再灌注损伤的发生机制及药物治疗进展
本报讯 最近，加拿大多伦多大学Verma等系统地论述了再灌注损伤的发生机制，并介绍了再灌注损伤的药物治疗进展，文章发表在Circukation20021052332上。
什么是再灌注损伤
再灌注的手段包括溶栓治疗、经皮冠脉介入治疗PCI、冠状动脉搭桥术CABG和心脏移植。冠脉血流再灌注对于缺血缺氧心肌复苏是十分必要的。然而缺血心肌再灌注也可导致心肌功能障碍这一现象被称为“再灌注损伤”。
再灌注损伤通过心肌顿抑、微血管和内皮损伤以及不可逆的细胞损伤或坏死导致心肌损伤。心肌顿抑可能是缺血性心肌病的重要致病因素。反复发生的心肌缺血和再灌注可导致心衰。
再灌注损伤的介质
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目前存在几种再灌注损伤学说：氧自由基细胞内钙超载内皮和微血管功能障碍及心肌代谢改变。
氧自由基 再灌注损伤的重要机制是生成大量活性氧化物。分子氧重新进入以前缺血的心肌细胞后逐步被还原生成氧自由基。除分子氧被还原外 其他途径也可产生氧自由基，其中包括酶类(例如黄嘌呤氧化酶、细胞色素氧化酶、环氧合酶)和儿茶酚胺的氧化。
再灌注可使中性粒细胞激活和聚集，后者可刺激活性氧化物的生成。氧自由基可与多不饱和脂肪酸发生反应，产生脂质过氧化物和氢过氧化物损伤细胞。氧自由基可刺激内皮系统释放血小板活化因子，后者可进一步促进中性粒细胞聚集增加氧自由基的生成，加重再灌注损伤。活性氧化物还可抑制NO从而加重内皮损伤和微血管功能障碍。除氧自由基生成增加外同时还存在内源性氧自由基清除酶的相对缺乏从而进一步加重自由基介导的心脏功能障碍。
内皮功能障碍和微血管损伤 再灌注可导致明显的内皮功能障碍。内皮依赖性血管舒张减弱，而血管对内皮依赖性收缩因子的反应增强。内皮功能障碍还可促进致血栓形成表型的表达，使血小板和中性粒细胞激活。中性粒细胞一旦与受损内皮细胞接触，就被激活经过趋化、附壁、移行穿过受损的内皮细胞间的连接进入受损组织。
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钙离子转运的变化 细胞内钙离子平衡的变化在再灌注损伤中发挥重要作用。缺血和再灌注均可增高细胞内钙离子。除了细胞内钙超载外肌丝对钙离子敏感性的改变也可能与再灌注损伤有关。钙依赖蛋白酶的激活及其所导致的肌原纤维蛋白分解可加重再灌注损伤。
心肌代谢的变化 心肌代谢的变化可延缓心肌功能恢复。在再灌注期间一直有乳酸生成，表明正常有氧代谢恢复较慢。再灌注期间，加快心肌有氧代谢的恢复可能是减轻再灌注损伤的重要目标。促进心肌无氧代谢向有氧代谢转变的干预措施(如胰岛素，腺苷)，可加快心脏手术病人再灌注后有氧代谢和左室功能的恢复。
内源性心肌保护机制 最重要的内源性保护机制是腺苷生成，ATP敏感性钾通道的开放和NO的释放。
心血管危险因素在再灌注损伤中的作用
研究表明，高脂血症、糖尿病和高血压均可增加再灌注损伤。其确切机制不明，但氧化应激的增加和内皮细胞功能障碍，可能是上述心血管危险因素加重再灌注损伤的原因。
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减轻再灌注损伤的药物
正性肌力药物与顿抑心肌 再灌注后顿抑心肌对正性肌力药物较敏感。再灌注损伤使肌原纤维对钙离子的敏感性显著下降。尽管应用正性肌力药不是消除再灌注损伤的理想方法，但它是有效的，而且不影响心功能恢复，也不加重组织坏死。在各种情况下均可常规短期应用正性肌力药，支持再灌注后的顿抑心肌。
