类风湿关节炎
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2001年8月23日
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类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA) 是一种常见的慢性炎性关节疾病。据初步调查我国的患病率为0.3%，按这一数字推算，我国患病人数约有400万之多。类风湿关节炎可见于任何年龄，以20～40岁居多。临床表现为多关节炎，主要累及手足小关节，病情迁延反复。主要的病理变化为关节滑膜的慢性炎症，血管翳形成，软骨和软骨下骨破坏，最终造成关节畸形和强直，功能丧失。
【治疗】
一、一般原则
soform)，即COX-1和COX-2。COX-1是一种固有的“看家酶”(house keeping),它主要存在于胃、肾等脏器中，催化产生生理需要的PGE2，调节外周血管阻力，维持肾血流量，保护胃粘膜及调节血小板聚集。因COX-1没有TATA盒，不易被外来因子激活，故不存在于炎症部位。与COX-1相反，COX-2的启动基因含有NFK-b 、细胞因子、糖皮质激素等结合点。 COX-2在正常生理状态下不表达，一旦受到致炎因子和医生必须认识到类风湿关节炎是一个全身性疾病，其发病、病程和预后都不规律，尤其应认识到本病存在着较大的个体差异。因此不可能用一个简单的治疗方案处理各种各样的患者。医生要根据患者的具体情况，考虑到各种有关因素，制定一个综合治疗计划，并对病人和家属进行教育，动员他们一起协助治疗。这个计划应包括适宜的环境，良好的营养，适当的休息和锻炼，家庭咨询，理疗和职业疗法，合理用药，辅以必要的矫形治疗。
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治疗的主要目的是：(1)缓解疼痛；(2)减轻炎症；(3)减少不必要的不良反应；(4)保护肌肉和关节的功能；(5)尽可能恢复舒适和创造性的生活。
二、内科治疗
1.非甾体抗炎药(non-steroid antiinflammatory drugs,NSAIDs)
此类药物品种很多，而且在不断增加。它们的共同作用是抑制环氧化酶(cyclo-oxygenase,COX)，使花生四烯酸不能转化为前列腺素，从而起到消炎止痛的作用。NSAIDs在发挥抗炎作用的同时，也会因前列腺素合成减少而带来不良反应，其主要副作用是胃肠道反应和肾脏毒性。
90年代初对NSAIDs的研究有了新的突破，发现环氧化酶有两种同功异构体(i脂多糖刺激后，许多细胞(单核/巨噬细胞、成纤维细胞等)可迅速大量表达COX-2。因此称COX-2为诱导酶，它是引起炎症反应的关键酶之一。根据对两种COX的抑制作用不同，非甾体抗炎药可分为三类。第一类对COX-1的抑制作用比对COX-2强，如阿司匹林、消炎痛和炎痛息康等；第二类对COX-1和COX-2的抑制作用接近，如布洛芬、扶他林及萘普酮；第三类对COX-2的抑制作用比对COX-1强或选择性抑制COX-2，如尼美舒利、美洛昔康、希乐葆、Vioxx。使用非甾体抗炎药时应注意：(1)第三类药物的不良反应可能比较少；(2)根据不同情况，可选用不同途径给药，如外涂、塞肛或肌注；(3)虽然这些药物的作用机制大体相同，但也存在着差别。不同个体对同一药物的反应可能不同，因此应选择适当药物；(4)非甾体抗炎药虽能减轻类风湿关节炎的症状，但不能控制病情发展。一般情况下，应与慢作用药物联合应用。
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2. 二线药物
