药理学总论
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《药理知识》
药理知识 | |||
药理学总论 | 药物的基本作用 | 药物剂量与效应关系 | 药物作用机制 |
| 药物与受体 | 药物体内过程 | 体内药量变化的时间过程 | 药物消除动力学 |
| 药物方面的因素 | 机体方面的因素 | 合理用药原则 | 药物的生理心理效应 |
| 影响药物心理效应的因素 | 安慰剂效应、药物依赖和用药依从性 | 药品手册 | 药物不良反应 |
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一、药理学的性质与任务
药物学主要研究药物的化学结构、合成原理、设计、构效关系、质量分析及剂型设计的科学。药理学是主要研究药物及其他活性物质与生物体系及病原体相互作用规律的科学，包括药物作用机理、药物代谢动力学、药效动力学、临床药理学、药物毒理学等。
药理学是研究药物的学科之一，是一门为临床合理用药防治疾病提供基本理论的医学基础学科。药理学研究药物与机体(包括病原体)相互作用的规律及其原理。药理学是药物学与临床医学的桥梁。药物是指用以防治及诊断疾病的物质，在理论上说，凡能影响机体器官生理功能及(或)细胞代谢活动的化学物质都属于药物范畴，也包括避孕药及保健药。药物研制重点从“仿制”向“创新”的战略转移，新药研究模式由机遇筛选向定向设计发展，这种态势使得我国必须加强药物学与药理学的基础研究。药物学与药理学的研究对促进生命科学的发展起着重要的作用。药理学一方面研究在药物影响下机体细胞功能如何发生变化，另一方面研究药物本身在体内的过程，即机体如何对药物进行处理，前者称为药物效应动力学，简称药效学；后者称为药物代谢动力学，简称药动学。可见药理学研究的主要对象是机体，属于广义的生理科学范畴。它与主要研究药物本身的药学科学，如生药学、药物化学、药剂学、制药学等学科有明显的区别。药理学是以生理学、生化学、病理学等为基础，为指导临床各科合理用药提供理论基础的桥梁学科。药理学的学科任务是要为阐明药物作用机制、改善药物质量、提高药物疗效、开发新药、发现药物新用途并为探索细胞生理生化及病理过程提供实验资料。药理学的方法是实验性的，即在严格控制的条件下观察药物对机体或其组成部分的作用规律并分析其客观作用原理。近年来逐渐发展而设立的临床药理学是以临床病人为研究和服务对象的应用科学，其任务是将药理学基本理论转化为临床用药技术，即将药理效应转化为实际疗效，是基础药理学的后继部分。学习药理学的主要目的是要理解药物有什么作用、作用机制及如何充分发挥其临床疗效，要理论联系实际了解药物在发挥疗效过程中的因果关系。
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二、药物与药理学的发展史
远古时代人们为了生存从生活经验中得知某些天然物质可以治疗疾病与伤痛，这是药物的源始。这些实践经验有不少流传至今，例如饮酒止痛、大黄导泻、楝实祛虫、柳皮退热等。以后在宗教迷信与邪恶斗争及封建君王寻求享乐与长寿中药物也有所发展。但更多的是将民间医药实践经验的累积和流传集成本草，这在我国及埃及、希腊、印度等均有记载，例如在公元一世纪前后我国的《神农本草经》及埃及的《埃伯斯医药籍》(Ebers’Papyrus)等。明朝李时珍的《本草纲目》(1596)在药物发展史上有巨大贡献，是我国传统医学的经典著作，全书共52卷，约190万字，收载药物1892种，插图1160帧，药方11000余条，是现今研究中药的必读书籍，在国际上有七种文字译本流传。在西欧文艺复兴时期(十四世纪开始)后，人们的思维开始摆脱宗教束缚，认为事各有因，只要客观观察都可以认识。瑞士医生Paracelsus(1493-1541)批判了古希腊医生Galen恶液质唯心学说，结束了医学史上1500余年的黑暗时代。后来英国解剖学家W.Harvey
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(1578-1657)发现了血液循环，开创了实验药理学新纪元。意大利生理学家F.Fontana
