Prime试验对肾病工作者的重要提示
慢性肾功能衰竭病人数量逐年增加的速度令人惊叹。根据美国肾脏病数据库的资料，终末期慢性肾衰(ESRD)发病率1992年较1998年增加几近40%，达到每百万人口220人之多；而随后四年，即1998年统计，又较1994年增加约30%。这一巨大数目的病人大多数需要透析或肾移植治疗，其结果不仅严重消耗社会资源，也给病人或家属带来十分沉重的负担。根据2000年美国的一项统计，在美国，血肌酐>133 μmok/L1.5 mg/dk者约有1 090万人，>150 μmok/L1.7 mg/dk者则为300万，有80万人血肌酐>177 μmok/L (2.0 mg/dk)。这些病人迟早都将进入ESRD而需要治疗。
在我国，虽然没有美国那样精确的统计资料，但是根据我国人口大约为美国5倍来计算，大致可推测肾功能不正常血肌酐>133 μmok/L (1.5 mg/dk)者可能有5 000余万。由于慢性肾脏损害的持续进展性质，这一惊人数目的肾功能异常患者，日后必然也将发展成为数目庞大的ESRD患者。关注这一情况，并尽早采取有效的治疗措施，以防止过多ESRD的出现，已成为我国医务工作者面临的十分艰巨而又现实的任务。
, 百拇医药
终末期慢性肾衰病因的演变
根据美国过去10余年的调查发现，在导致ESRD的各种原因中，由慢性肾炎所造成的ESRD的比例并没有明显上升；高血压、多囊肾，以及其它一些病因如感染等新发肾衰的比例也基本未变；而由糖尿病所致的ESRD则成为ESRD发病率逐年上升的主要原因。目前在美国，糖尿病已是ESRD的重要病因，在欧洲不少国家情况也基本相同。在日本，此种情况从21世纪初开始也已显现。我国ESRD病例中当前仍以慢性肾炎为主要病因，由糖尿病所致的 ESRD在80年代仅占2%～3%；到90年代后期，大约已占近10%，部份地区甚至达到12%～15%。这一比例在逐渐增长之中，特别是在一些大城市，包括北京、上海等，过去10年中肥胖、糖尿病等病的发病率急剧上升，可以肯定，本病最终在我国也同样会成为ESRD的首要病因。
终末期慢性肾衰的病理机制
, 百拇医药
在各种原因所致肾功能损害的进展过程中，有诸多共同因素参与，它们中的许多既是肾脏损害后功能代偿的必需前提，例如血流动力学改变，炎症过程的诱发，组织修复的激活，多种血管活性物质的释放，以及部份代谢改变(主要为糖、脂肪)等，它们固然有利于代偿过程，但实际上又反过来促进受累靶器官的进一步损害，此即“重塑”过程。持续的高血压则是导致肾脏功能进一步毁损的最重要原因。这是因为持续过的高压力可以直接对全身血管床造成损害；而在肾脏，早期虽然可以通过调节入球、出球小动脉的阻力，使肾小球内跨毛细管压力基本上改变不大，但不久之后，这种代偿性的改变终将失调，因而全身过高的血压直达肾小球内，直接对该处的毛细血管内膜造成损害。过高的压力以及随之对血管及肾小球内许多组织成份的影响还能激活局部的肾素血管紧张素系统(RAS)，在与其它许多机制相互作用后，导致过多黏附因子、化学趋化因子，以及生长因子等的表达，最终导致肾小球硬化。上述改变也可对肾小管上皮及其周围间质产生影响，造成肾小管间质纤维化，最终导致ESRD的结果。
治疗高血压在阻断终末期慢性肾衰中的作用
, 百拇医药
治疗高血压对阻断上述过程的肾病进展尤其糖尿病肾病有十分重要的意义。这是因为糖尿病早时期有多种因素可以影响肾小球血流动力学的自我调节，使入球小动脉的阻力不能随过高的全身血压情况而加以调节。这些因素包括：心钠素过多，蛋白激酶C同工酶(PKC)激活，早期蛋白糖基化产物以及一氧化氮、前列腺素代谢障碍等，因此血压过高造成的影响特别严重。过去几年的几个大型临床试验证实，传统的140/90 mmHg的血压控制目标不能很好地控制本病的进展，在肾小球滤过率(GFR)下降仍达每年6～7 mk·min-1/1.73
m2，如将血压下降到130/85 mmHg，则下降的程度可减少到每年3 mk·min-1/1.73
m2左右。目前已有肾脏损害伴高血压的降压目标，根据MDRD试验的推荐为：蛋白尿<1 g/d者，血压应控制在130/80 mmHg以下；蛋白尿>1 g/d者，则要求血压控制在125/75 mmHg以下。
, 百拇医药