治疗类风湿关节炎的药物可分为一线药物和二线药物。一线药物包括非甾体抗炎药，它可改善临床症状，但对关节破坏的进展无影响；根据治疗作用二线药物被称为改变病情抗风湿药物(disease modifying anti-rheumatic drugs)或病情缓解药物(remission-inducing drugs)，根据作用快慢被称为慢作用抗风湿药物(slow-acting anti-rheumatic drugs)，根据作用方式被称为免疫抑制(immunosuppressive)，细胞毒(cytotoxic)，抗增殖药物(antiproliferarative drugs)。这类药的共同特点是起效慢。近年来的研究发现：À 相当程度的软骨及骨侵蚀发生在第一、二年内；Á 早期应用二线药物会对软骨及骨侵蚀产生有利的影响；Â 类风湿关节炎不能被看作是一个良性疾病，它严重影响患者生活质量，并能缩短患者寿命。因此目前倾向于早期、积极地使用二线药物。但它确切的临床疗效有待于进一步证实。
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(1)抗疟药(antimalarials) 临床上常用的抗疟药有氯喹(chloroquine)和羟氯喹(hydroxychloroquine)。它们的作用温和，副作用少，口服吸收后沉积于结缔组织，能使成纤维细胞和淋巴细胞活动受抑制，DNA和抗体合成障碍，免疫反应受抑制。常见的副作用有胃肠道反应、皮疹、头痛及视力减退。中毒剂量可产生严重心律紊乱和暴死。常用剂量：羟氯喹400mg/日或氯喹250mg/日，晚餐后服顿服，在治疗3～6个月后才见效。病情缓解后改为半量，继续半年左右，若服用4～6个月无效者，应停药。
(2)青霉胺(D-penicillamine) 青霉胺是一个含巯基氨基酸，临床应用的是其右旋体。国外通过双盲对照试验，认为青霉胺治疗类风湿关节炎有效。它可减轻疼痛，缩短晨僵时间，降低血沉、类风湿因子及CRP。
青霉胺的作用机制尚不十分清楚。它可抑制CD4+T淋巴细胞，使抗体生成减少。根据Ziff的研究，青霉胺与体内铜离子协同作用可产生超氧离子，超氧离子可杀死T淋巴细胞，还可抑制内皮细胞的增殖，减少血管翳的生成。
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青霉胺治疗类风湿关节炎 应从小剂量开始，推荐125-250mg/日，饭前1.5小时服用。两个月后若无效，可加至250mg/日，如需要，四个月后可加至700mg/日，极少数病人需1000mg/日。一般六个月可见效。显效后可逐渐减至维持量，一般125～500mg/日。青霉胺起效慢。减量和增量均需8～12周才能看到效果。
服用青霉胺前不用做青霉素皮试，青霉素过敏不是青霉胺的禁忌症。
长期服用青霉胺，其疗效可能会减低。此时如停用6～12个月在重新给药，可能会恢复原先疗效。
青霉胺的副作用较多，一般多发生在服药后18个月以内。常见的有骨髓抑制白细胞、血小板减少及贫血、肾损害(蛋白尿、血尿)、口腔溃疡、味觉减退、恶心、呕吐、皮疹，偶可引起自身免疫病，如重症肌无力、多发性肌炎、SLE、干燥综合征及天疱疮等。用药期间必须每二周查一次血尿常规。老年患者应慎用。如出现严重副作用应立即停药。
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3.金制剂(Gold salt) 自40年代用于治疗类风湿关节炎以来，国(内)外做过多次双盲对照试验,证明金制剂可使病人的关节疼痛和晨僵改善，血沉、类风湿因子及CRP都有好转。有效率达70%～80%。其作用机制尚未完全阐明，但资料显示注射金可在滑膜组织内浓缩。它作用于单核/巨噬细胞及内皮细胞，从而减少了炎症反应，抑制血管增生。金制剂所以起效慢，是因为将血管翳减少到一定程度，从而降低炎性反应需要一定时间。另有报道认为它能抑制免疫球蛋白的生成。
