关于毒鼠强中毒
毒鼠强为国家禁止生产、销售及使用的剧毒杀鼠剂，因其生产成本低廉，不法商贩为牟取暴利而导致毒鼠强在市场上的销售屡禁不止，中毒事件时有发生。据中国预防科学院中毒控制中心报告，2000年毒鼠强中毒人数比前一年递增50%，占各种中毒的首位，其死亡率高达20%。毒鼠强中毒国外报道很少[1]，而国内较为常见。临床上人们对毒鼠强中毒的认识还不够，因误诊或抢救措施不得当而造成严重后果的事件时有发生。本文着重从诊断及治疗方面对其加以总结，以期提高人们对毒鼠强中毒的认识，提高抢救成功率，降低死亡率，减少后遗症。1.毒鼠强的理化特性毒鼠强，商品名有"三步倒"、"一扫光"、"没鼠命"、"王中王"等，化学名称四亚甲基二砜四胺(tetramethylenedisulfotetramine)，简称"四二四"，或tetramine;无臭无味，白色粉末状，分子式C4H8O4N4S2,是相对分子量为248的小分子有机氮化合物。性质稳定，微溶于水、氯仿和丙酮，难溶于乙醇。化学结构式为环状，化学性质稳定。经消化道或呼吸道粘膜吸收入血，以原形存在于体内，并很快均匀分布于各组织、器官中。毒鼠强以原形从尿液和糞便中排泄，可致二次中毒。毒鼠强排泄缓慢，每天以小于25%LD50 浓度排泄。文献报道[2] 最长者6个月后尿中才测不到毒鼠强浓度。该药毒力极强，毒性为氟乙酰胺的1.8倍、磷化锌的15倍、氰化钾的100倍。小白鼠LD50为0.2mg.Kg-1,人的LD50为0.1mg.Kg-1。人口服中毒后于数分钟至半小时内发病，若不及时抢救，多于2小时内死亡。2.中毒机理及病理改变2.1.毒鼠强属神经毒性灭鼠剂，其毒性作用主要表现为兴奋中枢神经，具有强烈的致惊厥作用。文献报道[3]其作用机理是拮抗γ氨基丁酸(GABA)的结果。GABA是脊椎动物中枢神经系统的抑制物质，对中枢神经系统有强力而广泛的抑制作用。GABA的作用被毒鼠强非竞争性抑制后，中枢神经呈过度兴奋致惊厥，这种作用是可逆的。张百田提出[4]毒鼠强可直接作用于交感神经，导致肾上腺能神经兴奋症状及抑制体内某些酶的活性，如单胺氧化酶和儿茶酚胺氧位甲基移位酶，使其失去灭活肾上腺素和去甲肾上腺素的作用，导致兴奋增强，同时其本身有类似酪氨酸衍生物胺类作用，使肾上腺素作用增强。2.2 动物实验证实[2]毒鼠强经胃肠道进入机体后，约8小时即均匀分布于全身各组织、器官，对多个脏器均有不同程度损害，可致多脏器功能不全。尸检发现[5]毒鼠强中毒后，患者脑、胃肠粘膜、心、肝、肺、脾、肾等脏器均有充血、水肿和广泛出血点。严重的可见到珠网膜下腔出血、肺水肿及肺间质淤血。尸检组织光镜检查可见:脑组织淤血水中显著,延脑散在多处点灶状出血,小脑白质小血管周围偶见漏出性出血;肝细胞轻度水中变性,灶性脂肪变性,以肝小叶中央区较明显;心肌细胞水肿,乳头肌见多发性肌溶坏死灶及心肌收缩带坏死;部分肾小管内有钙盐沉着及透明管型。3 临床特点毒鼠强主要经口腔及胃肠道黏膜吸收入血，少数可经呼吸道吸收。中毒后数分钟至半小时内发病。迅速出现恶心、呕吐、抽搐及意识丧失。临床上以反复发作强直性抽搐呈癫痫样发作、惊厥及昏迷为其特点。严重病例可出现咯粉红色泡沫痰。其表现为序贯发生的以颅脑损害症状相对突出，同时伴有呼吸功能、心、肝及胃肠功能不全的多脏器功能失常综合征(MODS)。亦可出现精神症状、痴呆，识别能力、记忆力降低，恢复期可有全身多处肌肉疼痛。小儿患者可因中毒性脑病而长期智力低下。实验室检查发现白细胞总数明显升高；心肌酶明显升高，病情越重升高越明显[6]。