理想的血压控制固然是控制肾脏病变进展的重要手段，同时还要求血压的控制必须是长期的，因此所用降压药物必需具有良好的药物动力学特点，既可以长期应用，副作用小，又可以和大部份其它降压药物兼容。在各种降压药物中，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和受体阻滞剂具有特别的意义，这一点在I型糖尿病肾病经Lewis试验已证实，在非糖尿病肾病为主的AIPRI试验中也已证实。对于2型糖尿病，应用沙坦类药物，主要有RENNAL和PRIME两大试验。
PRIME试验中应用伊贝沙坦，由于其具有谷峰比值很高(66%)、降压效果好(单剂75 mg伊贝沙坦可使收缩压下降7 mmHg左右；150 mg及300 mg可下降10～12 mmHg)、对治疗有反应比例高(90%)、副作用少等优点，已被广泛应用。另外，由于伊贝沙坦阻断了肾素血管紧张素系统(RAS)，对于降低肾小球内跨膜压(PGC)特别有利，因此可获得特殊的效果。PGC过高，不仅可以对该处血管结构造成损害，同时还是导致蛋白尿出现的重要机制。蛋白尿是导致肾病进展的另一重要原因。在糖尿病肾病中不仅有早期高灌注状态，还因为局部RAS特别兴奋，这种兴奋不仅选择性地提高出球小动脉的压力，使PGC进一步升高；还通过由此诱发的多种复杂机制，使肾脏病变持续进展。因此可以认为：在糖尿病肾病合并高血压时，阻断RAS不仅降低了全身血压，更有特殊针对本病局部RAS特别兴奋引发的有针对性的关键机制的干预作用，可取得特别明显的效果，因此有特别的意义。伊贝沙坦在阻断血管紧张素II(AngII)对其I型受体(AT1R)的作用中有十分突出的功效，因此在糖尿病肾病的治疗中也有更重要的意义。
, http://www.100md.com
PRIME试验
PRIME试验是验证伊贝沙坦对2型糖尿病肾病治疗作用的重要大型临床试验，包括两大部份内容。第一部分是对比在590例伴高血压的II型糖尿病早期肾病，即仅有微量白蛋白尿的患者中，应用伊贝沙坦后连同其它抗高血压药不包括ACEI、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、以及双氢吡啶类钙拮抗剂与另一组应用其它降压药即对照组，对比两年后对蛋白尿的影响，此即IRMA2试验。试验前两组各种基线水平包括性别、年龄、体重指数、血压、血肌酐、糖化血红蛋白水平、糖尿病病程以及尿蛋白的排泄等完全相似。治疗期间平均收缩压及舒张压也完全相似。有趣的是两年之后，对照组有14.9%的病例从微量蛋白尿发展为明显蛋白尿；而伊贝沙坦150 mg剂量组仅9.7%、300 mg组仅5.2%发展成为明显蛋白尿。另外在伊贝沙坦治疗组中，应用150 mg/d者中有24%，300 mg/d者中有34%尿蛋白排泄率恢复正常；而对照组中仅21%恢复正常。IRMA2试验雄辩地证明，早期糖尿病虽然积极降压也可以使少数病例免于进入明显的蛋白尿阶段，但使用足量ARB如伊贝沙坦，两年内则更多(近乎有1/3)病例早期肾脏病变可以恢复。该试验结果还证实在伊贝沙坦治疗组中，无论发生心血管事件者、严重不良反应者，还是因副作用而中止试验者均较对照组为少。由此可以认为伊贝沙坦对于糖尿病肾病有独特的治疗作用，且该作用独立于降压作用的机制存在。同时伊贝沙坦的安全性高，耐受也好。
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PRIME试验的另一部份是观察糖尿病肾病患者应用伊贝沙坦后对肾功能的影响，即IDNT试验。试验将1 715例高血压的2型糖尿病伴有明显蛋白尿(尿蛋白>900 mg/d)患者，随机、双盲分为两组，分别以伊贝沙坦为主(579例)(不包括ACEI、ARB、CCB)和以氨氯地平为主(567例)治疗；另外569例用一般降压药作为对照，平均随访2.6年。IDNT试验观察的主要终点指标为血肌酐较基础值升高两倍，或已达终末期肾病即透析、肾移植、血肌酐>530 μmok/L (6 mg/dk)、或各种原因导致的死亡；而次要终点指标则是出现致死性或非致死性心血管事件的情况。