常用的注射金制剂为硫代苹果酸金钠。一般推荐第一周肌注10mg，第二周25mg，如无不良反应，以后每周50mg，直至病情改善或总量达1g。多数人认为总量达1g仍无效应停药，但也有人认为如无效亦无不良反应，缓慢增加每周用量值得一试。维持量25～50mg/2～4周。金制剂疗程无特别限制，可长期应用。
金制剂的副作用相当常见，大约30%的患者因此须中断治疗。最常见的表现是各种瘙痒性皮疹。其他尚有口腔溃疡，一过性白细胞减少和嗜酸细胞增多。血液学变化还有血小板减少、全血细胞减少和再生障碍性贫血。所幸这些反应极少发生，但有时可无任何先兆而突然出现。3～10%病人可出现暂短蛋白尿，肾病综合征很少见，预后较好。出现不良反应应停止用药，至少暂时中止，直至恢复正常。
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我国目前只有口服金制剂，商品名为瑞得。服法为每日6mg，早饭后顿服或分早晚两次饭后服。若服六个月后效果不显著，可增至9mg/d，分三次服用，继服三个月效果仍不明显应停服。
口服金制剂比注射金制剂疗效稍差，但副作用较轻，主要副作用有大便稀软、腹泻、皮疹、口腔溃疡，少数病人会出现轻度贫血、血小板减少、白细胞减少和蛋白尿等。
4.柳氮磺胺吡啶(SASP) 用SASP治疗溃疡性结肠炎和‘风湿性多关节痛’始于40年代，此后SASP治疗类风湿关节炎时有报道，但均未被重视。1978年Pullar等首先报道了SASP是一个改变病情药物。这一发现被以后的以青霉胺、金制剂和安慰剂为对照的双盲试验所证实。它可使类风湿关节炎的临床和实验室指标均改善。给药后4～8周即可显效，比青霉胺、金制剂起效快。为使病人逐渐耐受，开始0.5g/日，每周增加0.5g，直至2～3g/日，较大剂量效果更好，2g/日以下无效。
, http://www.100md.com SASP治疗类风湿关节炎确切药理作用机制尚不清楚，有报道它对白细胞的趋化及蛋白溶解酶活性有抑制作用，还有报道它能减少IL-1和TNF-a的产生。
SASP的副作用较青霉胺、金制剂少，主要副作用有恶心、腹泻、皮疹药物性肝炎及男性不育,较少的有巨红细胞增多，偶见白细胞、血小板减少。对磺胺过敏者勿用。
(5)雷公藤 是我国首先发现的一种抗风湿药物，具有抗炎止痛及免疫抑制双重作用。体外试验证明它能抑制滑膜细胞产生前列腺素，抑制PHA刺激T细胞分泌IL-2及IL-2mRNA的表达，以及抑制B细胞产生免疫球蛋白。雷公藤起效快，服后1～2周开始起效，不少病人3～7天即出现消炎止痛作用。有效率达80-90%。现临床上常用雷公藤多甙，每次10～20mg，每日三次饭后服用，雷公藤甲素30mg每日三次。首次宜足量病情控制后可渐减至停药。可间歇治疗，骤停无反跳现象，再用仍有效。
雷公藤的常见副作用有消化道症状，包括胃痛、腹痛、腹泻、厌食、口干和食道烧灼感，白细胞和血小板降低，少数患者有头晕、倦怠、嗜睡、皮疹和色素沉着，特别需要注意的是它对生殖系统的影响，育龄妇女服药半年以上，大部分出现闭经，男性服药后1个月可使精子数目明显减少、失活，甚至完全消失。停药后基本可以恢复。由于它的副作用临床应用受到一定限制。
