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新药的临床试验研究
一、新药临床研究的重要性
新药的临床研究十分重要。一方面新药药效的评价，因试验的动物不同有所差异；在动物身上的反应和在人体上的反应有所不同。另一方面，在动物和人体上的毒性反应亦有所不同。Zbindin.G.将药物的副作用分成16大类。他作了一个统计，发现在般动力毒性试验能出现阳性反应的只有5类；在广大指标的毒性试验时出现阳性反应的有9类；在小范围的人体耐受试验时出现的只有3类；在较大范围的内的人体疗效试验时出现的有6类；在大范围人体临床试验时出现的有11类；而到市场销售时则几乎全部副作用都陆续出现。说明动物实验只能发现1/3-2/3的人体副作用。他还总结了77种药物、11115例病人的41种最常见的副作用，发现只有19种动物身上能出现，22种都不能出现。那些反映不出业的副作用有嗜睡、恶心、头昏、神经过敏、上腹不适、头痛、软弱、失眼、疲乏、耳鸣、胃灼热、皮疹、皮炎、忧郁、强壮感、眩晕、夜尿、腹胀、胃肠气胀、僵硬、迷糊、荨麻疹。而有时候，动物出现假阳性。
可以说，一个新药的确定，最终还是需要依靠人做试验。所以，临床试验必须更为慎重，防止严重毒副作用发生，也要防止生产无效甚至有害的药品。
二、新药临床研究的一般要求
新药申请临床研究在取得卫生部门同意的后，按批准的权限，在由卫生部或卫生厅(局)指定的医院进行。在临床前，新药研制单位要与卫生行政部门指定的医院签订临床研究合同，免资提供药品(包括对照用药品)，并承担临床研究所需的一切费用。非卫生行政部门指定的医院所作的临床试验材料，只能作为参考，不能作为申请新药的临床研究资料。
新药的临床研究，第一、二、三类新药进行临床试验；第四、五类新药进行临床验证。
每种新药的临床研究，医院不得小于3个。新药临床研究临床试验的病例数，一期临床可在10至30例之间；二期临床一般应不少于300例(其主要病种少于100例)。必需设对组其病例数根据专业和统计学要求而定。避孕药应不少于1000例，每例观察时间不得少于12个月经期。少见病种所需病例数视情况而定。临床验证一般应不少于100例。必需另设对照组，其病例数根据专业和统计学要求而定。
三、西药新药的临床试验
根据《新药审批办法》中的规定，西药的临床试验，一般分3期进行。
(一)I期临床试验此期应根据需要与条件的可能逐渐予以要求。
I期临床试验是在人体上进行新药研究的起始点。因此，必估须有经验的临床药理研究人员和有经验的临床医师根据临床药理研究的结果，进行周密的试验设计和观察。其目的是研究人对新药的耐受程度并通过研究提出新药安全有效的方案。受试者应选择正常成年人及少数适宜的病人，均以自愿为原则，男女量最好相等。怀孕妇女及儿童(除非儿科特殊需要)不作为受试者。对受试者应给予一定的报酬。临床医师必须自始至终对受试者的安全与健康负责，必须准备好应会意外的急救措施，对用药后出现的不良反应要给予有效的治疗，加外，在《新药审批办法》中还对初试剂量的确定、给药途径、药代动力学研究、结果的观察和记录等作了具体的规定。
(二)II期临床试验II期临床试验的目的是在有对照组的条件下详细考察新药的疗效、适应证和不良反应。试验设计也必须由有经验的临床药理研究人员和有经验的临床共同拟定周密细致的治疗试验计划，包括；病例选择标准、对照组的设置、各项检验指标、剂量与疗程、给药方法、疗效标准和统计处理方法等。
II期临床试验可分两个阶段。第一阶段是第一阶段的延续，目的是在较大范围内对新药进行评价。要求在第一阶段的基础上，除增加临床试验的病例数外，还应增加临床试验单位，使之少于3个。对此阶段的各项要求与第一阶段基本相似，但不同的是第一阶段尽量采用双盲法进行临床观察，而第二阶段一般不要求双盲法。临床病例的选择，一般应采用住院病人，在某些情况下，也可采用门诊病人，但必须满足设计中规定的各项要求，为了获得新药安全性的初步概念，对那些可能在临床长期使用的新药，在II期临床试验中，应积用药半年到一年的病例50至100例。
在《新药审批办法》中还对照组、剂量与疗程、药代动力学研究、结果的观察和记录、疗效判断等作了具体的规定。
下面就对照组与疗效标准作些阐述。
1.对照组设对照组的目的在于尽可能避免或减少由于各种因素干扰而造成的。即是排除一切非药物因素所造成的影响。有人提供出很多种因能够影响疾病的过程，同时，也有可能干扰或加重药物的.归纳起来，大致有以下几个方面：①病人的体差异。包括年龄、性别、种族、遗传特性、代谢类型等。②环境差异。环境中的物理、化学和营养因等。③对医务人员合作的差异。如是否定时服药，或甚至不服药医务人员的信心等。④疾病的差异。病期不同、病情轻重不同，有无并发症或加杂症等。⑤对安慰效应的差异。安慰剂的疗效通过大量观察，证明可达35%。有的报告甚至高害70%。B等发现，安慰剂可引起下列副作用：思睡50%；头痛25%；乏力18%；注意力涣散15%；恶心10%；入睡10%；口干9%；松弛感9%。即使如此，设置对照组仍是医学试验必不可少的条件。