试验结果发现：三组在治疗前血压、性别、年龄、体重指数、致死性心血管事件、视网膜病变、糖尿病病程、血压、血肌酐、尿蛋白、糖化血红蛋白水平等十分相似，同时三组收缩压、舒张压、平均动脉压也十分相似，试验结束时氨氯地平组和对照组到达主要终点的患者比例相似，两组间无统计学差异；而伊贝沙坦组到达该终点的病人数显著为少，与对照组比相对危险性(RRR)降低22%；与氨氯地平组相比降低23%，具有极显著的统计学差异(P<0.006)。在进展至血肌酐升高一倍的指标观察中，氨氯地平组与对照组无差异，而伊贝沙坦组明显延迟。与氨氯地平组及对照组相比，伊贝沙坦组RRR值降低37%及33%，P值分别为0.001及0.003。继续观察血肌酐升高一倍以后发展为ESRD的情况，发现伊贝沙坦组与氨氯地平组相比RRR值为23%。由此确定，伊贝沙坦不仅可以大大延缓伴有明显蛋白尿的糖尿病者肾功能减退的速度，而且还能大大延缓ESRD的发生。IDNT试验中未能观察到各组中各种心血管事件的发生情况的显着性差异，可能与样本不够大，同时研究周期略显不够长有关；同时由于所观察各组在进入试验阶段，基本上各种心血管发病危险因素大多均已被干预，所以不易在短期内看到结果，但可以相信最终将会证实伊贝沙坦在这方面的有益作用。
, 百拇医药
PRIME试验的两部份结果，最近获得美国食品药品管理局(FDA)接受并推荐伊贝沙坦为治疗2型糖尿病肾病的另一首选药物，试验结果使人们进一步确信，在糖尿病所致的肾脏病变中，使用血管紧张素受体阻滞剂(ARB)确实有其独特的意义。众所周知，糖尿病肾病一旦出现明显蛋白尿，治疗起来相当困难，PRIME试验结果显示使用ARB是阻止由微量蛋白尿进展到明显蛋白尿的重要手段，部分病例甚至可使微量蛋白尿完全逆转，提示我们早期使用ARB甚至可以在某种程度上防止糖尿病肾病的发生。
PRIME试验还使我们相信，阻断RAS的进展，除了通过降压作用以外，其它许多非压力性机制也可能参与，这些既往虽在动物模型以及应用现代分子生物、基因等技术已有许多证明，但本大型试验的结果进一步反映了这些机制在糖尿病肾病病例中确实可能存在。
相信通过进一步对糖尿病肾病发病机制的研究，以及深入对RAS在本病中重要作用的验证，配合各种预防2型糖尿病发病的措施，以及对糖尿病肾脏损害的早期诊断指标的深入研究，可以更好地减少糖尿病肾病的发生，延缓ESRD的出现。, 百拇医药(林善锬)
在我国，虽然没有美国那样精确的统计资料，但是根据我国人口大约为美国5倍来计算，大致可推测肾功能不正常血肌酐>133 μmok/L (1.5 mg/dk)者可能有5 000余万。由于慢性肾脏损害的持续进展性质，这一惊人数目的肾功能异常患者，日后必然也将发展成为数目庞大的ESRD患者。关注这一情况，并尽早采取有效的治疗措施，以防止过多ESRD的出现，已成为我国医务工作者面临的十分艰巨而又现实的任务。
, 百拇医药
终末期慢性肾衰病因的演变
根据美国过去10余年的调查发现，在导致ESRD的各种原因中，由慢性肾炎所造成的ESRD的比例并没有明显上升；高血压、多囊肾，以及其它一些病因如感染等新发肾衰的比例也基本未变；而由糖尿病所致的ESRD则成为ESRD发病率逐年上升的主要原因。目前在美国，糖尿病已是ESRD的重要病因，在欧洲不少国家情况也基本相同。在日本，此种情况从21世纪初开始也已显现。我国ESRD病例中当前仍以慢性肾炎为主要病因，由糖尿病所致的 ESRD在80年代仅占2%～3%；到90年代后期，大约已占近10%，部份地区甚至达到12%～15%。这一比例在逐渐增长之中，特别是在一些大城市，包括北京、上海等，过去10年中肥胖、糖尿病等病的发病率急剧上升，可以肯定，本病最终在我国也同样会成为ESRD的首要病因。
终末期慢性肾衰的病理机制
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在各种原因所致肾功能损害的进展过程中，有诸多共同因素参与，它们中的许多既是肾脏损害后功能代偿的必需前提，例如血流动力学改变，炎症过程的诱发，组织修复的激活，多种血管活性物质的释放，以及部份代谢改变(主要为糖、脂肪)等，它们固然有利于代偿过程，但实际上又反过来促进受累靶器官的进一步损害，此即“重塑”过程。持续的高血压则是导致肾脏功能进一步毁损的最重要原因。这是因为持续过的高压力可以直接对全身血管床造成损害；而在肾脏，早期虽然可以通过调节入球、出球小动脉的阻力，使肾小球内跨毛细管压力基本上改变不大，但不久之后，这种代偿性的改变终将失调，因而全身过高的血压直达肾小球内，直接对该处的毛细血管内膜造成损害。过高的压力以及随之对血管及肾小球内许多组织成份的影响还能激活局部的肾素血管紧张素系统(RAS)，在与其它许多机制相互作用后，导致过多黏附因子、化学趋化因子，以及生长因子等的表达，最终导致肾小球硬化。上述改变也可对肾小管上皮及其周围间质产生影响，造成肾小管间质纤维化，最终导致ESRD的结果。
