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编号:202600
砷剂启示的中西医结合研究途径
http://www.100md.com 2001年11月22日 健康报
     在最近举行的一次学术会议上,北京儿童医院胡亚美院士谈到,我国白血病的治疗为什么会达到国际先进水平?就因为有协作———临床与基础的协作,学科之间的协作。现在各地与各地之间、医生与医生之间的协作很多方面是空白,只有本学科和跨学科的交流协作,才能使我们走在世界前列。

    下面,就请上海第二医科大学瑞金医院、上海血液学研究所名誉所长王振义院士谈一谈,他和他的学生陈竺院士与哈尔滨医科大学张亭栋教授合作开展用亚砷酸治疗白血病,取得显著的临床效果,并因从分子水平上阐明其治疗机制而得到各国同行的公认,进而在国际上掀起一股“砷剂热”,各国及我国肿瘤学界不仅将其用于白血病的治疗,并且已采用多中心协作方式,将亚砷酸扩大到肝癌、胃癌、食管癌等多种实体瘤的治疗,显示出令人欣喜的前景,更显示出我国临床学界正在形成一种团结协作、共同前进的新的学术氛围。

    砷剂已成功地应用于各种恶性肿瘤,包括急性早幼粒细胞白血病(APL)的治疗,并已初步阐明其作用机制,回顾砷剂的临床应用及其机制的研究,对中西医结合的研究途径是一个有益的启示。
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    一、砷剂临床应用的回顾祖国医学应用砷制剂治疗各种疾病始于500年以前。李时珍《本草纲目》(1518~1593)中已有砒霜(白砒)的记载,主要用于治疗某些皮肤病,哮喘及促伤口愈合等。中国历史上一直以毒物对待砒霜,应用十分谨慎。另一种砷剂名为雄黄,始载于《神农本草经》(秦汉期间),含硫化砷,加热220~250℃时生成氧化砷(As2O3)。早在20世纪50年代末,中医学院的吴翰香根据中医理论中白血病属于邪毒,雄黄有解毒化瘀的功效,乃选用雄黄治疗白血病,尤其是慢性粒细胞性白血病,取得一定疗效。后天津中医院在20世纪60年代曾用六神丸,上海市白血病防治研究组曾用牛黄解毒片,周霭祥等用青黄散,黄世林等1995年报告以复方青黛片,陆道培等1994年用口服雄黄主要成分四硫化四砷治疗APL,均表现出一定疗效。

    关于白砒治疗癌症的研究始于20世纪70年代初。哈尔滨医科大学以张亭栋为首的研究组,研究了白砒的水溶解制剂(主要含As2O3)代名为713或癌灵一号,治疗各种癌肿,尤其是食管癌、淋巴瘤、白血病等,取得良好效果,尤其对APL及慢粒疗效显著。该研究组乃用纯As2O3溶液治疗APL,在1992年所报告的32例患者中,CR(完全缓解率)为65.6%。张鹏、马军用As2O3治疗,CR达73.3%~87.1%,我所在1997年及1999年先后报告了15例及47例复发APL用As2O3治疗的效果,CR率分别达93%及85.1%。在国外,美国的Soignct分别在1998年和1999年报告以As2O3治疗复发及难治APL12例及40例,CR%分别为92%及85%,证实了哈医大研究组的结果。
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    在国外,有关砷剂临床应用的研究始于1865年,当时介绍应用亚砷酸钾Fowler溶液治疗慢性粒细胞白血病、红细胞增多症及霍奇金淋巴瘤,有一定疗效。但Fowler溶液已不再在临床上应用。其他有应用砷制剂治疗锥虫病,近年来试用于治疗慢性淋巴细胞性白血病,未获明显效果,而神经系统的毒性反应较强。印度曾用一种砷剂,名为Ayurveda治疗慢粒,将近100年,现已废用。

    二、砷剂的作用机制很早以前,人们就已知道砷剂的毒性作用因其能与巯基(SH)相互作用有关,三价砷发挥效应的机制与巯基化合物相互作用有关。砷剂的毒性作用可被含有巯基的还原型谷胱甘肽所阻断。我所近年来的研究结果指出,细胞内还原型谷胱甘肽和过氧化氢酶的活性是决定血液肿瘤细胞对As2O3敏感性的重要因素。由于As2O3对APL有特异的疗效,缓解率极高,故有关As2O3的作用机制归纳如下:(一)临床观察:每天静脉滴注As2O310mg,外周血中可见白血病细胞的核染色质浓缩,有时可见凋亡小体的形成,但多数细胞停滞在中幼粒样细胞的阶段,未见终末分化的现象。
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    (二)体外研究:1、应用APL细胞株NB4细胞,在高浓度下(1~2μm),可见明显的细胞变化,有凋亡小体的形成,说明As2O3的作用是诱导白血病细胞凋亡。

