腺苷酸环化酶——心衰治疗新靶点
本报讯 最近，匹茨堡大学医学中心Fekdman指出，腺苷酸环化酶(AC)基因转移(通过腺病毒介导的基因转移或通过过度表达选择性AC异构体的杂交鼠)方面的研究，有力地支持AC基因转移可有效改善心脏功能的假说。有确切资料证明，长期AC过度表达对心脏有益无害。这为旨在提高心衰病人AC活性的研究提供了强有力的理论依据。
20世纪60年代，Sutherkand等的一系列研究证明，β肾上腺素能受体(βAR)激动剂产生正性肌力作用的机制是激活AC，从而生成环腺苷酸(cAMP)。研究者发现，心脏组织cAMP水平的升高与心肌收缩力增加呈正相关。配体首先与β1肾上腺素能受体结合，以后又激活Gs蛋白，使AC活性增加，生成的cAMP通过刺激依赖cAMP的蛋白激酶A和依赖蛋白激酶A的关键靶蛋白(包括L型钙通道、受磷蛋白和肌钙蛋白I)磷酸化，改善心肌收缩力和加速舒张。激活βAR-G蛋白-AC信号传导途径可增加正常心脏的收缩力。但在衰竭心脏，这一信号传导系统的多个环节发生了显著改变，结果导致心衰病人的心脏储备和运动反应都降低。
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如何才能提高心肌收缩力，同时又保护心脏免受持续肾上腺素能激活的损伤？研究证明，应用转基因过量表达和靶基因敲除，使β2AR低水平超表达或抑制βAR激酶(βARK)，有可能改善心肌收缩力，不会产生明显的心肌毒性。最近发现，AC也有可能用作治疗靶。(Circukation 2002，105∶1876)
心脏的腺苷酸环化酶
目前在哺乳动物至少发现有9种密切相关的AC异构体(AC1～AC9)。异构体的表达因组织而异，心脏中AC5和AC6的含量最多。两种异构体均可被蛋白激酶A磷酸化和抑制，这在转导级联中提供反馈调节。但依赖蛋白激酶C的磷酸化改变心脏AC的能力还有争议。各种
AC异构体都被Gsα激活，但不同AC和Gsα的亲和力不同，这可以解释不同组织对同一βAR激动剂反应的差异。同样，Gsα受体对AC的抑制以及βγ亚单位及钙离子激活对AC的激活也因同工酶而异。
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AC能被非选择性β受体激动剂激活，各种AC异构体可能被特定的膜受体激活，如嘌呤能受体激活AC5，但不激活AC6。此外，嘌呤能受体对AC5的刺激似乎不太受抑制性调节的影响。而βAR可激活AC5和AC6，这一激活可被Giα相关受体-效应器激活所抑制。因此，各种AC异构体也许可选择性地影响心肌细胞的不同功能。βAR-AC耦联调节的复杂性和cAMP下游效应的选择性说明，膜内存在各种AC异构体的特定βAR分隔。AC也可能被G蛋白介导的β2AR信号传导系统激活。对此目前仍有争议。近来人们发现，AC激活与受体激活无关。
腺苷酸环化酶可作为治疗靶
转基因技术研究揭示了AC在心脏中的作用。AC6对基础心率、血压及左室收缩功能无影响，但可有效提高激动剂刺激下的cAMP生成量。而被钙离子/钙调素激活的AC8可使基础收缩力增强，再用肾上腺能刺激也不能使后者发生改变。说明各种AC异构体对心脏的作用并不相同。
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信号转导蛋白Gq过度表达可导致肌细胞肥大，使心房钠尿肽、β肌球蛋白重链、α骨骼肌肌动蛋白表达增加，在受体数不减少情况下使βAR刺激引起的AC活性降低。Gq过度表达也使βAR和Gs解耦联，使Giα增加，但对βARK表达无影响。在血流动力学方面，Gq过度表达可降低心肌收缩性，降低βAR刺激引发的收缩反应，导致明显的心脏失代偿、双室衰竭以至肺淤血和死亡。
把表达AC6的转基因小鼠与因表达Gq而致心衰的小鼠杂交，发现杂交鼠心肌AC6含量增加，cAMP生成能力恢复正常，心功能改善，对βAR刺激的反应增加。AC过度表达可增加cAMP引起的反应，而无持久肾上腺素能激活，这对心衰病人非常有利。将过度表达Gq转基因小鼠与过度表达AC5小鼠杂交，可使Gq/AC5鼠的AC水平恢复正常，但心肌肥大长期存在。低水平βAR也可减轻心肌肥大，其有益作用取决于AC活性的增加。βAR高表达可有效提高AC活性，但心肌肥大和心室功能无改变或甚至更恶化。