其升高原因主要由于脑组织严重缺氧、骨骼肌反复强直痉挛损伤所致，同时也与心肌直接受损有关。毒鼠强中毒后病人的脑电图多为中-重度异常，可见癫痫样θ波和σ波。作者临床观察证实[15],脑电图异常越明显,出现精神症状、痴呆及记忆力降低等中毒性脑病后遗症的可能性越大,持续时间越长。心电图可见窦律过速或过缓，同时可伴ST-T改变，少有其他严重的心律失常。中毒病人临床死亡原因主要为呼吸肌的持续痉挛导致窒息死亡；严重缺氧致脑水肿或毒物抑制呼吸中枢致呼吸衰竭；严重的心力衰竭致急性肺水肿等。4 诊断临床上遇有进食后数分钟至半小时即出现恶心、呕吐、抽搐及意识障碍者应高度警惕毒鼠强中毒。确诊则需抽血或取排泄物行毒物分析和浓度测定。目前对毒鼠强浓度的分析测定方法主要有[7-10]气象色谱测定方法、气象色谱-质谱联用技术、漫反射FTIR光谱技术、GC/MS选择离子检测法、固相微萃取- GC/NPD法。其中以固相萃取- GC/NPD法检测速度较快而简便、准确。该方法30分钟内可得结果，血中最低检测限为0.002ug.ml-1，而且还可检出水中的毒鼠强浓度。其诊断尚需与其他神经毒性杀鼠剂如氟乙酰胺、磷化锌等鉴别，但后者潜伏期较长。氟乙酰胺潜伏期为2-12小时，而磷化锌更长。同时也应与癫痫等其他神经系统疾病鉴别。5 治疗5.1 洗胃尸检证实[11]，中毒后8小时内胃肠道黏膜毒物浓度最高，故洗胃应尽早在此时期内完成，以减少毒物吸收。中毒病人多有意识障碍，因此，凡中毒病人均应立即放置胃管，予清水反复洗胃。其后可经胃管注入50%硫酸镁导泻，50g活性碳吸附残留的毒物。5.2 控制抽搐 因全身肌肉反复而持久地抽搐和痉挛，导致呼吸肌痉挛性麻痹或窒息是病人死亡的主要原因。同时，全身肌肉反复强直痉挛、抽搐及癫痫样大发作还可导致骨骼肌损伤、加重脑水肿及其他器官组织缺血缺氧，进而诱发MODS。故尽快、彻底地制止抽搐是挽救病人生命，提高抢救成功率的关键。动物实验证实[12]，中毒后早期使用苯巴比妥钠对毒鼠强致惊厥有拮抗作用。制止抽搐的药物宜以苯巴比妥钠首选。Elbert等研究证实巴比妥钠,苯巴比妥钠和溴化钠等长效药物能使几乎所有接受中毒剂量毒鼠强的实验动物免于惊厥抽搐,而其他短效止惊镇静剂却不能。其可能的原因是毒鼠强在体内代谢缓慢，只有长效的抗惊厥剂，镇静剂才能有效地拮抗它的作用。提倡苯巴比妥钠应用早，减量慢，持续时间长。其用法一般为0.1-0.2肌注Q8h。苯巴比妥钠减量太快或维持时间太短，易造成病情反复。止惊药物应用时间一般一至两周,严重病例最长可达一月以上。对于全身抽搐、四肢痉挛似癫痫样大发作者，联用大剂量安定静脉点滴维持很重要。这种情况下单用苯巴比妥钠或仅用安定均不能有效控制全身抽搐。安定用量因病人个体差异而不同,一般为50-200mg加入5%葡萄糖液250ml中持续静脉点滴，滴速以刚好能控制抽搐为宜。其优点在于不仅可控制抽搐，而且利于进一步完成血液净化治疗。文献报道[13]用二巯基丙磺酸钠制止毒鼠强中毒致抽搐有效，动物实验也证实[14]巯基类化合物对毒鼠强中毒小鼠有保护作用。其用法为0.125-0.25g肌注/次，一般给药 5-8支，在首剂二巯基丙磺酸钠肌注约3-8小时后抽搐可完全控制。其临床使用效果尚未得到其他医疗机构证实，需进一步大规模临床验证。 5.3 血液净化治疗 血液净化治疗是目前唯一证实能有效彻底清除体内毒鼠强的方法[8，15]。