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(6)甲氨蝶呤(methorexate,MTX) 最早用于抗肿瘤治疗。现已广泛用于治疗类风湿关节炎及其它自免疫病。由于MTX治疗类风湿关节炎有疗效显著，严重的副作用较少，长期应用耐受性好等特点，目前越来越为风湿病医生所瞩目。采用联合化疗者，常以甲氨蝶呤为基础，加用其他SAARDs。甲氨蝶呤作用机制可能与抑制二氢叶酸还原酶有关，它使细胞叶酸缺乏，核蛋白合成较少，并因而抑制细胞增殖及复制。还可减少类风湿因子的生成。随机对照临床实验证明疗效优于硫唑嘌呤和金制剂。关于甲氨蝶呤的用法，多数学者倾向于低剂量，7.5～15mg/次，每周一次。口服或注射(肌注或静脉)。一般 3～4周后起效。长期治疗耐受性好，可持续应用5～6年以上。
常见的副作用有恶心、口炎、腹泻及皮疹，长期用药需注意监测肝功能损害，偶见甲氨蝶呤性肺炎，白细胞降低和贫血。其中大多数副作用都较短暂而且较轻，不需要改变和中断治疗。
关节内注射甲氨蝶呤的疗效众说不一，我们向肿痛严重的关节内注射甲氨蝶呤(比如右膝)，而相应受累较轻的关节(比如左膝)不注射药物，做为自身对照，结果表明在一周之内，注射甲氨蝶呤的关节肿痛明显减轻，与对侧关节相比有明显差别。
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(7)环孢霉素A(cyclosporin A，CsA) 环孢霉素A原用于移植免疫，近年来发现它对类风湿关节炎治疗有效.剂量每日3～5mg/kg ，分二次口服。对晨僵、疼痛、肿胀关节指数、ESR、CRP、类风湿因子均有显著改善。其作用机制主要抑制细胞因子(IL-2，Il-3，IFNg )的基因表达，从而抑制T、B淋巴细胞活性。还可以抑制由IL-1、PGE2等诱导的骨吸收，而达到治疗目的。
环孢霉素A肾毒性大，如果治疗前肌酐清除率小于80ml，环孢霉素A禁用。治疗过程中，如果血肌酐水平上升超过30%，环孢霉素A剂量应减低。如果每日剂量不超过5mg/kg，用药时间不超过半年，一般来说肾毒性是可逆的。由于肾毒性和高血压常见，且价格昂贵，目前不作为首选抗风湿药。
(8)来氟米特(Leflunomide) 是由德国赫美罗公司研制开发的治疗类风湿关节的新药。它于1998年首次在美国上市。来氟米特属前体药物，口服后在体内其异恶唑环被迅速打开形成活性代谢物A771726。后者可抑制二氢乳酸脱氢酶，干扰嘧啶的合成，使快速分裂的细胞如激活的淋巴细胞的细胞周期处于静止状态；同时可降低与疾病有关抗体和自身抗体水平从而阻止或延缓关节损伤的病理过程。
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国内外多中心随机双盲对照实验的结果表明，来氟米特可明显改善类风湿关节患者的关节疼痛、肿胀及晨僵，血沉和C-反应蛋白也明显下降。其疗效最快在一个月内出现，可以维持一年时间。来氟米特和甲氨蝶呤通过不同环节抑制细胞增殖，两药合用有协调作用。治疗开始应用100毫克/日，共三天，然后保持每天20毫克。
来氟米特的主要不良反应有：腹泻、转氨酶升高、皮疹、血压升高、脱发等。因有致畸作用，所以孕妇禁用。
(9)硫唑嘌呤(azathioprine, AZA) 硫唑嘌呤是最早被美国FDA批准使用的抗风湿药。疗效与金制剂相似，它主要作用于T、B淋巴细胞及单核细胞，减少类风湿因子的生成，兼有抗炎作用，能缓解类风湿关节炎的关节肿胀和疼痛，改变病情。常用剂量50mg每日2-3次口服。
常见的副作用有胃肠道反应，偶见肝损害和骨髓抑制，一般与剂量有关。
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(10)环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX) 环磷酰胺可改善类风湿关节炎的病情，也可防止骨侵蚀。有人认为对治疗类风湿血管炎有较好疗效。环磷酰胺主要作用于淋巴细胞，使T、B细胞绝对数量减少，还抑制致敏淋巴细胞和浆细胞，使抗体生成减少。常用剂量为每日100～150mg，分2-3次口服。