    进一步研究凋亡的机制发现:下调或上调某些基因,可在分子水平上诱导细胞凋亡。

    PML-RARα融合蛋白的降解以及PML的恢复正常定位,是As2O3治疗APL奏效的重要机制。

    2、As2O3与ATRA有协同作用,合用时,PML-RARα融合基因消失早,有望根治此病。

    三、砷剂对其他恶性肿瘤的研究综上所述可见,过去十多年里砷剂用于APL疗效显著,尤其对复发的病人有效。与此同时,也有不少砷剂对其他恶性肿瘤的体外研究,有的已用于临床:

    1、体外研究证明:As2O3可诱导许多肿瘤细胞凋亡,包括食管癌、神经母细胞癌、胃癌、淋巴系恶性肿瘤、多发性骨髓瘤、头颈部癌等。据报道,As2O3在1μm浓度下,明显抑制以下细胞的增殖与存活:NB4、NOP-1(骨髓瘤细胞)、NOL-3(淋巴瘤细胞)、NKM-1(髓细胞系)、其他非何杰金淋巴瘤及慢性淋巴细胞白血病。我所曾对8株淋巴增生性疾病的细胞株进行了研究,其中包括前B-急淋、Burkitt淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、滤泡型B细胞淋巴瘤、T细胞急淋、慢性淋巴细胞白血病等。说明As2O3对不同的肿瘤细胞通过不同的机制诱导凋亡,为As2O3用于治疗这些肿瘤提供了实验依据。
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    2、慢性粒细胞白血病:应用As2O3发现可促进K562细胞凋亡,抑制其生长,并抑制蛋白酪氨酸激酶活性。最近我所发现As2O3可使慢粒的CD34+细胞形态出现凋亡特征,提示As2O3可抑制慢粒的恶性克隆。此外,As2O3可以提高慢粒CD34+细胞内的反应氧化物水平,使相关基因表达下调。以上实验结果可以解释砷剂为何对慢粒有治疗作用。哈医大的张亭栋以亚砷酸As2O3治疗慢粒34例(10mg×58天),取得满意的疗效,CR为73.5%,PR(部分缓解率)5.85%。

    3、肝癌:在体外,As2O3有促进肝癌细胞凋亡的作用,据中国医学科学院肿瘤研究所肝癌协作组介绍,70例晚期肝癌用As2O3治疗,70%的患者疼痛改善,部分患者肿块明显缩小。

    4、多发性骨髓瘤:体外实验证明,As2O3对骨髓瘤细胞有促凋亡及抑制生长的作用,Munshi等报道9例晚期多发性骨髓瘤用As2O3治疗,在治疗超过30天的4例患者中,2例异常蛋白减少50%以上。其余5例的疗程未超过31天,2例病情稳定。说明As2O3对骨髓瘤治疗有良好前景。
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    四、砷剂研究的启示

    1、必须在临床治疗有效的基础上,应用现代科技手段研究其机制,并扩大其应用。砷剂的研究首先基于其临床疗效,对APL治疗的CR率已高达85%~95%,且对用ATRA治疗后复发的病例有效。阐明其促凋亡和分化作用以及它们的机制,在国际一级学术刊物上发表后,得到国内外公认和重视,通过对肿瘤细胞株的体外研究,证明其对其他肿瘤治疗也有效,如慢粒、多发性骨髓瘤、肝癌,从而扩大了它的应用指征,给癌肿瘤病人带来了新的治疗希望。

    2、坚持不懈,直至从分子水平阐明其有效成分及机制。从白砒的粗制水溶液至初步纯化的713制剂,最后至提纯的亚砷酸As2O3溶液,哈尔滨医科大学经过了将近30年的努力,终于在20世纪90年代初期得知白砒治疗APL的有效成分是As2O3,并于20世纪90年代中期后,在国内临床上广泛推广应用亚砷酸溶液。一年多以前,美国的FDA批准砷剂的临床应用。从此以后,有关As2O3的实验和临床研究,呈现出飞速发展的趋势。美国NCI现正在开展全美多中心协作,系统评估其对多种恶性血液病(如APL、AML、ALL、CML、HD、NHL、CH、MDS和MM)以及多种实体瘤(如肝癌、胃癌、肺癌、食管癌、宫颈癌等)临床疗效。
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    3、取长补短,搞好协作,中西医结合,走出国门,争取国际公认,是砷剂研究取得很快发展,取得明显成效的重要因素。

    1996年我所在中华血液学杂志上发表“开展砷剂治疗白血病的临床和机制研究”评述,并指出“如能有组织和有计划地对这种疗法(指砷剂)进一步进行临床研究,并阐明其机制,哈尔滨医科大学附属第一医院将为我国在这领域中的研究作出重大贡献”,从此之后,我国从1997年先后在国际上发表多篇协作研究的论文,提出促进凋亡诱导分化是砷剂治疗的重要机制。砷剂研究的临床应用和机制乃被国际所接受和认可。今年5月18日,美国的《纽约时报》还专程采访了哈医大附一院的张亭栋教授,并以“中国的癌肿治疗震惊了西方”为

    题,作了专题报道,说明砷剂的研究由于走上协作的道路,推向世界,才为国际所公认。, 百拇医药