盐酸曲马多缓释片(奇曼丁)多中心随机双盲对照试验镇痛效果临床评价
曲马多(tramadol)是具有阿片类作用的中枢性镇痛药。有片剂、胶囊、针剂及缓释片等多种剂型。曲马多对手术后疼痛、牙痛等急性疼痛及癌痛、关节痛等慢性疼痛有明显镇痛效果，被世界卫生组织推荐为三阶梯止痛第二阶梯用药 。近年来北京萌蒂制药有限公司开发了曲马多缓释片(商品名：奇曼丁)，具有给药次数少，镇痛作用平稳持久，不良反应小等特点。本研究应用曲马多缓释片与曲马多普通片进行双盲对照试验，用于治疗手术引起的急性疼痛和晚期癌症伴有的慢性疼痛，旨在进一步考察曲马多缓释片的临床镇痛效果及不良反应。
资料与方法
一、一般资料
采用多中心随机双盲双模拟对照试验及开放试验设计。缓释片与普通片对照试验为1日给药，分别用于治疗骨科、整形科和肿瘤科术后疼痛，每科60例(30对)，共180例。受试组与对照组性别、年龄、体重分布均匀，组间无统计学差异。缓释片开放试验为1周给药，用于治疗晚期癌症慢性疼痛，共116例。全部试验296例。选年龄为18～70岁、男女不限、疼痛强度为中度的住院患者。排除标准：4 h内用过镇痛药或12 h内口服过缓释镇痛药；呼吸抑制，呼吸道阻塞，缺氧；胆道疾患；心肝肾功能不全；脑部疾患；血液系统疾病者。
, 百拇医药
二.给药方法
1.日用药组 试验组：曲马多缓释片(北京萌蒂制药有限公司生产)1片(100 mg)口服，同时口服普通模拟片1片，6 h后服普通模拟片1片。对照组：曲马多普通片1片(50 mg)口服，同时口服缓释模拟片1片，6 h后再服普通片1片。
2.1周用药组 曲马多缓释片1～2片(100～200 mg)口服，每日2次，连服7 天，1～5 天剂量调整，6～7 天达到24 h无疼痛或基本不痛。24 h内总剂量不超过400 mg。如镇痛效果不佳，可加用或改用其他镇痛药。
三.镇痛效果判断指标
1.疼痛强度(PI)：采用0～10疼痛强度分级法记录，由患者自己判断。
2.疼痛缓解度(PAR)：按5级分度，由医务人员判断记录。
, 百拇医药
四.镇痛效果判定指标
观察疼痛强度差(PID)，总疼痛强度差(SPID)，疼痛缓解率(PAR)，中度(2度)以上疼痛缓解率等指标。显效：明显缓解+完全缓解；有效：中度缓解；无效：未缓解+轻度缓解；总有效：显效+有效。
五.不良反应观察
对不良反应按严重程度记录，并判定与受试药的相关性(即无关，可能有关，很可能有关，肯定有关)。
六.统计学处理
应用SAS软件，定量资料用t检验，定性资料用χ2检验。
结 果
一.镇痛效果分析
, 百拇医药
1.对照试验 用药前试验组与对照组疼痛强度(PI)均为中度疼痛，组间无统计学差异。用药后12 h内两个组疼痛强度逐渐下降，疼痛强度差逐渐增加，各组的中度以上缓解率均能达到66%以上。缓释片与普通片用药后1h、4 h、8 h、12 h各时间的疼痛强度差(PID)及用药一日的总疼痛强度差(SPID)，组间无统计学差异。
缓释片与普通片用药12 h后疼痛缓解情况，特别是明显缓解、完全缓解和中度以上缓解率，组间无统计学差异。缓释片与普通片对骨科和肿瘤科术后镇痛效果优于整形科(见表1)。
表1 双盲对照试验曲马多用于骨科、肿瘤、整形术后疼痛缓解指标分析[例(%)]
记录
时间
缓释片组
, 百拇医药
普通片组
未缓解
轻度
缓解
中度
缓解
明显
缓解
完全
缓解
中度以上缓解
未缓解
轻度
, 百拇医药 缓解
中度
缓解
明显
缓解
完全
缓解
中度以上缓解
骨科术后(n=30)
用药后
0.5h
18(60.0)
8(26.7)
, 百拇医药
4(13.3)
0
0
4(13.3)
25(83.30)
5(16.7)
0
0
0
0
4h
3(10.0)
6(20.0)
, 百拇医药
13(43.3)
7(23.3)
1
(3.3)
21(70.0)
2(6.7)
9(30.0)
12(40.0)
6(20.0)
1
(3.3)
19(63.3)
, 百拇医药 8h
0
3(10.0)
12(40.0)
12(40.0)
3(10.0)
27(90.0)
1
(3.3)
5(16.7)
8(26.7)
10(33.3)
6(20.0)
, http://www.100md.com
24(80.0)
12h