(1720-1805)通过动物实验对千余种药物进行了毒性测试，得出了天然药物都有其活性成分，选择作用于机体某个部位而引起典型反应的客观结论。这一结论以后为德国化学家F.W.Serturner(1783-1841)首先从罂粟中分离提纯吗啡所证实。18世纪后期英国工业革命开始，不仅促进了工业生产也带动了自然科学的发展。其中有机化学的发展为药理学提供了物质基础，从植物药中不断提纯其活性成分，得到纯度较高的药物，如依米丁、奎宁、士的宁、可卡因等。以后还开始了人工合成新药，如德国微生物学家P.Ehrlich从近千种有机砷化合物中筛选出治疗梅毒有效的新胂凡纳明(914)。药理学作为独立的学科应从德国R.Buchheim(1820-1879)算起,他建立了第一个药理实验室,写出第一本药理教科书,也是世界上第一位药理学教授。其学生O.Schmiedeberg(1838-1921)继续发展了实验药理学，开始研究药物的作用部位，被称为器官药理学。受体原是英国生理学家J.N.Langley(1852-1925)提出的药物作用学说，现已被证实是许多特异性药物作用的关键机制此后药理学得到飞跃发展，第二次世界大战结束后出现了许多前所未有的药理新领域及新药，如抗生素、抗癌药、抗精神病药、抗高血压药、抗组胺药、抗肾上腺素药等。近年来药动学的发展使临床用药从单凭经验发展为科学计算，并促进了生物药学的发展。药效学方面逐渐向微观世界深入，阐明了许多药物作用的分子机制也促进了分子生物学本身的发展。展望今后，药理学将针对疾病的根本原因，发展病因特异性药物治疗，那时将能进一步收到药到病除的效果。
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基因药理学是一门新兴的科学，它是随着基因的发展，受体学说的发展而发展起来的学科，也算是一门边缘科学。在临床上常常可以发现，同样的药物和剂量，对A病人有效，对B病人无效，对C病人可能有副作用。而在药理学上，一般的报告是某种药物作用于某个受体，从而有某种药理作用，有某种治疗效果。这二者的差异，或者说病人之间的个体差异，需要由基因来解释，这就是基因药理学要解决的问题，基因药理学的基本观点是病人对同一药物的不同反应是由于他们之间不同的基因造成的。
基因药理学对今后药物的开发和临床应用是一场革命，从这里能派生出各种诊断剂，治疗药物，不同治疗剂量的规格，不同的剂型等。
首先，诊断剂生产商会开发更多的诊断剂试剂盒，用于诊断病人的基因情况。当然，目前，诊断剂只是于诊断疾病，但今后用于诊断基因的诊断剂一定会有更加广阔的广场。这类基因可以称为药物响应基因。
另一个商业机会是由基因的确定来进行药物目标市场的确定。它的临床意义是很大的。医生可以由此确定如何正确地对各别的病人使用药物，从而能使用最佳的剂量，既达到治疗的最好效果，又避免了不必要的副作用。有很多由于毒副作用被枪毙的化合物，用这一方法，说不定能起死回生，一个典型的例子是诺华公司开发的精神分裂症治疗药物氯氮平，这旨第一个非典型性抗精神病药物，目前仍然是这一类中最有效的药物之一，但其应用由于它的副作用而受到限制，有1%的病人用药后，会产生致死的粒细胞缺乏症。故而，氯氮平只限于其他药物用后无效的场合。如果有粒细胞缺乏症药物响应基因存在，并有了基因试剂盒，则这1%的病人将不会用氯氮平，其他99%的病人则可以用它作为一线药物使用。
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在药物开发阶段，用基因药理学可以加快临床开发的速度缩短临床开发的时间。在I基临床试验阶段，企业就可以积累药物响应基因，并用临床试验的结果进行核对，随着基因药理学技术的发展，到Ⅲ期临床试验阶段时,就可以知道哪些病人适合用本品,哪些不适应.从适合的百分比可以知道该化合物开发的意义.如果适合率接近100%,它的适应性就很好,如果是50%,就要考虑其开发的意义了.这样可以及早决定是否加强开发力度,或停止开发.由于新药的开发比例是4000-5000:1,一个新药的研究开发费用为5亿美元,这样的举措可以节约大量的开发费用。
再一个可能性就是,随着高技术分子生物学的发展,药物响应基因有可能由于基因治疗:
药物响应基困可以分为3类.
(1)与药物代谢有关的肝酶,如细胞色素P450(CYP酶),这类酶大家比较了解.
(2)与疾病有关的基因,也就是说,只有病人才有的基困,实际上,这类基因并不是发病时才有,其实,不时都在生长,早期诊断对治疗的意义是不言而喻的.
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(3)与疾病和代谢都无关的基因,其实就是个体的特殊基因,它们往往是遗传的居多,1%对氯氮平有粒细胞缺乏症反应的病人基因就属于这一类.