抗氧化剂 由于氧自由基在再灌注损伤中有重要作用，人们对抗氧化剂治疗减轻再灌注损伤产生了广泛兴趣。有人曾使用人重组超氧化物歧化酶以减轻血管成形术后的再灌注损伤，但无明显疗效。目前主要用于心肌的抗氧化剂是谷胱甘肽过氧化物歧化酶而不是超氧化物歧化酶。维生素Eα生育酚是脂溶性抗氧化剂需要长期大量口服才能在心肌达到有效的抗再灌注损伤浓度。
抑制钠-氢交换 抑制钠-氢交换可能对心肌有保护作用。缺血和再灌注导致细胞内明显酸中毒酸中毒可激活肌纤维膜钠-氢逆向转运后者促进氢离子的渗出钠进入细胞。细胞内高钠可激活钠-钙交换体将导致细胞内钙离子浓度增高。钠-氢交换抑制剂在缺血和再灌注心肌实验模型中表现出显著的心肌保护作用。
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激活内源性心肌保护物质 腺苷是缺血时所释放的一种内源性心肌保护因子，它使线粒体KATP通道开放，发挥有益作用。一项II期临床研究的初步结果显示，腺苷可以减少心脏手术后病人正性肌力药物和或机械支持的应用。
目前正在研究可使KATP通道开放的药物的心肌保护作用。
通过调节NO生物利用度来减轻再灌注损伤是目前活跃的研究领域。NO通过改善内皮功能、减少血小板和中性粒细胞激活、增加冠脉血流来减轻再灌注损伤。NO还可能通过开放KATP通道，对心肌存活产生直接益处。必须指出，NO的心脏保护作用可能取决于NO的生成量，生成过多的NO对心功能恢复有害。
用胰岛素刺激代谢 胰岛素可显著增强线粒体丙酮酸脱氢酶(PDH)的活性，预防再灌注后PDH活性的抑制。此外胰岛素治疗可减少再灌注后乳酸释放增加细胞内高能磷酸盐的水平。一项随机对照研究表明，胰岛素可促进再灌注后有氧代谢和左室功能的恢复。
王雨鹏, http://www.100md.com
什么是再灌注损伤
再灌注的手段包括溶栓治疗、经皮冠脉介入治疗PCI、冠状动脉搭桥术CABG和心脏移植。冠脉血流再灌注对于缺血缺氧心肌复苏是十分必要的。然而缺血心肌再灌注也可导致心肌功能障碍这一现象被称为“再灌注损伤”。
再灌注损伤通过心肌顿抑、微血管和内皮损伤以及不可逆的细胞损伤或坏死导致心肌损伤。心肌顿抑可能是缺血性心肌病的重要致病因素。反复发生的心肌缺血和再灌注可导致心衰。
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目前存在几种再灌注损伤学说：氧自由基细胞内钙超载内皮和微血管功能障碍及心肌代谢改变。
氧自由基 再灌注损伤的重要机制是生成大量活性氧化物。分子氧重新进入以前缺血的心肌细胞后逐步被还原生成氧自由基。除分子氧被还原外 其他途径也可产生氧自由基，其中包括酶类(例如黄嘌呤氧化酶、细胞色素氧化酶、环氧合酶)和儿茶酚胺的氧化。
再灌注可使中性粒细胞激活和聚集，后者可刺激活性氧化物的生成。氧自由基可与多不饱和脂肪酸发生反应，产生脂质过氧化物和氢过氧化物损伤细胞。氧自由基可刺激内皮系统释放血小板活化因子，后者可进一步促进中性粒细胞聚集增加氧自由基的生成，加重再灌注损伤。活性氧化物还可抑制NO从而加重内皮损伤和微血管功能障碍。除氧自由基生成增加外同时还存在内源性氧自由基清除酶的相对缺乏从而进一步加重自由基介导的心脏功能障碍。
内皮功能障碍和微血管损伤 再灌注可导致明显的内皮功能障碍。内皮依赖性血管舒张减弱，而血管对内皮依赖性收缩因子的反应增强。内皮功能障碍还可促进致血栓形成表型的表达，使血小板和中性粒细胞激活。中性粒细胞一旦与受损内皮细胞接触，就被激活经过趋化、附壁、移行穿过受损的内皮细胞间的连接进入受损组织。