1(3.3)
3(10.0)
10(33.3)
6(20.0)
10(33.3)
26(86.7)
2
(6.7)
6(20.0)
6(20.0)
, 百拇医药
6(20.0)
10(33.3)
22(73.3)
肿瘤科术后(n=30)
用药后
0.5h
9(30.0)
15(50.0)
5(16.7)
1
(3.3)
0
, 百拇医药 6(20.0)
4
(13.3)
21(70.0)
4
(13.3)
1
(3.3)
0
5(16.7)
1h
5(16.7)
7(23.3)
, 百拇医药
11(36.7)
6(20.0)
1(3.3)
18(60.0)
3
(10.0)
8(26.7)
15(50.0)
3(10.0)
1
(3.3)
19(63.3)
, 百拇医药 4h
5(16.7)
5(16.7)
3(10.0)
16(53.3)
1(3.3)
20(66.7)
4(13.3)
3(10.0)
6(20.0)
16(53.3)
1(3.3)
, http://www.100md.com
23(76.7)
8h
5(16.7)
5(16.7)
3(10.0)
15(50.0)
2(6.7)
20(66.7)
5(16.7)
5(16.7)
4(13.3)
14(46.7)
, 百拇医药
2(6.7)
20(66.7)
12h
3(10.0)
3(10.0)
5(16.7)
11(36.7)
8(26.7)
24(80.0)
5
(16.7)
2
, 百拇医药 (6.7)
4(13.3)
11(36.7)
8(26.7)
23(76.7
整形科术后(n=30)
用药后
0.5h
16(53.3)
12(40.0)
2
(6.7)
, http://www.100md.com 0
0
2
(6.7)
14(48.3)
11(37.9)
2
(6.9)
2
(6.9)
0
4(13.8)
1h
, 百拇医药
10(33.3)
9(30.0)
8(26.7)
2
(6.7)
1
(3.3)
11(36.7)
5
(17.2)
18(62.1)
1
(3.4)
, 百拇医药
4(13.8)
1
(3.4)
6(20.7)
4h
8(26.7)
10(33.3)
6(20.0)
4(13.3)
2
(6.7)
12(40.0)
4
, http://www.100md.com
(13.8)
6(20.7)
12(41.4)
5(17.2)
2
(6.9)
19(65.5)
8h
6(20.0)
4(13.3)
7(23.3)
8(26.7)
, http://www.100md.com 5(16.7)
20(66.7)
3
(10.3)
4(13.8)
9(31.0)
7(24.1)
6(20.7)
22(75.9)
12h
7(23.3)
4(13.3)
, 百拇医药 6(20.0)
7(23.3)
6(20.0)
19(63.3)
3
(10.3)
5(17.2)
4(13.8)
9(31.0)
8(27.6)
21(72.4)
2.开放试验 受试者全部为晚期癌症伴中度疼痛。用药前疼痛强度为5.54±1.13，用药后第2天疼痛强度下降为2.18±1.60，疼痛强度差为3.37±1.38，第4天上述二项为1.38±1.32和4.16±1.40。第2天的明显缓解、完全
, http://www.100md.com
缓解和中度以上缓解率分别为34.7%、9.9%和80.2%；第4天分别上升为43.6%，24.8%和93.1%。
经100例资料完整的病例统计，开放试验有26例用药剂量仅为200 mg/d，明显缓解率为30.8%，完全缓解率为61.5%，中度以上缓解率为100.00%；用药剂量为400 mg/d者74例，缓解率分别为43.2%、23.0%和91.9%。
二.有效率
缓释片组临床镇痛总有效率、显效率和有效率分别为78.9%、58.9%和20%。普通片组分别为82%、61.8%和20.2%。两组间无统计学差异。曲马多缓释片用于骨科、整形、肿瘤切除三种手术镇痛总有效率有所差异，分别为90%，66.7%和80%。其用于晚期癌症痛镇痛的总有效率为97.1%，显效率为74.3%，有效率为22.8%。
三.不良反应
, 百拇医药
