帕金森病药物治疗研究的进展
摘要 帕金森病是一种病因不明的老年病。自60年代应用多巴替代疗法以来，左旋多巴一直是药物治疗的主流。本文拟选择国外近年来有关本病药物疗法的一些文献作一综述。
关键词 帕金森病 药物疗法 基因疗法 拮抗剂和抑制剂 激动剂
帕金森病(PD)是发生于老年人的一种慢性变性脑病，是最常见的脑病之一。本文所简述的药物疗法分为5类：基因疗法，激动剂，拮抗剂和抑制剂，神经营养因子和其它药物。
1、基因疗法
据During等报道，已证实表达人酪氨酸羟化酶(TH)的芳族氨基酸脱羟酶(AADC)基因的1种腺相关病毒(AAV)载体可显著提高293(人胚肾)细胞的多巴胺(DA)产量。AAV载体用于转染6只已用神经毒素原MPTP处理而无症状，但DA缺失的猴的纹状体细胞。立体定向注射AAV载体后134日，纹状体细胞对载体编码的TH有免疫反应。随后，在6只DA较严重缺失的PD猴中又进行了1次实验。2.5个月后，在注射部位附近，经TH/AADC处理的猴的纹状体DA浓度增高。研究结果表明对猴神经元的成功转染有生化表型效应而无明显毒性。
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2、激动剂
2.1 据Battaglia等报道，通过2族促代谢谷氨酸受体选择性激动剂(2R，4R)-4-氨基吡咯烷-2，4-二羧酸调谐体内突触前谷氨酸能神经传递，可减少纹状体内谷氨酸神经传递。使用mGluRs激动剂可能具有长期治疗PD的意义。
2.2硫丙麦角林
Gomez-Vargas等研究了硫丙麦角林(pergolide)清除自由基的作用和抗氧化活性。采用电子自旋共振检测了pergolide抑制NO的作用。Pergolide的这些性质具有保护DA能神经元的作用。
Amano等对“在应用DA受体激动剂的时代，是否仍必须以立体定向手术治疗PD”提出质疑。他们总结了以pergolide治疗55例患者的经验。每例患者用药日剂量为5~900μg和0.64~1.05μg,，与卡比多巴配伍投药给29例男性和26例女性患者。治疗时间为2年3个月。即使在疾病进展期，小剂量pergolide与卡比巴联用也能有效地治疗PD而无副作用。55例患者无一需行手术治疗。
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2.3普拉克索
Piercey指出，普拉克索(pramipexole)是非麦角类激动剂。Pramipexole受体的相互作用在几方面与麦角类激动剂不同。(1)它对DAD2亚族(Subfamily)受体(D2，D3和D4受体)有高度选择性，与肾上腺素能或5-HT能受体几乎没有相互作用。(2)它对D3受体有优选亲和力。这在治疗PD的运动和精神综合征时有突出疗效。(3)它对DAD2亚族受体有完全内在的活性。通过抑制DA代谢，抗氧化效应和激动活性，本药可提供神经保护作用。
3、抑制剂和拮抗剂
3.1右甲吗喃
Metman等认为镇咳药右甲吗喃(dextromethorphan,DM)是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。在进展期PD患者中研究了DM对L-多巴所致运动障碍和波动的疗效。在逐渐增加给药剂量时，18例患者中有6例报告，由他们选择的DM最佳剂量(60~120mg/日)有满意疗效。这6名患者参加了这项双盲安慰剂对照研究。研究分两次进行，每次1周。每次研究的最后1天，每20分钟评定一次运动等级(motor ratings)，共持续8小时。以UPDRS(unified Parkinson’sDisease Rating Scale，统一帕金森病评分)评价运动并发症和日常生活活动(ADL)。根据医生评分和UPDRS测试，运动障碍分别改善25%和40%而未减退L-多巴的药效。运动波动症和ADL评分也明显提高。虽然用DM治疗的患者过少，研究结果仍表明：有助于抑制谷氨酸能传递的NMDA受体拮抗剂可改善L-多巴所致运动并发症。
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3.2金刚烷胺