很多企业致力于CYP酶,以进入基因药理学领域.已知的CYP酶约有200种,数量远低于上市的药物.英国Sheffield大学的Geoff
Trucker教授在过去20年一直已有此类酶，他认为不久的将来，医生就有可能先检查病人CYP遗传基因，再开入方。2D6酶和很多作用于中枢神经系统的药物的代谢有关，虽然基过程很复杂，但病人可以大体分成2D6良性和不良代谢者。副作用较严惩者，往往是不康代谢者，药物在肝中没有代谢成不活性代谢物，直接进入血液，使药物的血浆浓度很高，引起低温、惊劂、肾衰等。
不但小的生物技术公司进入了该领域，越来越多的大型制药企业也宣布进入了该领域，从1997年7月起，先后有：亚培公司Genset公司签订4300万美元研究合同。史克公司和Incyte制药公司成立合资企业Diadexus，开发基困药理学诊断试剂盒，Genaissance公司从美国政府得到250万美元资助，有5个该领域的课题。Arris公司和Sequana公司合并成立AxyS公司，致力于基因药理学领域。Parke-Davis公司出900万美元，使用Genzyme
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Molecular Oncology公司的基困技术，也是用于该领域的，葛兰素威康公司子公司Affymetrix公司和惠普公司开发新的基因药理学遗传试剂盒.Zeneca公司成立新的基困药理学试验中心。Millennium制药公司成立子公司Millennium
预测药物公司，基困药理学是2项技术平台之一。Eurona药品公司1998年2月用800万美元成立基困药理学模型系统和基困测试。Chiroscience公司1998年3月成立子公司Rapigene公司，几乎完全致力于基困药理学技术。
三、新药开发与研究
人们生活水平提高要求更多更好的新药，药物科学的发展为新药开发提供了理论基础和技术条件，市场经济竞争也促进了新药快速发展。美国食品与药物管理局(FDA)近十年来每年批准上市的新药都在20种以上。我国近年来引进新药品种很多，但需要加快创新。新药开发是一个非常严格而复杂的过程，各药虽然不尽相同，药理研究却是必不可少的关键步骤。临床有效的药物都具有相应的药理效应，但具有肯定药理效应的药物却不一定都是临床有效的药物。例如抗高血压药都能降低血压，但降压药并不都是抗高血压药，更不一定是能减少并发症、延长寿命的好药。因此新药开发研究必需有一个逐步选择与淘汰的过程。为了确保药物对病人的疗效和安全，新药开发不仅需要可靠的科学实验结果，各国政府还对新药生产上市的审批与管理制定了法规，对人民健康及工商业经济权益予以法律保障。
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新药来源包括天然产物、半合成及全合成化学物质。过去选药主要方法是依靠实践经验，现在可以根据有效药物的植物分类学找寻近亲品种进行筛选或从有效药物化学结构与药理活性关系推断，定向合成系列产品，然后进行药理筛选。近年来对于机体内在抗病物质(蛋白成分)利用DNA基因重组技术，即将DNA的特异基因区段分离并植入能够迅速生长的细菌或酵母细胞，以获得大量所需蛋白药物。此外，还可对现有药物进行化学结构改造(半合成)或改变剂型，也可获得疗效更好，毒性更小或应用更方便的药物。
新药研究过程大致可分三步，即临床前研究、临床研究和售后调研。临床前研究包括用动物进行的系统药理研究及急慢性毒性观察。对于具有选择性药理效应的药物，在进行临床试验前还需要测定该药物在动物体内的吸收、分布及消除消除过程。临床前研究是要弄清新药的作用谱及可能发生的毒性反应。在经过药物管理部门的初步审批后才能进行临床试验。目的在于保证用药安全。
临床研究首先在10～30例正常成年志愿者观察新药耐受性，找出安全剂量。再选择有特异指征的病人按随机分组、设立已知有效药物及空白安慰剂双重对照(对急重病人不得采用有损病人健康的空白对照)，并尽量采用双盲法(病人及医护人员均不能分辨治疗药品或对照药品)观察，然后进行治疗结果统计分析，客观地判断疗效。与其同时还需进行血药浓度监测计算药动学数据。受试病例数一般不应少于300例，先在一个医院以后可扩大至三个以上医疗单位进行多中心合作研究。对那些需要长期用药的新药，应有50～100例病人累积用药半年至一年的观察记录。由此制定适应证、禁忌证、剂量疗程及说明可能发生的不良反应后，再经过药政部门的审批才能生产上市。
售后调研是指新药问市后进行的社会性考查与评价，在广泛的推广应用中重点了解长期使用后出现的不良反应和远期疗效(包括无效病例)。药物只能依靠广大用药者(医生及病人)才能作出正确的历史性评价。, 百拇医药