日用药试验中缓释片组不良反应有头晕(1.1%)、头痛(1.1%)、嗜睡(10%)、失眠(1.1%)、胃不适(3.3%)、恶心和呕吐(2.2%)。普通片组1例因反应较重，患者不能接受而退出试验。开放试验一周用药，不良反应除上述临床表现外，还有便秘(0.9%)。用药第7日较用药首日发生率低。
讨 论
一.曲马多的镇痛药理学研究仍在进一步探讨中。目前的研究认为，曲马多有双重镇痛作用，它显示出很弱的阿片μ受体亲和力，仅为吗啡的1/6000。它还显示出抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的再吸收，增强脊髓抑制的作用。由于曲马多具有的弱阿片类因素和弱非阿片类因素双重而又协同作用，使得其发挥了比较理想的镇痛效果，又表现出比较弱的不良反应 。
二.曲马多普通片及曲马多注射剂用于缓解中度急性疼痛的临床报道很多，多认为其镇痛效果可靠 。曲马多缓释片的问世，使给药次数得以减少。国内外对曲马多缓释片人体生物利用度进行了研究 。资料显示，单次给与曲马多缓释片与参比制剂吸收程度相似，生物利用的速度是参比制剂的30%，达到了有效、延效、安全的目的。达峰时间在4 h左右，峰浓度明显降低，因而降低了不良反应发生率或反应程度。清除半衰期在7 h左右，具有明显的缓释效果。本次临床试验显示：用药后0.5 h后即出现镇痛效果，之后的12 h内缓释片组镇痛效果持续、稳定，与每天四次用药的普通片疗效相同。说明使用本品术后镇痛时，每天二次给药是可行的。本组急性疼痛选用了骨科术后、肿瘤切除术后、整形外科术后三类病种。该药对整形患者镇痛效果略低于其他两个病种，可能是整形手术涉及神经丰富区域较多的缘故。
, 百拇医药
三.本次双盲对照试验使用的是全日固定剂量(12 h内100 mg)，目的是考察缓释片与普通片在日剂量相等情况下的相关性。结果显示二者的临床镇痛剂量等效。开放试验选用慢性疼痛患者，用药1～5 天依疼痛缓解情况进行剂量调整，做到24 h内无疼痛或基本不痛。结果，一部分患者(26/100)使用200 mg/d，即可达30.8%的明显缓解率和61.5%的完全缓解率，中度以上缓解率可达到100%。另一部分患者(74/100)剂量为400 mg/d，其明显缓解率为43.2%，完全缓解率为23.0%，中度以上缓解率可达到91.9%，8.1%的患者轻度缓解(即无效)。因此，曲马多缓释片适用于中度疼痛，可作为癌症止痛第二阶梯用药。应用曲马多也存在个体差异，对效果不佳者，应及时选择其他镇痛药。
四.曲马多缓释片不良反应较普通片小，连续应用，不良反应逐渐减少。剂量不超过400 mg/d，对血压、呼吸无影响。曲马多不易产生耐受性，国外报道，连续应用曲马多1～3个月，平均剂量最初为225 mg/d，最后1周为258 mg/d 。曲马多依赖性较低，153例受试者使用曲马多，最大剂量为400 mg/d，3周后经纳洛酮或安慰剂试验，未出现戒断反应。本组用药时间最长1周，未发现身体依赖或精神依赖者。
综上所述,曲马多缓释片临床镇痛效果确切,服用方便,不良反应发生率低, 可用于治疗多种急性疼痛。由于其依赖性很低,能长期应用于慢性疼痛,可作为止痛第二阶梯首选用药之一。, http://www.100md.com(徐国柱刘锐克王伟张光健吴一龙 马勇光)
资料与方法
一、一般资料
采用多中心随机双盲双模拟对照试验及开放试验设计。缓释片与普通片对照试验为1日给药，分别用于治疗骨科、整形科和肿瘤科术后疼痛，每科60例(30对)，共180例。受试组与对照组性别、年龄、体重分布均匀，组间无统计学差异。缓释片开放试验为1周给药，用于治疗晚期癌症慢性疼痛，共116例。全部试验296例。选年龄为18～70岁、男女不限、疼痛强度为中度的住院患者。排除标准：4 h内用过镇痛药或12 h内口服过缓释镇痛药；呼吸抑制，呼吸道阻塞，缺氧；胆道疾患；心肝肾功能不全；脑部疾患；血液系统疾病者。
, 百拇医药
二.给药方法
1.日用药组 试验组：曲马多缓释片(北京萌蒂制药有限公司生产)1片(100 mg)口服，同时口服普通模拟片1片，6 h后服普通模拟片1片。对照组：曲马多普通片1片(50 mg)口服，同时口服缓释模拟片1片，6 h后再服普通片1片。