治疗高血压在阻断终末期慢性肾衰中的作用
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治疗高血压对阻断上述过程的肾病进展尤其糖尿病肾病有十分重要的意义。这是因为糖尿病早时期有多种因素可以影响肾小球血流动力学的自我调节，使入球小动脉的阻力不能随过高的全身血压情况而加以调节。这些因素包括：心钠素过多，蛋白激酶C同工酶(PKC)激活，早期蛋白糖基化产物以及一氧化氮、前列腺素代谢障碍等，因此血压过高造成的影响特别严重。过去几年的几个大型临床试验证实，传统的140/90 mmHg的血压控制目标不能很好地控制本病的进展，在肾小球滤过率(GFR)下降仍达每年6～7 mk·min-1/1.73
m2，如将血压下降到130/85 mmHg，则下降的程度可减少到每年3 mk·min-1/1.73
m2左右。目前已有肾脏损害伴高血压的降压目标，根据MDRD试验的推荐为：蛋白尿<1 g/d者，血压应控制在130/80 mmHg以下；蛋白尿>1 g/d者，则要求血压控制在125/75 mmHg以下。
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理想的血压控制固然是控制肾脏病变进展的重要手段，同时还要求血压的控制必须是长期的，因此所用降压药物必需具有良好的药物动力学特点，既可以长期应用，副作用小，又可以和大部份其它降压药物兼容。在各种降压药物中，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和受体阻滞剂具有特别的意义，这一点在I型糖尿病肾病经Lewis试验已证实，在非糖尿病肾病为主的AIPRI试验中也已证实。对于2型糖尿病，应用沙坦类药物，主要有RENNAL和PRIME两大试验。
PRIME试验中应用伊贝沙坦，由于其具有谷峰比值很高(66%)、降压效果好(单剂75 mg伊贝沙坦可使收缩压下降7 mmHg左右；150 mg及300 mg可下降10～12 mmHg)、对治疗有反应比例高(90%)、副作用少等优点，已被广泛应用。另外，由于伊贝沙坦阻断了肾素血管紧张素系统(RAS)，对于降低肾小球内跨膜压(PGC)特别有利，因此可获得特殊的效果。PGC过高，不仅可以对该处血管结构造成损害，同时还是导致蛋白尿出现的重要机制。蛋白尿是导致肾病进展的另一重要原因。在糖尿病肾病中不仅有早期高灌注状态，还因为局部RAS特别兴奋，这种兴奋不仅选择性地提高出球小动脉的压力，使PGC进一步升高；还通过由此诱发的多种复杂机制，使肾脏病变持续进展。因此可以认为：在糖尿病肾病合并高血压时，阻断RAS不仅降低了全身血压，更有特殊针对本病局部RAS特别兴奋引发的有针对性的关键机制的干预作用，可取得特别明显的效果，因此有特别的意义。伊贝沙坦在阻断血管紧张素II(AngII)对其I型受体(AT1R)的作用中有十分突出的功效，因此在糖尿病肾病的治疗中也有更重要的意义。
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PRIME试验