常见的副作用有骨髓抑制、出血性膀胱炎、脱发、胃肠道反应。
3.类固醇皮质激素
40年代类固醇皮质激素问世之初，因它能明显快速地缓解类风湿关节炎的症状，被视为治疗类风湿关节炎的‘神药’。但不久就发现它可引起许多副作用，使用激素的热情很快降低。近来的研究提示低剂量的类固醇皮质激素可延缓类风湿关节炎关节的骨质破坏，虽然这一说法有待进一步证实。还有人提出在病情改善药物生效之前，低剂量的类固醇皮质激素可作为一个过渡药物，以尽早控制症状。另外，现用的激素剂量和给药程序与40年代已有很大不同，所以使用激素的热情又有所回升。
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(1) 口服类固醇皮质激素 类固醇皮质激素有明显的抗炎作用，可抑制磷酸脂酶，减少花生四烯酸的生成，抑制COX-2基因的表达，从而减少前列腺素、白三烯和血栓烷素的生成；它还能抑制肿瘤坏死因子、白介素的产生；保护溶酶体膜。也就是说它可作用与多个环节，减轻炎症反应。临床上它能迅速减轻晨僵、关节肿痛、发热、疲乏、食欲不振等症状，血沉、C-反应蛋白也可改善。众所周知，长期应用激素会产生许多副作用，且副作用出现的危险性与剂量和用药时间成正相关。故长期使用，其剂量不应大于10mg/d，而且应定期观查病人，以期及时发现并治疗不良反应。
(2) 静脉甲基强的松龙冲击治疗 静脉甲基强的松龙冲击治疗可迅速改善病人症状，疗效维持时间长，有时可达3～4个月。但多次应用后，疗效有逐渐减低的倾向。剂量为200～1000mg/d，隔日一次，连用三次。也可只用一次，必要时再重复。其适应症为À 伴有危及生命的血管炎或系统性损害者；Á 难治性类风湿关节炎，需长期服用激素以控制症状者；Â 在病情改善药物生效之前，作为一个过渡药物，以尽早控制症状。与长期口服激素相比，它对下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响较少。在有冠状动脉硬化性心脏病的患者中，或药物滴注速度过快时，偶可出现心律紊乱、心肌梗死，甚至死亡，临床应予注意。
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(3) 皮质激素的局部应用 对一般症状较轻，只有个别关节肿痛的病人，或关节(腱鞘)有明显炎症的病人，关节腔(腱鞘)内注射皮质激素有利于减轻关节炎的体征和症状，改善关节的功能。注射后关节是否需要制动3～6周意见不一,支持者认为制动有利于关节滑膜恢复。常用制剂有Triamcinolone hexacetonide和Methylprednisolone acetate等，前者作用时间长，但易引起关节周围软组织萎缩。一般认为对同一关节而言，关节腔内注射皮质激素每年不超过二三次为宜。
3.联合治疗
尽管已证明二线药物对类风湿关节炎有益，但单一药物往往不能诱导真正的缓解。鉴于联合化疗在移植和肿瘤治疗中有效，越来越多的医师尝试联合应用二线药物治疗类风湿关节炎。因为联合用药可同时对不同的病理生理机制起作用，联合药物中的每一种药物的毒副作用不同，采用低于常规的剂量可减少药物的副作用。
(1)经典的金字塔模式 即对类风湿关节炎病人依次选用一线、二线、三线药，最后是试验性治疗，在整个过程中，对个别较严重且疗效欠佳的关节可予以关节腔内注射激素。此种方法虽顺应类风湿关节炎病变的发展趋势，避免了SAARD许多不良反应，但近年来的研究表明，类风湿关节炎滑膜炎在最初1～2年间进展很快，50%的关节骨破坏在此期出现，如采用金字塔治疗方案，很多病人将失去治疗的最佳机会。