Metman等认为金刚烷胺(amantadine)也是NMDA受体拮抗剂，研究了amantadine对L-多巴所致灵长动物和PD患者的异动症。18名进展期PD患者参加了双盲安慰剂对照试验。以患者日记和UPDRS记录运动障碍和波动症。在完成试验的14例患者中，与安慰剂对照，amantadine缓解异动症程度达60%而不减退L-多巴的药效。口服L-多巴所致波动症也有所改善。研究结果表明，amantadine作为L-多巴的佐剂可明显改善运动反应并发症。
3.3nipradilol
据Yoshii等报道，nipradilol(3-硝酸3，4-二氢-8-[2-羟基-3-(1-甲乙基)氨基]-2H-1苯并吡喃-3-醇)是具有硝酸甘油样血管扩张效应的新型β-阻滞剂。在20名自发性震颤(ET组)和20名PD(PD组)患者中研究了nipradilol治疗震颤的效应和安全性，全部患者日服nipradilol6mg共8周。治疗开始后2~4周内，震颤症状缓解。被评为“一般有效”和“略微有效”的患者分别达到42.5%和87.5%。ET组的有效率高于PD组。
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4、神经营养因子
据Walker等报道，原癌基因Ret是膜相关受体蛋白酪氨酸激酶，最近被证实是神经胶质细胞系衍生神经营养因子(GDNF)受体复合物。GDNF可用于治疗PD。他们检验了正常的和PD患者的SN组织切片，以测定黑质(SN)中的Ret表达模式，以及在PD患者存活的DA能神经元中观察到Ret的连续表达。还应用小神经胶质形态学方法检测Ret表达，以免疫印迹法分析人YHP-1巨噬细胞系证实小神经胶质的Ret表达。
5、褪黑激素
据Mayo等报道，小剂量6-羟基多巴胺(6-OHDA)引致PC12细胞凋亡，据信PC12细胞是研究PD的理想实验模型。自由基使6-O-HAD损伤细胞。据信褪黑激素(melatonin)的功能是：(1)是高效内源性自由基清除剂；(2)提高mRNA水平，增强几种抗氧化酶的活性；(3)抑制其它几种组织的细胞凋亡。这种激素可防止6-OHDA引起PC12细胞凋亡。此药无副作用，易于通过血脑屏障，此药在用于治疗PD和其它神经变性病时，可能具有很高的临床价值，但仍需深入研究其作用机制。, 百拇医药
关键词 帕金森病 药物疗法 基因疗法 拮抗剂和抑制剂 激动剂
帕金森病(PD)是发生于老年人的一种慢性变性脑病，是最常见的脑病之一。本文所简述的药物疗法分为5类：基因疗法，激动剂，拮抗剂和抑制剂，神经营养因子和其它药物。
1、基因疗法
据During等报道，已证实表达人酪氨酸羟化酶(TH)的芳族氨基酸脱羟酶(AADC)基因的1种腺相关病毒(AAV)载体可显著提高293(人胚肾)细胞的多巴胺(DA)产量。AAV载体用于转染6只已用神经毒素原MPTP处理而无症状，但DA缺失的猴的纹状体细胞。立体定向注射AAV载体后134日，纹状体细胞对载体编码的TH有免疫反应。随后，在6只DA较严重缺失的PD猴中又进行了1次实验。2.5个月后，在注射部位附近，经TH/AADC处理的猴的纹状体DA浓度增高。研究结果表明对猴神经元的成功转染有生化表型效应而无明显毒性。
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2、激动剂
2.1 据Battaglia等报道，通过2族促代谢谷氨酸受体选择性激动剂(2R，4R)-4-氨基吡咯烷-2，4-二羧酸调谐体内突触前谷氨酸能神经传递，可减少纹状体内谷氨酸神经传递。使用mGluRs激动剂可能具有长期治疗PD的意义。
2.2硫丙麦角林
Gomez-Vargas等研究了硫丙麦角林(pergolide)清除自由基的作用和抗氧化活性。采用电子自旋共振检测了pergolide抑制NO的作用。Pergolide的这些性质具有保护DA能神经元的作用。
Amano等对“在应用DA受体激动剂的时代，是否仍必须以立体定向手术治疗PD”提出质疑。他们总结了以pergolide治疗55例患者的经验。每例患者用药日剂量为5~900μg和0.64~1.05μg,，与卡比多巴配伍投药给29例男性和26例女性患者。治疗时间为2年3个月。即使在疾病进展期，小剂量pergolide与卡比巴联用也能有效地治疗PD而无副作用。55例患者无一需行手术治疗。