2.1周用药组 曲马多缓释片1～2片(100～200 mg)口服，每日2次，连服7 天，1～5 天剂量调整，6～7 天达到24 h无疼痛或基本不痛。24 h内总剂量不超过400 mg。如镇痛效果不佳，可加用或改用其他镇痛药。
三.镇痛效果判断指标
1.疼痛强度(PI)：采用0～10疼痛强度分级法记录，由患者自己判断。
2.疼痛缓解度(PAR)：按5级分度，由医务人员判断记录。
, 百拇医药
四.镇痛效果判定指标
观察疼痛强度差(PID)，总疼痛强度差(SPID)，疼痛缓解率(PAR)，中度(2度)以上疼痛缓解率等指标。显效：明显缓解+完全缓解；有效：中度缓解；无效：未缓解+轻度缓解；总有效：显效+有效。
五.不良反应观察
对不良反应按严重程度记录，并判定与受试药的相关性(即无关，可能有关，很可能有关，肯定有关)。
六.统计学处理
应用SAS软件，定量资料用t检验，定性资料用χ2检验。
结 果
一.镇痛效果分析
, 百拇医药
1.对照试验 用药前试验组与对照组疼痛强度(PI)均为中度疼痛，组间无统计学差异。用药后12 h内两个组疼痛强度逐渐下降，疼痛强度差逐渐增加，各组的中度以上缓解率均能达到66%以上。缓释片与普通片用药后1h、4 h、8 h、12 h各时间的疼痛强度差(PID)及用药一日的总疼痛强度差(SPID)，组间无统计学差异。
缓释片与普通片用药12 h后疼痛缓解情况，特别是明显缓解、完全缓解和中度以上缓解率，组间无统计学差异。缓释片与普通片对骨科和肿瘤科术后镇痛效果优于整形科(见表1)。
表1 双盲对照试验曲马多用于骨科、肿瘤、整形术后疼痛缓解指标分析[例(%)]
记录
时间
缓释片组
, 百拇医药
普通片组
未缓解
轻度
缓解
中度
缓解
明显
缓解
完全
缓解
中度以上缓解
未缓解
轻度
, 百拇医药 缓解
中度
缓解
明显
缓解
完全
缓解
中度以上缓解
骨科术后(n=30)
用药后
0.5h
18(60.0)
8(26.7)
, 百拇医药
4(13.3)
0
0
4(13.3)
25(83.30)
5(16.7)
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0
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4h
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6(20.0)
, 百拇医药
13(43.3)
7(23.3)
1
(3.3)
21(70.0)
2(6.7)
9(30.0)
12(40.0)
6(20.0)
1
(3.3)
19(63.3)
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0
3(10.0)
12(40.0)
12(40.0)
3(10.0)
27(90.0)
1
(3.3)
5(16.7)
8(26.7)
10(33.3)
6(20.0)
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24(80.0)
12h
1(3.3)
3(10.0)
10(33.3)
6(20.0)
10(33.3)
26(86.7)
2
(6.7)
6(20.0)
6(20.0)
, 百拇医药
6(20.0)
10(33.3)
22(73.3)
肿瘤科术后(n=30)
用药后
0.5h
9(30.0)
15(50.0)
5(16.7)
1
(3.3)
0
, 百拇医药 6(20.0)
4
(13.3)
21(70.0)
4
(13.3)
1
(3.3)
0
5(16.7)
1h
5(16.7)
7(23.3)
, 百拇医药
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6(20.0)
1(3.3)
18(60.0)
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(10.0)
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(3.3)
19(63.3)