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(2)倒金字塔或下台阶方案 此方案主张一开始即用多种药物联合治疗，包括小剂量激素(强地松10mg/d)，NSAID及一种以上的SAARD。一旦控制病情后，逐步撤药，先减激素，再减NSAID，最后以一种副作用少耐受性好的SAARD维持。联合治疗使作用机制不同的药从不同角度(环节)发挥治疗作用，有利于尽早控制关节炎症，防止骨破坏。
(3)锯齿形方案 即每次用1～2种SAARD使病情得到缓解，1～2 年后应答可能消失或耐药形成，在病情略有加重之际即再换用另一组SAARD，使病情再次缓解。一线药物如NSAID或镇痛药只是作为改善症状的辅助治疗，整个病程成锯齿形。
(4)上台阶方案 此方案主张治疗前将类风湿关节炎分级(轻、中、重)，根据不同分级予以相应力度的治疗。
5. 生物治疗和基因治疗
随着类风湿关节炎免疫病理过程的进一步阐明及生物工程技术的发展，生物学疗法已试用于治类风湿关节炎。针对免疫过程中的多种环节和多种成分，如T细胞、细胞因子、粘附分子及MHC分子等进行干预，调节它们在类风湿关节炎中的免疫活性，而达到治疗目的。目前类风湿关节炎的生物治疗仍处在临床观察或临床试用阶段，现介绍几种目前研究较多的生物制剂。
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(1)抗TNF-a 单克隆抗体 针对TNF-a 的治疗是目前生物治疗中疗效较肯定的一种。有多家报道均证明抗TNF-a 抗体或可溶性TNF-a 受体可很快改善临床症状及化验室指标，而且副作用少。是一个很有前途的生物制剂。
(2)IL-1受体拮抗剂 现针对IL-1主要的制剂是IL-1受体拮抗剂，它与靶细胞上的IL-1受体结合，阻断了IL-1的生物活性。有人报道每日皮下注射IL-1受体拮抗剂1-2个月，患者关节症状明显改善，ESR、CRP降低，但剂量必须相当大，才有效。
(3)基因治疗 类风湿关节炎的基因治疗目前仍处于动物试验阶段。人们企图把一些能抑制类风湿关节炎免疫反应或炎症过程的蛋白质的基因导入体内，而达到治疗目的。如IL-1受体拮抗蛋白、抗TNF-a 单克隆抗体、IL-4及IL-10等。
一.其他治疗
1.外科治疗
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外科治疗是类风湿关节炎治疗的一部分，其目的在于改善功能、缓解疼痛。其主要适应症有：①严重畸形引起日常生活功能障碍；②神经压迫或有压迫的危险③持续性滑膜炎。有人主张早期滑膜切除，特别是膝关节， 以清除各种炎性细胞及炎症因子，终止免疫反应的产生、迅速缓解肿痛、减少关节破坏。
2.放射性滑膜切除(radiosynoviorthesis)
当只有一二个关节受累，且多次关节内注射皮质激素不能缓解症状时，可关节内注射同位素。核素的选择决定于其b 射线的穿透力，铒-169(最大组织穿透力为0.7mm)适用于类风湿关节炎的指关节；铼-186(最大组织穿透力为3.1mm)适用于中等大小的关节，如肩、肘、髋和踝关节；硅酸钇-90和枸橼酸钇-90组织穿透力最大(8.5mm)，因而适用于大关节(膝、踝和髋)。如果一次注射效果不佳，半年可重复一次，但每个关节的累计总剂量不应超过15mCi。注射后应严格制动3天，以减少放射同位素扩散到注射部位以外。治疗后几天内注射关节炎症加重，伴血沉增快、白细胞增高较少见，遇到这种情况，关节内注射皮质激素可缓解症状。, http://www.100md.com