国内外解热镇痛药物发展概况
一、国内概况
解热镇痛药产量大、用途广(解热、镇痛、抗风湿等)，在我国的医药工业中占有十分重要的地位，在“九五”期间得到了较大的发展。目前，我国已成为亚洲最大、世界第二的解热镇痛药生产和出口大国。在24大类化学医药产品中，年产量过万吨的有5个产品，其中解热镇痛药占3个，分别为扑热息痛、阿司匹林和安乃近。2000年解热镇痛药主要品种的产量已达59830.143吨，其中扑热息痛、阿司匹林和安乃近三大产品的总产量达51964.289吨，占总产量的85.78%(表1)：2000年解热镇痛药的出口量达32167.914吨，占总产量的53.765%。阿司匹林、安乃近、氨基比林等产品的出口幅度增长，而扑热息痛、布洛芬等产品的出口量略有下降，非那西丁的出口量下降幅度较大(表2)。
表1 1996～2000年解热镇痛原料药主要品种产量(吨)
表2 1996～2000年解热镇痛原料药主要品种供应出口量(吨)
二、国内外主要品种发展状况
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近年来整个解热镇痛药市场一直供过于求，生产能力大大超过实际产量。世界解热镇痛药市场进行了大规模的调整，生产厂家进行了联合或兼并。规模较小的生产厂家陆续被挤出市场。解热镇痛药大品种的生产和销售主要是由少数大的跨国公司所垄断。这种大联合虽有助于改善目前供过于求的局面，使解热镇痛药供求趋于合理，但市场竞争更加激烈。
我国的解热镇痛药虽然发展较快，但在经济规模和工艺水平等方面与国外发达国家相比还存在着较大的差距。我国解热镇痛药由于基础差、起点低，长期处于布局分散、生产点多、规模小、技术水平落后的状态。90年代以来，随着生产的迅猛发展，医药市场发生了很多变化，产品由短缺变为相对过剩，市场竞争加剧，加快了产品结构调整的步伐。少数优势企业在竞争中调整经营策略，不断扩大生产规模，占领市场，形成规模经济，劣势企业被迫退出市场，生产集中度大幅度提高。但是，与国外的大公司相比，我国的解热镇痛药在经济规模和工艺水平等诸多方面还是很难与之相竞争。
1.解热镇痛药主要品种对比
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1.1 扑热息痛
扑热息痛在解热镇痛药市场中一直占据主导地位，全球产销量最大。目前，世界扑热息痛的产量已达7万吨，现有9万吨的生产能力，其中美国的生产能力达4万吨。麦林克劳特(Mallinckrodt)公司是扑热息痛最大的生产商，其产量约占世界总产量的1/3，公司在北卡罗来纳州Raleigh的生产能力达2.6万吨，现又扩产到年产3万吨。法国龙-普朗在美国Luling和法国Russillon的扑热息痛年生产能力达1.45万吨。另外两大扑热息痛生产厂商分别是德国的赫美罗(HMR)和英国的斯丹林公司，年生产能力分别为9000吨和4500吨。国外自从1998年1月以来，三次上调了扑热息痛的价格，这反映出扑热息痛多年来供过于求的市场正在得以改善，经过大调整后向供需平衡的方向发展。对扑热息痛需求增长较快的是拉美、非洲、中东和亚洲。
我国的扑热息痛生产能力达4万吨，2000年的年产量达29046.21吨。1990年有生产厂家25个，2000年减至18个。年产量超过1000吨的有10个，其中山东潍坊第四制药厂近年来发展较快，年生产能力已达12000吨。我国的扑热息痛要在国际上立足，并与国外大公司抗衡，不仅要有一定的生产规模(3000吨以上)，而且要在生产技术上有所突破。
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1.2 布洛芬
布洛芬的世界年生产能力已达2万吨。德国巴斯夫公司的布洛芬生产能力达8000吨。美国的另一大布洛芬生产厂亚宝(Albemarle)公司位于南卡罗来纳州的奥林奇保，年生产能力为4000吨。乙基公司拥有3000吨的生产能力，估计其生产的原料主要供母公司美国家庭用品制药公司生产专利药Advil，外销原料不多。印度的Sumitra公司和Cheminor公司都拥有1000吨以上的生产能力。印度已成为向美国出口布洛芬主要国家之一。