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5(16.7)
5(16.7)
3(10.0)
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4(13.3)
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6(20.0)
16(53.3)
1(3.3)
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23(76.7)
8h
5(16.7)
5(16.7)
3(10.0)
15(50.0)
2(6.7)
20(66.7)
5(16.7)
5(16.7)
4(13.3)
14(46.7)
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2(6.7)
20(66.7)
12h
3(10.0)
3(10.0)
5(16.7)
11(36.7)
8(26.7)
24(80.0)
5
(16.7)
2
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4(13.3)
11(36.7)
8(26.7)
23(76.7
整形科术后(n=30)
用药后
0.5h
16(53.3)
12(40.0)
2
(6.7)
, http://www.100md.com 0
0
2
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14(48.3)
11(37.9)
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(6.9)
2
(6.9)
0
4(13.8)
1h
, 百拇医药
10(33.3)
9(30.0)
8(26.7)
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(6.7)
1
(3.3)
11(36.7)
5
(17.2)
18(62.1)
1
(3.4)
, 百拇医药
4(13.8)
1
(3.4)
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4h
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6(20.0)
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(6.7)
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4
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(13.8)
6(20.7)
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2
(6.9)
19(65.5)
8h
6(20.0)
4(13.3)
7(23.3)
8(26.7)
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20(66.7)
3
(10.3)
4(13.8)
9(31.0)
7(24.1)
6(20.7)
22(75.9)
12h
7(23.3)
4(13.3)
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7(23.3)
6(20.0)
19(63.3)
3
(10.3)
5(17.2)
4(13.8)
9(31.0)
8(27.6)
21(72.4)
2.开放试验 受试者全部为晚期癌症伴中度疼痛。用药前疼痛强度为5.54±1.13，用药后第2天疼痛强度下降为2.18±1.60，疼痛强度差为3.37±1.38，第4天上述二项为1.38±1.32和4.16±1.40。第2天的明显缓解、完全
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缓解和中度以上缓解率分别为34.7%、9.9%和80.2%；第4天分别上升为43.6%，24.8%和93.1%。
