非嗜酸粒细胞性哮喘及其可能发病机制

http://www.100md.com 2002年10月31日 《中国医学论坛报》 2002年第41期

     本报讯 哮喘是气道的非特异性炎症反应，有多种细胞参与。荷兰Utrecht大学Douwes等最近提出，越来越多的证据表明，除嗜酸粒细胞性炎症以外，其他炎症机制也有可能参与哮喘发生。

    近几十年来，科学家对变态反应机制进行了充分研究。目前普遍认为，哮喘是一种特应性疾病，包括与变应原接触、IgE介导的变应性致敏，Th2 CD4+淋巴细胞反应和白介素-5(IL-5)介导的嗜酸粒细胞性气道炎症，临床表现为气道高反应性和可逆性气道阻塞。(Thorax 200257∶643)

    Douwes等指出，全世界范围内哮喘患者明显增加，但变应性患者却无明显增加，提示哮喘发病可能有另外原因。Pearce等最近进行的一项临床荟萃分析显示，不到50%的哮喘与变态反应有关。一项比较研究发现阿尔巴尼亚和英国的9～11岁儿童的喘息患病率和运动诱发气道高反应性患病率有明显差别，而皮肤过敏原试验阳性率无显著差别。而且，用抗IgE抗体中和IgE抗体治疗哮喘，仅部分有效，提示还有其他炎症机制在哮喘中起作用。

    最近，研究者通过采用诱导痰液和(或)支气管肺泡灌洗(BAL)方法研究哮喘患者气道炎症特点，发现相当一部分哮喘患者的病理表现与典型的哮喘不一致，特别是重症持续性哮喘。

    特应性与哮喘

    特应性是IgE介导的对变应原如尘螨、宠物、各种食物中的变应原等的敏感化(反应)。特异反应性通常用皮肤过敏原试验或特异性血清IgE检测来诊断。但阳性结果仅表明患者对变应原过敏，并不能证明患者的症状是由于变态反应机制引起的。

    哮喘是气道的非特异性炎症，气流受限至少部分可逆，表现为复发性喘鸣、憋气、胸部发紧或咳嗽等。嗜酸粒细胞性哮喘是指气道有嗜酸粒细胞浸润的哮喘；非嗜酸粒细胞性哮喘是指气道无嗜酸粒细胞浸润的哮喘，可通过诱导痰液、BAL和检测肺活检组织中的嗜酸粒细胞来区别。IL-5能刺激嗜酸粒细胞的生长、分化和活化；IL-4能刺激B细胞合成IgE和诱导TH0分化为TH2，故IL-5和IL-4升高也是嗜酸粒细胞性哮喘的标志。

    非嗜酸粒细胞性哮喘的比例

    研究者检索了1995年后Medkine有关哮喘患者肺活检、BAL或痰液中嗜酸粒细胞水平的资料，这些哮喘患者的选择没有考虑有无特应性特征，如皮肤过敏原试验阳性或IgE阳性等。区别嗜酸粒细胞性哮喘和非嗜酸粒细胞性哮喘的标准为痰嗜酸粒细胞计数在2%～4%或>2%。

    共有21篇文献符合条件，嗜酸粒细胞性哮喘病人的比例为51%，非嗜酸粒细胞性哮喘的比例为49%。嗜酸粒细胞性哮喘的比例可能估计过高，如非哮喘正常对照人群也有嗜酸粒细胞增多，因此有嗜酸粒细胞增多的哮喘患者不一定都是嗜酸粒细胞性哮喘。仅6项研究报告了对照组的情况，其中2项研究中20%、1项中9.4%对照组痰嗜酸粒细胞增高，另3项研究中的对照组痰嗜酸粒细胞不增高。

    另一方面，如果检测时，很多嗜酸粒细胞性哮喘病人嗜酸粒细胞并不增高(用皮质激素或哮喘处于稳定期)，则可能会低估嗜酸粒细胞性哮喘病人的比例。但是在未使用激素的哮喘病人或哮喘发作的患者中，嗜酸粒细胞性哮喘病人的比例仍相对较低，提示存在上述可能性的几率不大。

    非嗜酸粒细胞性哮喘的可能机制

    非嗜酸粒细胞性哮喘在儿童和成人中均很常见，而且在重症哮喘和轻中度哮喘中的比例也很高。多数研究发现，非嗜酸粒细胞性哮喘病人的中性粒细胞和IL-8升高，其炎症特点似乎与非嗜酸粒细胞性职业性哮喘很相似。

    非变态反应性职业性哮喘多为非嗜酸粒细胞性哮喘，与职业暴露有关。职业性致喘物多种多样，也存在于公共环境中。与变态反应性哮喘不同，许多患者在首次接触致喘物后即出现哮喘样症状，其主要炎症细胞是中性粒细胞，在炎症过程中有多种细胞因子参与，包括IL-1、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子α等。诱发炎症反应的因素被认为是细菌内毒素，巨噬细胞有与内毒素结合的特异受体，它对炎症反应的发生有十分重要的作用。

    实验研究和流行病学研究证实，细菌内毒素、空气污染颗粒物、臭氧等均可引起非嗜酸粒细胞性哮喘。研究证实，内毒素是职业性哮喘的重要病原，另外，研究也证实，室内尘土中内毒素可使哮喘患者哮喘发作。最近一项研究发现，有哮喘或变态反应性遗传素质的婴儿如过早接触室内内毒素，出生后第1年可反复出现喘息，故内毒素可能是非变态反应性哮喘的危险因素。臭氧是强氧化剂和空气污染物，大规模流行病学调查证实，它是哮喘的重要病因。同样，空气中的微粒可以诱发气道中性粒细胞炎症，加重哮喘症状。病毒感染也可引起非嗜酸粒细胞性哮喘。

    非嗜酸粒细胞性哮喘的病理生理特征为IL-8介导的中性粒细胞浸润，导致气道炎症反应。虽然诱发因素多种多样，但其共同特点是先天性免疫机制的激活，而不是IgE介导的获得性免疫激活。

    研究者最后认为，如果哮喘确实存在两种(或多种)亚型，如果非嗜酸粒细胞性哮喘(中性粒细胞介导)较为常见，将对哮喘的防治产生深刻影响，因为现有的大多数防治方法分别是针对变态反应性/嗜酸粒细胞性哮喘及避免与变应原接触。因此，对哮喘的病因学及其炎症特点应进一步深入研究。

    侯勇

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