有人提出，严密的对照设计从道理上说应包括：①不同药的空白对照；②已知有效药的标准对照；③受试药物加已知有效药物的综合对照；④安慰剂对照。并提出：对照可分二种，若是空白对照，则可判断新药是否有效；若以老药(临床公认的有效药品或疗法)作为地照，则可分析新药的优越性以至是否直超国际水平。
为了有效地排除病人和医师对药品的主观偏见，应尽可能采用双盲法进行临床观察。《新药审批办法》中规定设对照组两种方案；已知药对安慰对照组。但采取安慰剂作对照秘须十分慎重，以对病人不造成损害为前提，通常只用于慢性轻症患者，急重病人不允许采用，应选用已知有效药品作对照。
双盲法所给予的不同药品,在外形、色、香、味各方面的都要一样。双盲法有以下优点：①避免病人的心理影响；②避免医师判断的偏向；③减少外界因素的影响；④可使药品试验的灵敏度少受损失；⑤得出的结论比较客观。但是，双盲法也存在着一定的缺点：受到某些医的反对；受到某些病人的反对；受到社会舆论的责难；在某些场合无法实施，如重危病人。
2.疗效标准在我国，一般有两种疗效标准，一种是国际通用标准，一种是国内标准。为了了解两种疗效标准的不同，为今后在新药临床试验中如何选择疗效标准，作一参考，现将抗癌药品的疗效标准作一比较。
(1)国际上一般通用疗效标准(实体瘤客观通用指标)：
①完全缓解(completeremissionCR)可见的肿瘤完全消失超过一个月。
②部分缓解(paryicalremissionPR)病灶最大直径与其最大的垂直直径的乘积缩小达50%。其他病灶无增大，持续超过一个月。
③稳定(stableS)病灶两径乘积缩小不足50%，增大不超过25%。持续超过一月。
④进展(porgressionP)病灶两径乘积增炽25%以上。
(2)国内的通用疗效标准是：
①显效病灶缩小1/2以上，病灶明显改善，疗效持续一个月以上，治后生存期超过半年。
②有效(a)病灶缩小不到1/2，疗效持续一个月以个；(b)病灶基本稳定。病状改善，疗效持续两个月以上，治后生存期超守半年。
③无效病灶及症状无改善或继续恶化。
四、中药新药的临床试验
中药临床试验的要求与西药的基本相同，但必须充分体现中医药的特点。要从中医药的理论理和临床实际疗效出发。根据我国的现状，在中药新药研制过程中，往往采用辩证治和辩“病”论治两种方法。因此，在中药新药的临床试验时，首先应当明确对病、症的观念，分别制定相应的技术、观察批标。由于中攻药的特性，在适应证的选择、疗效标准的制定以及不反应的观察等均较西药复杂。因此，在设计时，应当充分注意到中医药理论体系的基本特点，同时，也应充分运用现代科学包括现代医学的理论和方法，对于必要的客观指标，应当明确。尽可能地减少可应因素和外来因素。关于病例的选择，根据“病、症”的不同要求，严格选择病使。若以“病”为主体，则应根据全国有关单位制定的统一诊断标准进行。若尚未有统一标准的病种，则一般应根据西医药的要求，制定诊断标准。受试病例一定要符合诊断标准，不得任意降低标准;若以“症”为主体，则应根据规范化症候的要求进行选择。若尚未列入规范化的症候，则应根据中医药辩证论治的要求，制珲症候标准。对于受试病例，一定要符合症候标准。
五、中、西药新药的临床验证
新药临床验证的目的的主要是考察新药的疗效和不良反应与原药品对照组进行对比验证。在原药品无法解决时可与同疗效的药品进行对比。中药的对照组亦可采用同类的、确有疗效的传统中药或已知疗效确切的中药进行，或采用自身对照、疗程对照等方法。
临床医师拟订的临床验证计划应包括：病例选择标准、对照组设置要求，各项检查指标，剂理与疗程以及级药方法、疗效标准和统计处理方法等。
由于药品生产中的原辅料与工艺路线均可能影响药品的疗效与毒性，即便是本厂的产品。在改变工艺后，亦会改变药品的疗效，如国产的广谱驱虫苯咪唑在1977年初生产时的产品与进口品、研究院试制的产品用巴西日本原线虫进行对比及临床试验，有效率基本相似，接近100%。1981年药厂将精制工段原用的醋酸改为盐酸后，按照该药品质的量标准检验，完全相符。但改变工艺后的药品，用巴西日本原线虫及临床试验均接近无效。经进一步研究，发现甲苯咪唑有三种晶形，其中仅C型有效A、B型无效，溶剂的改变影响晶形的改变，使有效的药品变成无效。所以，四、五类新药必须临床验证。
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