，拮抗药不能激活受体但能阻断激动药作用。个别药物(如苯二氮卓类)对R亲和力大于R
*，结合后引起与激动药相反的效应，称为
超拮抗药。这一学说容易理解，但有待进一步实验证实。
二、受体类型
根据受体蛋白结构、信息传导过程、效应性质、受体位置等特点，受体大致可分为下列4类：
1.
含离子通道的受体 又称直接配体门控通道型受体，它们存在于快速反应细胞的膜上，由单一肽链反复4次穿透细胞膜形成1个亚单位，并由4～5个亚单位组成穿透细胞膜的离子通道，受体激动时离子通道开放使细胞膜去极化或超极化，引起兴奋或抑制效应。最早发现的N型乙酰胆碱受体就是由α×2、β、γ、δ5个亚单位组成的钠离子通道，在α亚单位上各有一个乙酰胆碱结合点(图2-13A)与乙酰胆碱结合后，钠离子通道开放，胞外钠离子内流、细胞膜去极化、肌肉收缩。这一过程在若干毫秒内完成(钠离子通道开放时间仅1ms)。脑中γ氨基丁酸(GABA)受体情况类似，其他如甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸受体都属于这一类型。
2.G-蛋白偶联受体 这一类受体最多，数十种神经递质及激素的受体需要G-蛋白介导其细胞作用，例如肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、M-乙酰胆碱、阿片类、嘌呤类、前列腺素及一些多肽激素等的受体，这些受体结构非常相似，都为单一肽链形成7个α-螺旋来回穿透细胞膜，N-端在细胞外，C-端在细胞内，这两段肽链氨基酸组成在各种受体差异很大，与其识别配体及转导信息各不相同有关。胞内部分有G-蛋白结合区。G-蛋白(G-protein)是鸟苷酸结合调节蛋白的简称，存在于细胞膜内侧，由三个亚单位组成。主要有两类，其一为兴奋性G-蛋白(G
S)，霍乱弧菌毒素能使之活化，激活腺苷酸环化酶(AC)；另一为抑制性G-蛋白(G
i)，抑制AC，百日咳杆菌素抑制之。G-蛋白还介导心钠素及NO对鸟苷酸环化酶(GC)的激活作用。此外G-蛋白对磷脂酶C、磷脂酶A
2、Ca
2+、K
+离子通道等有重要调节作用。一个受体可激活多个G-蛋白，一个G-蛋白可以转导多个信息给效应机制，调节许多细胞功能。
3.具有酪氨酸激酶活性的受体 这一类细胞膜上的受体由三个部分组成，细胞外有一段与配体结合区，中段穿透细胞膜，胞内区段有酪氨酸激酶活性，能促其本身酪氨酸残基的自我磷酸化而增强此酶活性，再对细胞内其他底物作用，促进其酪氨酸磷酸化，激活胞内蛋白激酶，增加DNA及RNA合成，加速蛋白合成，从而产生细胞生长分化等效应。胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子及某些淋巴因子的受体属于这一类型。
4.细胞内受体 甾体激素受体存在于细胞浆内，与相应甾体结合后分出一个磷酸化蛋白，暴露与DNA结合区段，进入细胞核能识别特异DNA碱基区段并与之结合促进其转录及以后的某种活性蛋白增生。甲状腺素受体存在于细胞核内，功能大致相同。这两种受体触发的细胞效应很慢。需若干小时。
三、第二信使
受体在识别相应配体并与之结合后需要细胞内第二信使将获得信息增强、分化、整合并传递给效应机制才能发挥其特定的生理功能或药理效应。最早发现的第二信使是环磷腺苷(cAMP)，现在知道还有许多其他物质参与细胞内信息转导。这是一个非常复杂的系统，很多问题尚有待进一步阐明。
1.G-蛋白 G蛋白是一类存在于细胞膜内侧的调节蛋白，都是由三个不同亚单位α、β、γ组成的三聚体。静息状态时与GDP结合。相应受体激活后GDP-α、β、γ复合物在Mg
2+参与下，结合的GDP与胞浆中GTP交换，GTP-α与β、γ分离并与相应的效应机制结合，同时配体与受体分离。α亚单位内在的GTP酶活性促使GTP水解为GDP，激活效应机制，从而恢复原来静息状态。G
S激活腺苷酸环化酶(AC)，使cAMP增加。Gi抑制AC，使cAMP减少，G-蛋白还激活磷脂酶C(PLC)，调节Ca
2+、K
+等离子通道。对鸟苷酸环化酶也有激活作用，作用非常广泛，介导多种效应。近来发现G-蛋白还介导激活磷脂酶A
2(PLA
2)而产生花生四烯酸(AA)，后者是各种前列腺素及白三烯的前体。
2.