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钙离子转运的变化 细胞内钙离子平衡的变化在再灌注损伤中发挥重要作用。缺血和再灌注均可增高细胞内钙离子。除了细胞内钙超载外肌丝对钙离子敏感性的改变也可能与再灌注损伤有关。钙依赖蛋白酶的激活及其所导致的肌原纤维蛋白分解可加重再灌注损伤。
心肌代谢的变化 心肌代谢的变化可延缓心肌功能恢复。在再灌注期间一直有乳酸生成，表明正常有氧代谢恢复较慢。再灌注期间，加快心肌有氧代谢的恢复可能是减轻再灌注损伤的重要目标。促进心肌无氧代谢向有氧代谢转变的干预措施(如胰岛素，腺苷)，可加快心脏手术病人再灌注后有氧代谢和左室功能的恢复。
内源性心肌保护机制 最重要的内源性保护机制是腺苷生成，ATP敏感性钾通道的开放和NO的释放。
心血管危险因素在再灌注损伤中的作用
研究表明，高脂血症、糖尿病和高血压均可增加再灌注损伤。其确切机制不明，但氧化应激的增加和内皮细胞功能障碍，可能是上述心血管危险因素加重再灌注损伤的原因。
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减轻再灌注损伤的药物
正性肌力药物与顿抑心肌 再灌注后顿抑心肌对正性肌力药物较敏感。再灌注损伤使肌原纤维对钙离子的敏感性显著下降。尽管应用正性肌力药不是消除再灌注损伤的理想方法，但它是有效的，而且不影响心功能恢复，也不加重组织坏死。在各种情况下均可常规短期应用正性肌力药，支持再灌注后的顿抑心肌。
抗氧化剂 由于氧自由基在再灌注损伤中有重要作用，人们对抗氧化剂治疗减轻再灌注损伤产生了广泛兴趣。有人曾使用人重组超氧化物歧化酶以减轻血管成形术后的再灌注损伤，但无明显疗效。目前主要用于心肌的抗氧化剂是谷胱甘肽过氧化物歧化酶而不是超氧化物歧化酶。维生素Eα生育酚是脂溶性抗氧化剂需要长期大量口服才能在心肌达到有效的抗再灌注损伤浓度。
抑制钠-氢交换 抑制钠-氢交换可能对心肌有保护作用。缺血和再灌注导致细胞内明显酸中毒酸中毒可激活肌纤维膜钠-氢逆向转运后者促进氢离子的渗出钠进入细胞。细胞内高钠可激活钠-钙交换体将导致细胞内钙离子浓度增高。钠-氢交换抑制剂在缺血和再灌注心肌实验模型中表现出显著的心肌保护作用。
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激活内源性心肌保护物质 腺苷是缺血时所释放的一种内源性心肌保护因子，它使线粒体KATP通道开放，发挥有益作用。一项II期临床研究的初步结果显示，腺苷可以减少心脏手术后病人正性肌力药物和或机械支持的应用。
目前正在研究可使KATP通道开放的药物的心肌保护作用。
通过调节NO生物利用度来减轻再灌注损伤是目前活跃的研究领域。NO通过改善内皮功能、减少血小板和中性粒细胞激活、增加冠脉血流来减轻再灌注损伤。NO还可能通过开放KATP通道，对心肌存活产生直接益处。必须指出，NO的心脏保护作用可能取决于NO的生成量，生成过多的NO对心功能恢复有害。
用胰岛素刺激代谢 胰岛素可显著增强线粒体丙酮酸脱氢酶(PDH)的活性，预防再灌注后PDH活性的抑制。此外胰岛素治疗可减少再灌注后乳酸释放增加细胞内高能磷酸盐的水平。一项随机对照研究表明，胰岛素可促进再灌注后有氧代谢和左室功能的恢复。
王雨鹏, http://www.100md.com