布洛芬的西方发达国家早已成为解热镇痛药的主要品种。进入90年代以来，受国外产品特别是印度货的冲击，我国的布洛芬发展缓慢。目前有山东新华制药股份有限公司和中天亨迪药业2家生产。2000年全国产量只有747.126吨，仅占解热镇痛药总产量的1.2%。我国生产的布洛芬与印度的货比价格偏高，出口受到一定的限制。我国布洛芬发展缓慢的主要原因有：1.对布洛芬的宣传力度不够。2.国产制剂品种对胃肠道有刺激，有的病人不愿接受。3.生产规模小，成本较高，同时受到低价产品的挤压和竞争，市场增长缓慢。
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1.3 萘普生
萘普生在专利期过后发展较快，世界生产能力已达2000多吨，目前世界上有30多家企业生产萘普生。墨西哥的Signa现有生产能力500吨，并已决定将产量扩大到1000吨；意大利PFC公司的生产能力已达800吨；美国亚宝公司建成年产500吨的生产厂，现已投产供应市场，根据市场需要再扩大产量，该公司将成为萘普生原料药的重要供应商；Syntex公司目前仍是世界上萘普生原料药最大的生产商，但全部用于处方药Naprosyn(萘普生的商品名)和宝洁公司OTC品牌的萘普生。
我国于80年代研制开发萘普生，但因工艺技术等诸多方面的原因，发展较慢，1995年生产厂家多达13个，但大多数厂家产量较小或处于停产状态。2000年全国生产厂只有3家，总产量为149.804吨。浙江仙居车头制药厂规模较大，年生产能力可达250吨。国外萘普生已变OTC产品，是解热镇痛药主要品种之一。我们应当重视萘普生生产工艺的研究，大力开发其制剂产品，拓宽市场，参与国内、国际市场的竞争。萘普生将有较大的发展前景。
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三、产品结构
1.国外产品结构
进入90年代以来，发达国家的OTC镇痛药市场是扑热息痛、布洛芬和阿司匹林三分天下。美国扑热息痛的年消费量达3～3.5万吨，超过世界总需求量的50%。预计世界年消费量增长率为4%～5%，美国为2%。世界阿司匹林的年消费量为5万吨，约为290亿片。美国OTC镇痛药市场按销售额计，扑热息痛占45%，阿司匹林为25%，布洛芬占25%，其它占5%。到目前为止美国OTC镇痛药市场格局仍维持不变。在欧洲，占OTC镇痛药市场主导地位的也是这三个药品。在英国和西班牙，布洛芬的销售超过了扑热息痛。在生活水平与我国相仿的印度，布洛芬已成为最畅销的解热镇痛药之一，它的销售额正以每年15%～20%的速度增长。萘普生钠于1993年进入美国OTC解热镇痛药领域后，年消耗量达500吨。
2.国内产品结构
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近年来，随着国内企业对科技投入的增加，科研开发能力明显提高，解热镇痛药新产品开发速度加快，新产品逐年增加。1999年原料药和制剂取得生产批文9个，2000年获得生产批文18个，增加了一倍。从1996～2000年国内北京、上海、天津、哈尔滨、武汉、西安、长沙、杭州、南京、广州十大城市医院解热镇痛药主要品种购药金额看，排在前十位的依次是双氯芬酸、扑热息痛、布洛芬、康泰克、阿司匹林、双氯芬酸/米索前列醇、尼美舒利、散利痛、吲哚美辛和感冒通。氨基比林、复方氨基比林在较大城市医院的使用则明显在减少。随着人们生活水平的提高，毒副作用大、疗效差的产品将会将淘汰(表3)。从我国制剂产量看，2000年国内生产非那西丁的去痛片为53.5163亿片，解热止痛片为26.807亿片，这两种制剂加在一起已降至年人均10片以下，与1999年比有明显减少(表4)。
表3 1996～2000年国内十个主要城市医院解热镇痛药主要品种购药金额(人民币：元)
表4 1996～2000年解热镇痛药主要品种制剂产量(万片：万支)