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2.3普拉克索
Piercey指出，普拉克索(pramipexole)是非麦角类激动剂。Pramipexole受体的相互作用在几方面与麦角类激动剂不同。(1)它对DAD2亚族(Subfamily)受体(D2，D3和D4受体)有高度选择性，与肾上腺素能或5-HT能受体几乎没有相互作用。(2)它对D3受体有优选亲和力。这在治疗PD的运动和精神综合征时有突出疗效。(3)它对DAD2亚族受体有完全内在的活性。通过抑制DA代谢，抗氧化效应和激动活性，本药可提供神经保护作用。
3、抑制剂和拮抗剂
3.1右甲吗喃
Metman等认为镇咳药右甲吗喃(dextromethorphan,DM)是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。在进展期PD患者中研究了DM对L-多巴所致运动障碍和波动的疗效。在逐渐增加给药剂量时，18例患者中有6例报告，由他们选择的DM最佳剂量(60~120mg/日)有满意疗效。这6名患者参加了这项双盲安慰剂对照研究。研究分两次进行，每次1周。每次研究的最后1天，每20分钟评定一次运动等级(motor ratings)，共持续8小时。以UPDRS(unified Parkinson’sDisease Rating Scale，统一帕金森病评分)评价运动并发症和日常生活活动(ADL)。根据医生评分和UPDRS测试，运动障碍分别改善25%和40%而未减退L-多巴的药效。运动波动症和ADL评分也明显提高。虽然用DM治疗的患者过少，研究结果仍表明：有助于抑制谷氨酸能传递的NMDA受体拮抗剂可改善L-多巴所致运动并发症。
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3.2金刚烷胺
Metman等认为金刚烷胺(amantadine)也是NMDA受体拮抗剂，研究了amantadine对L-多巴所致灵长动物和PD患者的异动症。18名进展期PD患者参加了双盲安慰剂对照试验。以患者日记和UPDRS记录运动障碍和波动症。在完成试验的14例患者中，与安慰剂对照，amantadine缓解异动症程度达60%而不减退L-多巴的药效。口服L-多巴所致波动症也有所改善。研究结果表明，amantadine作为L-多巴的佐剂可明显改善运动反应并发症。
3.3nipradilol
据Yoshii等报道，nipradilol(3-硝酸3，4-二氢-8-[2-羟基-3-(1-甲乙基)氨基]-2H-1苯并吡喃-3-醇)是具有硝酸甘油样血管扩张效应的新型β-阻滞剂。在20名自发性震颤(ET组)和20名PD(PD组)患者中研究了nipradilol治疗震颤的效应和安全性，全部患者日服nipradilol6mg共8周。治疗开始后2~4周内，震颤症状缓解。被评为“一般有效”和“略微有效”的患者分别达到42.5%和87.5%。ET组的有效率高于PD组。
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4、神经营养因子
据Walker等报道，原癌基因Ret是膜相关受体蛋白酪氨酸激酶，最近被证实是神经胶质细胞系衍生神经营养因子(GDNF)受体复合物。GDNF可用于治疗PD。他们检验了正常的和PD患者的SN组织切片，以测定黑质(SN)中的Ret表达模式，以及在PD患者存活的DA能神经元中观察到Ret的连续表达。还应用小神经胶质形态学方法检测Ret表达，以免疫印迹法分析人YHP-1巨噬细胞系证实小神经胶质的Ret表达。
5、褪黑激素
据Mayo等报道，小剂量6-羟基多巴胺(6-OHDA)引致PC12细胞凋亡，据信PC12细胞是研究PD的理想实验模型。自由基使6-O-HAD损伤细胞。据信褪黑激素(melatonin)的功能是：(1)是高效内源性自由基清除剂；(2)提高mRNA水平，增强几种抗氧化酶的活性；(3)抑制其它几种组织的细胞凋亡。这种激素可防止6-OHDA引起PC12细胞凋亡。此药无副作用，易于通过血脑屏障，此药在用于治疗PD和其它神经变性病时，可能具有很高的临床价值，但仍需深入研究其作用机制。, 百拇医药