经100例资料完整的病例统计，开放试验有26例用药剂量仅为200 mg/d，明显缓解率为30.8%，完全缓解率为61.5%，中度以上缓解率为100.00%；用药剂量为400 mg/d者74例，缓解率分别为43.2%、23.0%和91.9%。
二.有效率
缓释片组临床镇痛总有效率、显效率和有效率分别为78.9%、58.9%和20%。普通片组分别为82%、61.8%和20.2%。两组间无统计学差异。曲马多缓释片用于骨科、整形、肿瘤切除三种手术镇痛总有效率有所差异，分别为90%，66.7%和80%。其用于晚期癌症痛镇痛的总有效率为97.1%，显效率为74.3%，有效率为22.8%。
三.不良反应
, 百拇医药
日用药试验中缓释片组不良反应有头晕(1.1%)、头痛(1.1%)、嗜睡(10%)、失眠(1.1%)、胃不适(3.3%)、恶心和呕吐(2.2%)。普通片组1例因反应较重，患者不能接受而退出试验。开放试验一周用药，不良反应除上述临床表现外，还有便秘(0.9%)。用药第7日较用药首日发生率低。
讨 论
一.曲马多的镇痛药理学研究仍在进一步探讨中。目前的研究认为，曲马多有双重镇痛作用，它显示出很弱的阿片μ受体亲和力，仅为吗啡的1/6000。它还显示出抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的再吸收，增强脊髓抑制的作用。由于曲马多具有的弱阿片类因素和弱非阿片类因素双重而又协同作用，使得其发挥了比较理想的镇痛效果，又表现出比较弱的不良反应 。
二.曲马多普通片及曲马多注射剂用于缓解中度急性疼痛的临床报道很多，多认为其镇痛效果可靠 。曲马多缓释片的问世，使给药次数得以减少。国内外对曲马多缓释片人体生物利用度进行了研究 。资料显示，单次给与曲马多缓释片与参比制剂吸收程度相似，生物利用的速度是参比制剂的30%，达到了有效、延效、安全的目的。达峰时间在4 h左右，峰浓度明显降低，因而降低了不良反应发生率或反应程度。清除半衰期在7 h左右，具有明显的缓释效果。本次临床试验显示：用药后0.5 h后即出现镇痛效果，之后的12 h内缓释片组镇痛效果持续、稳定，与每天四次用药的普通片疗效相同。说明使用本品术后镇痛时，每天二次给药是可行的。本组急性疼痛选用了骨科术后、肿瘤切除术后、整形外科术后三类病种。该药对整形患者镇痛效果略低于其他两个病种，可能是整形手术涉及神经丰富区域较多的缘故。
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三.本次双盲对照试验使用的是全日固定剂量(12 h内100 mg)，目的是考察缓释片与普通片在日剂量相等情况下的相关性。结果显示二者的临床镇痛剂量等效。开放试验选用慢性疼痛患者，用药1～5 天依疼痛缓解情况进行剂量调整，做到24 h内无疼痛或基本不痛。结果，一部分患者(26/100)使用200 mg/d，即可达30.8%的明显缓解率和61.5%的完全缓解率，中度以上缓解率可达到100%。另一部分患者(74/100)剂量为400 mg/d，其明显缓解率为43.2%，完全缓解率为23.0%，中度以上缓解率可达到91.9%，8.1%的患者轻度缓解(即无效)。因此，曲马多缓释片适用于中度疼痛，可作为癌症止痛第二阶梯用药。应用曲马多也存在个体差异，对效果不佳者，应及时选择其他镇痛药。
四.曲马多缓释片不良反应较普通片小，连续应用，不良反应逐渐减少。剂量不超过400 mg/d，对血压、呼吸无影响。曲马多不易产生耐受性，国外报道，连续应用曲马多1～3个月，平均剂量最初为225 mg/d，最后1周为258 mg/d 。曲马多依赖性较低，153例受试者使用曲马多，最大剂量为400 mg/d，3周后经纳洛酮或安慰剂试验，未出现戒断反应。本组用药时间最长1周，未发现身体依赖或精神依赖者。
综上所述,曲马多缓释片临床镇痛效果确切,服用方便,不良反应发生率低, 可用于治疗多种急性疼痛。由于其依赖性很低,能长期应用于慢性疼痛,可作为止痛第二阶梯首选用药之一。, http://www.100md.com(徐国柱刘锐克王伟张光健吴一龙 马勇光)