自90年代起，扑热息痛的产量和出口量不断增长，2000年出口量达18060.565吨。在出口量大幅度增长的同时，国内市场扑热息痛的用量也以每年15.3%的速度增长，远高于其它解热镇痛药的增长。扑热息痛的剂型有片剂、胶囊、散剂、冲剂、糖浆、栓剂、滴剂、注射剂等，单方制剂和复方制剂的全国年产量超过10亿片(粒)。国外大公司已看好中国OTC市场的巨大潜力，将自己的品牌扑热息痛制剂打进中国市场，合资企业也推出了扑热息痛的品牌制剂如百服咛、泰诺、快克和必理通等。含扑热息痛的药品的销售额达20多亿元。它已成为我国销售额领先的产品之一。
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散利痛近年来发展较快，它是以异丙安替比林为主要组份的复方制剂，疗效确切，退热镇痛作用明显，副作用较同类品种小，深得患者的青睐。从十大城市医院购药金额看，1995年为441180元，到2000年已增加到3345859元，增长了7.5倍。国外以异丙安替比林为主要组份的复方制剂达200多个，它是一个很有发展前途的品种。山东新华制药股份有限公司已研制开发了它的原料药，制剂品种正在研究开发中。异丙安替比林代替氨基比林将成为一种必然的发展趋势。
布洛芬专利期过后在国外迅速发展成为解热镇痛药的主要品种，经过多年的临床使用，证明它安全、有效、低毒，是一个很有发展前途的品种。据不完全统计，到2000年底国家药品监督管理局已批准20个布洛芬制剂品种，还有一些好的制剂品种正在研究和开发中。我国从2000年1月1日实施处方药与非处方药分类管理，布洛芬被列入首批OTC产品，随着人们对布洛芬的认识，相信今后它会有一个较大的发展，有望成为我国解热镇痛药的主要品种。
表5 国内1996～2000年批准的解热镇痛药
四、国外非甾体消炎镇痛药(NSAIDs)的研究开发进展
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关节炎是一种常见病，其中以骨关节炎(OA)和类风湿性关节炎(RA)为主要形式。据报道，OA世界发病率为10%～12%，RA为1%。按世界人口66亿计，OA患病人数均有6.6～7.92亿，RA约为6000多万。我国有18%的人患有某种形式的关节炎，按12亿人口计算，发病人数为2.16亿。RA和OA均严重影响人类健康。50%的RA病人自确诊后10年将不得不停止工作。患OA病人活动受到很大限制，关节肿胀、僵硬和疼痛，严重者关节永久变形，是老年人致残的首要原因，因此需要及时治疗。
NSAIDs是抗关节炎药物中使用最广的一大类药，也是世界制药集团销售量最大的药物之一。由于NSAIDs具有较好的消炎、解热镇痛作用，被广泛用于治疗关节炎(特别是RA、OA)和各种炎症引起的疼痛。NSAIDs通过抑制环氧合酶阻断花生四烯酸的代谢，从而阻断前列腺素的产生。由于选择性的COX-2抑制剂可减少胃肠道(GI)副作用和肾毒性，故COX-2抑制剂的开发成功是标志着关节炎治疗新时代的开始。
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美国1998年抗风湿药的销售额达56亿美元，其中非甾体抗炎药(NSAIDs)达35亿美元。目前NSAIDs仍是治疗这类疾病的主要药物，但是由于长期服用会引起对胃的刺激，造成胃穿孔、出血和溃疡等，因而限制了它们的使用。在美国，因传统NSAIDs引起的严重胃肠道副作用每年使10万人住院，16,500多人死亡。在英国，普通处方的NSAIDs一年就引起2000例死亡。因此，研究开发对胃肠道刺激小的NSAIDs将成为今后研究的重点。选择性COX-2抑制剂能够减少对GI的副作用和肾毒性，已批准上市的新药在临床上已得到证实。这类药物将成为今后研究开发的热点。1998年美国批准上市的COX-2抑制剂赛利克西(商品名：Celebrex)和1999年批准上市的罗非克西(商品名：Vioxx)在美国已成为畅销产品，是COX-2抑制剂研究开发最成功的产品。据分析家估计，到2002年，它们的销售额将分别达23.83亿美元和18.43亿美元。