PRIME试验是验证伊贝沙坦对2型糖尿病肾病治疗作用的重要大型临床试验，包括两大部份内容。第一部分是对比在590例伴高血压的II型糖尿病早期肾病，即仅有微量白蛋白尿的患者中，应用伊贝沙坦后连同其它抗高血压药不包括ACEI、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、以及双氢吡啶类钙拮抗剂与另一组应用其它降压药即对照组，对比两年后对蛋白尿的影响，此即IRMA2试验。试验前两组各种基线水平包括性别、年龄、体重指数、血压、血肌酐、糖化血红蛋白水平、糖尿病病程以及尿蛋白的排泄等完全相似。治疗期间平均收缩压及舒张压也完全相似。有趣的是两年之后，对照组有14.9%的病例从微量蛋白尿发展为明显蛋白尿；而伊贝沙坦150 mg剂量组仅9.7%、300 mg组仅5.2%发展成为明显蛋白尿。另外在伊贝沙坦治疗组中，应用150 mg/d者中有24%，300 mg/d者中有34%尿蛋白排泄率恢复正常；而对照组中仅21%恢复正常。IRMA2试验雄辩地证明，早期糖尿病虽然积极降压也可以使少数病例免于进入明显的蛋白尿阶段，但使用足量ARB如伊贝沙坦，两年内则更多(近乎有1/3)病例早期肾脏病变可以恢复。该试验结果还证实在伊贝沙坦治疗组中，无论发生心血管事件者、严重不良反应者，还是因副作用而中止试验者均较对照组为少。由此可以认为伊贝沙坦对于糖尿病肾病有独特的治疗作用，且该作用独立于降压作用的机制存在。同时伊贝沙坦的安全性高，耐受也好。
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PRIME试验的另一部份是观察糖尿病肾病患者应用伊贝沙坦后对肾功能的影响，即IDNT试验。试验将1 715例高血压的2型糖尿病伴有明显蛋白尿(尿蛋白>900 mg/d)患者，随机、双盲分为两组，分别以伊贝沙坦为主(579例)(不包括ACEI、ARB、CCB)和以氨氯地平为主(567例)治疗；另外569例用一般降压药作为对照，平均随访2.6年。IDNT试验观察的主要终点指标为血肌酐较基础值升高两倍，或已达终末期肾病即透析、肾移植、血肌酐>530 μmok/L (6 mg/dk)、或各种原因导致的死亡；而次要终点指标则是出现致死性或非致死性心血管事件的情况。试验结果发现：三组在治疗前血压、性别、年龄、体重指数、致死性心血管事件、视网膜病变、糖尿病病程、血压、血肌酐、尿蛋白、糖化血红蛋白水平等十分相似，同时三组收缩压、舒张压、平均动脉压也十分相似，试验结束时氨氯地平组和对照组到达主要终点的患者比例相似，两组间无统计学差异；而伊贝沙坦组到达该终点的病人数显著为少，与对照组比相对危险性(RRR)降低22%；与氨氯地平组相比降低23%，具有极显著的统计学差异(P<0.006)。在进展至血肌酐升高一倍的指标观察中，氨氯地平组与对照组无差异，而伊贝沙坦组明显延迟。与氨氯地平组及对照组相比，伊贝沙坦组RRR值降低37%及33%，P值分别为0.001及0.003。继续观察血肌酐升高一倍以后发展为ESRD的情况，发现伊贝沙坦组与氨氯地平组相比RRR值为23%。由此确定，伊贝沙坦不仅可以大大延缓伴有明显蛋白尿的糖尿病者肾功能减退的速度，而且还能大大延缓ESRD的发生。IDNT试验中未能观察到各组中各种心血管事件的发生情况的显着性差异，可能与样本不够大，同时研究周期略显不够长有关；同时由于所观察各组在进入试验阶段，基本上各种心血管发病危险因素大多均已被干预，所以不易在短期内看到结果，但可以相信最终将会证实伊贝沙坦在这方面的有益作用。
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PRIME试验的两部份结果，最近获得美国食品药品管理局(FDA)接受并推荐伊贝沙坦为治疗2型糖尿病肾病的另一首选药物，试验结果使人们进一步确信，在糖尿病所致的肾脏病变中，使用血管紧张素受体阻滞剂(ARB)确实有其独特的意义。众所周知，糖尿病肾病一旦出现明显蛋白尿，治疗起来相当困难，PRIME试验结果显示使用ARB是阻止由微量蛋白尿进展到明显蛋白尿的重要手段，部分病例甚至可使微量蛋白尿完全逆转，提示我们早期使用ARB甚至可以在某种程度上防止糖尿病肾病的发生。
PRIME试验还使我们相信，阻断RAS的进展，除了通过降压作用以外，其它许多非压力性机制也可能参与，这些既往虽在动物模型以及应用现代分子生物、基因等技术已有许多证明，但本大型试验的结果进一步反映了这些机制在糖尿病肾病病例中确实可能存在。
相信通过进一步对糖尿病肾病发病机制的研究，以及深入对RAS在本病中重要作用的验证，配合各种预防2型糖尿病发病的措施，以及对糖尿病肾脏损害的早期诊断指标的深入研究，可以更好地减少糖尿病肾病的发生，延缓ESRD的出现。, 百拇医药(林善锬)