环磷腺苷(cAMP) cAMP是ATP经AC作用的产物。β受体、D
1受体、H
2受体等激动药通过G
S作用使AC活化，ATP水解而使细胞内cAMP增加。α受体、D
2受体、MACh受体、阿片受体等激动药通过Gi作用抑制AC，细胞内cAMP减少。cAMP受磷酸二酯酶(PDE)水解为5’AMP后灭活。茶碱抑制PDE而使胞内cAMP增多。cAMP能激活蛋白激酶A
(PKA)而使胞内许多蛋白酶磷酸化(ATP提供磷酸基)而活化，例如磷酸化酶、脂酶、糖原合成酶等活化而产生能量。钙离子通道磷酸化后激活，钙离子内流而使神经、心肌、平滑肌等兴奋。
3.环磷鸟苷(cGMP) cGMP是GTP经鸟苷酸环化酶(GC)作用的产物，也受PDE灭活。cGMP作用与cAMP相反，使心脏抑制、血管舒张、肠腺分泌等。CGMP可以独立作用而不受cGMP制约。cGMP可激活蛋白酶G而引起各种效应。
4.肌醇磷脂 细胞膜肌醇磷脂的水解是另一类重要的受体信息转导系统。α、H
1、5-HT
2、M
1、M
3等受体激动药与其受体结合后通过G-蛋白介导激活磷脂酶C(PLC)PLC使4,5-二磷酸肌醇磷脂(PIP
2)水解为二酰甘油(DAG)及1,4,5-三磷酸肌醇(IP
3)。DAG在细胞膜上激活蛋白激酶C(PKC)，使许多靶蛋白磷酸化而产生效应，如腺体分泌，血小板聚集，中性粒细胞活化及细胞生长、代谢、分化等效应。IP
3能促进细胞内钙池释放Ca
2+，也有重要的生理意义。
5.钙离子 细胞内Ca
2+浓度在1μmol/l以下，不到血浆Ca
2+的0.1%，对细胞功能有着重要的调节作用，如肌肉收缩、腺体分泌、白细胞及血小板活化等。细胞内Ca
2+可从细胞外经细胞膜上的钙离子通道流入，也可从细胞内肌浆网等钙池释放，两种途径互相促进。前者受膜电位、受体、G-蛋白，蛋白激酶A(PKA)等调控，后者受IP
3作用而释放。细胞内Ca
2+激活蛋白激酶C(PKC)，与DAG有协同作用，共同促进其他信息传递蛋白及效应蛋白活化。很多药物通过对细胞内Ca
2+影响而发挥其药理效应，故对细胞内Ca
2+调控及其作用机制近年来受到极大的重视。
四、受体的调节 受体虽是遗传获得的固有蛋白，但并不是固定不变的，而经常代谢转换处于动态平衡状态，其数量，亲和力及效应力经常受到各种生理及药理因素的影响。连续用药后药效递减是常见的现象，一般称为耐受性、不应性
、快速耐受性等。由于受体原因而产生的耐受性称为受体脱敏。N
2-ACh受体在受激动药连续作用后若干秒内发生脱敏现象，这是由于受体蛋白构象改变，钠离子通道不再开放所致。β-Adr受体脱敏时不能激活AC是因为受体与G-蛋白亲和力降低，或由于cAMP上升后引起PDE负反馈增加所致。具有酪氨酸激酶活性的受体可被细胞内吞而数目减少，这一现象称为受体数目的
向下调节。受体与不可逆拮抗药结合后其后果等于失去一部分受体，如银环蛇咬伤中毒时，N
2-ACh受对激动药脱敏。与此相反，在连续应用拮抗药后受体会
向上调节，反应敏化。例如长期应用β-Adr受体拮抗药后，由于受体向上调节，突然停药时会出现反跳反应。
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