血液净化疗法是目前广泛用于治疗中毒性疾病的有效方法[16-18],具有迅速从血中清除药物或毒物的优点，其中血液透析(hemodialysis, HD)治疗清除的药物或毒物必须是水溶性、低分子量，且不与血清蛋白或成分结合的；血浆置换(hemoexchange, HE)实用于与血浆蛋白结合的毒物；而血液灌流(hemo- perfusion, HP)治疗清除的药物或毒物是可吸附的，包括中分子，环状结构的小分子，以及一部分结合物质。HD和(或)HP治疗药物或毒物中毒，不仅可迅速清除进入体内的药物或毒物，而且可清除血中的细胞因子至达到防止、减轻和治疗MODS的目的。HD和(或)HP可能引起血小板减少或出血倾向。所以，在血液净化疗法的同时，应加强综合治疗，并严密观察是否存在出血倾向等并发症及作相应处理。文献证实[16]对毒鼠强中毒患者分别行HP或HE后，血中毒鼠强浓度较治疗前有明显降低、脑电图恢复正常，APACHEⅡ评分显著降低。各种血液净化治疗方法中以HP+HD效果最好。作者研究发现[15]，毒鼠强中毒患者经一次HP治疗后，体内毒物浓度可降低30%-50%；而一次HE治疗后，血中毒物浓度只下降10%-30%。进一步研究发现，经过一次血液净化治疗后24小时，血液中毒鼠强浓度有较大幅度回升。而且HE治疗后24小时毒物浓度回升幅度明显高于HP治疗后的回升值。这是因为毒鼠强进入人体后均匀分布于各脏器、组织中，血液净化清除血中毒鼠强一段时间后，毒物在体内再次重新分布而释放入血;毒鼠强为小分子环状结构化合物，在血中以原形存在，是HP治疗的最适指征；联合HD治疗则可清除血中炎症介质及氧自由基，减少了MODS的发生。动物实验证实[17]这一周期大约8小时。因此一次血液净化不够，需多次治疗。两次治疗时间间隔宜在8-24小时之间。5.4 防治MODS 毒鼠强中毒临床上可序贯引起脑、骨胳肌、胃肠、心、肝、肺、脾、肾等多脏器功能不全。其中以脑、胃肠、心、骨胳肌损害相对明显。因此，治疗上除制止抽搐及清除毒物外，应加强综合治疗，积极防治MODS。护脑应尽早使用脱水剂甘露醇，同时加用激素或β-七叶皂甙钠，以减轻脑水肿，防止脑疝形成；同时加用神经营养药，如：脑复康、γ-氨络酸等。对有急性心衰、肺水肿者，可按心衰常规治疗。该类中毒病人应控制输液速度，以免诱发心衰。对胃肠损害，除用胃肠道保护剂外，应尽早实行胃肠内营养，这是防止MODS的重要环节。其治疗重要在于应用血管活性药物改善全身血液循环的同时，改善胃肠道血流灌注；应用氧自由基清除剂减轻胃肠缺血-再灌注损伤；进行早期胃肠内营养，使用肠道营养激素和生长因子，补充谷氨酰胺，保护胃肠粘膜，促进胃肠粘膜细胞再生；微生物制剂恢复胃肠道微生态平衡。氧自由基清除剂可以保护并避免细胞生物膜进一步受损，改善细胞代谢。可用大剂量维生素C、1,6二磷酸果糖和辅酶Q10。5.5 恢复期的高压氧治疗中毒性脑病是毒鼠强中毒的主要后遗症，高压氧治疗是其恢复期的主要治疗措施，其疗程一般为1-3个疗程(10天为一疗程)。治疗机理为：(1)高压氧能增加肾小球的滤过率，促进肾脏将毒物排出体外，促进正常的三羧酸循环及早恢复，使物质能量代谢正常进行。(2)高压氧能为肝脏提供充分的血供和氧供，增强了肝细胞的解毒功能，使已受损的肝细胞修复。高压氧能增加脑组织及脑脊液的氧含量，提高脑组织的氧分压及氧弥散量及弥散距离，从而通过改善各组织的缺氧状态，促进有氧代谢ATP的生成提高能量代谢，促进受损脑细胞的恢复，在高压氧状态下，椎-基底动脉系统血供增加，因此改善脑干网状上行激活系统的功能，有助于促进昏迷的苏醒。E民医药网
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