近年来，国外对NSAIDs进行了广泛的研究，包括环氧合酶(COX)抑制剂、二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂、5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂、二氢叶酸(DHF)还原酶抑制剂、单克隆抗体拮抗剂、肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂、白介素(IL)拮抗剂等，其中以COX、尤其是COX-2抑制剂研究最多。COX-2抑制剂将成为预防癌症的一类新药。2000年1月美国已批准赛尔公司的COX-2抑制剂赛利克西用于预防直肠癌。
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据来自DecisionResouces的最新研究报告《非甾体抗炎药市场展望》预测，最新一代的选择性COX-2抑制剂的销售额在1998～2008年的十年期间会有较大增长。世界七大领先市场(美国、英国、日本、德国、法国、意大利和西班牙)会促进NSAIDs较快发展，每年将增长11.9%，从1998年的38亿美元上升到2008年的116.8亿美元，增加208%。非处方镇痛药的销售额将达47亿美元，NSAIDs将占48%。常规的NSAIDs销售额将从1998年的38亿美元下降到2008年的19.2亿美元。
除已上市的COX-2抑制剂外，研究开发领先的COX-2抑制剂还有日本烟草公司的JTE-522(II期)、孟山都/辉瑞的valdecoxib(III期)和parecoxib(III期)等(表6)。
下面介绍几个NSAIDs：
安吡昔康(ampiroxicam；商品名：Flucam)：安吡昔康为辉瑞/富山公司合作开发的昔康类NSAID，是吡罗昔康的前体药物，属环氧合酶抑制剂。本品1994年首次在日本上市胶囊剂(商品名：Flucam)，用于RA、OA、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合征、外伤、手术和拔牙后的镇痛和消炎。公司的目标是要使该药在世界11亿美元的NSAIDs市场中占15%的份额。
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罗非克西(rofecoxib；商品名：Vioxx)：罗非克西为4-甲烷磺酰苯基衍生物，是一个高度选择性的、呈时间依赖性的COX-2抑制剂。美国默克公司开发它作为治疗RA、OA、治疗和预防阿尔茨海默氏病(AD)的药物。
本品于1999年2月首先在墨西哥上市，治疗OA、成人急性疼痛和原发性痛经。同年在美国、巴西、哥伦比亚和秘鲁上市，适应症相同。到2000年7月本品已在70多个国家上市。本品在美国上市后1个月服药病人就超过了40万，处方量每周约7万张。2000年的头9个月，Vioxx的世界销售额已超过15亿美元，占这一治疗领域新处方数量的49.9%，2000年全年的销售额已超过20亿美元，预测本品2002年销售额为18.43亿美元，在全球25个最畅销药物中居第20位。目前，公司正在进行本品治疗和预防阿尔茨海默氏病、结肠息肉、慢性疼痛和类风湿性关节炎的临床试验。
呱氨托美丁(amtolmetinguacil；商品名：Eufans)：本品是Sigma-Tau公司开发的NSAID，为托美丁(tolmetin)的非酸性前体药物。本品的疗效与托美丁、双氯芬酸和萘普生相似。胃肠道副作用总发生率约5%，疗效和耐受性均明显优于吡罗昔康。
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本品1998年在意大利上市，商品名Eufans。本品已在美国、英国、日本、澳大利亚、德国、墨西哥等28个国家获得许可证。