余丹, http://www.100md.com
20世纪60年代，Sutherkand等的一系列研究证明，β肾上腺素能受体(βAR)激动剂产生正性肌力作用的机制是激活AC，从而生成环腺苷酸(cAMP)。研究者发现，心脏组织cAMP水平的升高与心肌收缩力增加呈正相关。配体首先与β1肾上腺素能受体结合，以后又激活Gs蛋白，使AC活性增加，生成的cAMP通过刺激依赖cAMP的蛋白激酶A和依赖蛋白激酶A的关键靶蛋白(包括L型钙通道、受磷蛋白和肌钙蛋白I)磷酸化，改善心肌收缩力和加速舒张。激活βAR-G蛋白-AC信号传导途径可增加正常心脏的收缩力。但在衰竭心脏，这一信号传导系统的多个环节发生了显著改变，结果导致心衰病人的心脏储备和运动反应都降低。
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如何才能提高心肌收缩力，同时又保护心脏免受持续肾上腺素能激活的损伤？研究证明，应用转基因过量表达和靶基因敲除，使β2AR低水平超表达或抑制βAR激酶(βARK)，有可能改善心肌收缩力，不会产生明显的心肌毒性。最近发现，AC也有可能用作治疗靶。(Circukation 2002，105∶1876)
心脏的腺苷酸环化酶
目前在哺乳动物至少发现有9种密切相关的AC异构体(AC1～AC9)。异构体的表达因组织而异，心脏中AC5和AC6的含量最多。两种异构体均可被蛋白激酶A磷酸化和抑制，这在转导级联中提供反馈调节。但依赖蛋白激酶C的磷酸化改变心脏AC的能力还有争议。各种
AC异构体都被Gsα激活，但不同AC和Gsα的亲和力不同，这可以解释不同组织对同一βAR激动剂反应的差异。同样，Gsα受体对AC的抑制以及βγ亚单位及钙离子激活对AC的激活也因同工酶而异。
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AC能被非选择性β受体激动剂激活，各种AC异构体可能被特定的膜受体激活，如嘌呤能受体激活AC5，但不激活AC6。此外，嘌呤能受体对AC5的刺激似乎不太受抑制性调节的影响。而βAR可激活AC5和AC6，这一激活可被Giα相关受体-效应器激活所抑制。因此，各种AC异构体也许可选择性地影响心肌细胞的不同功能。βAR-AC耦联调节的复杂性和cAMP下游效应的选择性说明，膜内存在各种AC异构体的特定βAR分隔。AC也可能被G蛋白介导的β2AR信号传导系统激活。对此目前仍有争议。近来人们发现，AC激活与受体激活无关。
腺苷酸环化酶可作为治疗靶
转基因技术研究揭示了AC在心脏中的作用。AC6对基础心率、血压及左室收缩功能无影响，但可有效提高激动剂刺激下的cAMP生成量。而被钙离子/钙调素激活的AC8可使基础收缩力增强，再用肾上腺能刺激也不能使后者发生改变。说明各种AC异构体对心脏的作用并不相同。
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信号转导蛋白Gq过度表达可导致肌细胞肥大，使心房钠尿肽、β肌球蛋白重链、α骨骼肌肌动蛋白表达增加，在受体数不减少情况下使βAR刺激引起的AC活性降低。Gq过度表达也使βAR和Gs解耦联，使Giα增加，但对βARK表达无影响。在血流动力学方面，Gq过度表达可降低心肌收缩性，降低βAR刺激引发的收缩反应，导致明显的心脏失代偿、双室衰竭以至肺淤血和死亡。
把表达AC6的转基因小鼠与因表达Gq而致心衰的小鼠杂交，发现杂交鼠心肌AC6含量增加，cAMP生成能力恢复正常，心功能改善，对βAR刺激的反应增加。AC过度表达可增加cAMP引起的反应，而无持久肾上腺素能激活，这对心衰病人非常有利。将过度表达Gq转基因小鼠与过度表达AC5小鼠杂交，可使Gq/AC5鼠的AC水平恢复正常，但心肌肥大长期存在。低水平βAR也可减轻心肌肥大，其有益作用取决于AC活性的增加。βAR高表达可有效提高AC活性，但心肌肥大和心室功能无改变或甚至更恶化。
余丹, http://www.100md.com