达布飞龙甲磺酸盐(darbufelone mesilate)：从一系列噻唑-2-叔丁基苯化合物中筛选出的达布飞龙甲磺酸盐，是一种不会导致溃疡的新的抗炎药，具有有效的镇痛抗炎活性。它比赛尔公司的赛利克西和默克公司的罗非克西有更强的疗效。现已对它进行过临床评价，它疗效确切，安全性好。
达布飞龙甲磺酸盐用于类风湿性关节炎(RA)治疗的II期临床试验亦已进行过评价。本品用于RA和骨关节炎(OA)的III期临床试验已开始，GI(胃肠道)安全性相当好，与疗效确切的COX-2抑制剂相似。国外对其给予较高的评价。
帕拉克西钠(parecoxib)：据最新资料介绍，本品的III期临床结果显示，本品用于膝关节更换手术止痛，镇痛作用比吗啡、酮酪酸更强更有效。先前曾公布本品用于妇科外科手术的III期临床结果显示，它比吗啡、酮咯酸的镇痛作用都强，副作用更低。最近在亚特兰大召开的美国疼痛学会会议上，公布了本品多中心、双肓、对照研究结果：该药镇痛作用明显比服用吗啡组的止痛时间长。
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在急救医学美国学会(ACOEPC)会议上公布的研究结果显示，帕拉西钠钠(20和40mg)与酮咯酸推荐的最高剂量(60mg)用于病人拔牙手术，镇痛作用相同。但接受40mg的帕拉克西钠组的止痛时间比酮咯酸组长。
在美国，腹痛是较难治疗的，一般采用麻醉镇痛药和非甾体消炎镇痛药，都存在较大的副作用。每年有3300万病人需要用镇痛药治疗，许多病人因服用不当的镇痛药使呼吸、消化和康复受到影响，某些病人还会有引发心脏病的危险。
在临床试验的全过程，帕拉克西钠的镇痛作用完全可与酮咯酸媲美，且耐受性更好，副作用较少。法莫西公司已于2000年10月向美国FDA提出将本品用于外科手术止痛的申请；若能获得批准，它将于2001年在美国上市，这是近十多年来一个可以用于外科手术止痛的注射用COX-2抑制剂。它的使用将向毒副作用较大的吗啡和酮咯酸发起挑战。
表6 处于I期以上开发阶段的NSAID
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解热镇痛药产量大、用途广(解热、镇痛、抗风湿等)，在我国的医药工业中占有十分重要的地位，在“九五”期间得到了较大的发展。目前，我国已成为亚洲最大、世界第二的解热镇痛药生产和出口大国。在24大类化学医药产品中，年产量过万吨的有5个产品，其中解热镇痛药占3个，分别为扑热息痛、阿司匹林和安乃近。2000年解热镇痛药主要品种的产量已达59830.143吨，其中扑热息痛、阿司匹林和安乃近三大产品的总产量达51964.289吨，占总产量的85.78%(表1)：2000年解热镇痛药的出口量达32167.914吨，占总产量的53.765%。阿司匹林、安乃近、氨基比林等产品的出口幅度增长，而扑热息痛、布洛芬等产品的出口量略有下降，非那西丁的出口量下降幅度较大(表2)。
表1 1996～2000年解热镇痛原料药主要品种产量(吨)
| 药品名称 | 1996年 | 1997年 | 1998年 | 1999年 | 2000年 |
| 阿司匹林 | 9398.37 | 10136.66 | 10506.73 | 9334.62 | 10505.982 |
| 水杨酸钠 | 228.28 | 230.19 | 286.75 | 392.972 | 759.665 |
| 扑热息痛 | 14924.71 | 15599.67 | 21586.97 | 28484.085 | 29046.214 |
| 非那西丁 | 3018.21 | 2690.36 | 3267.03 | 2979.151 | 2864.343 |
| 安替比林 | 125.84 | 194.07 | 259.73 | 225.026 | 233.28 |
| 氨基比林 | 1797.49 | 1829.30 | 2388.41 | 1643.925 | 1594.681 |
| 安乃近 | 9243.82 | 8925.76 | 10830.31 | 11472.35 | 12412.093 |
| 贝诺酯(扑炎痛) | 481.00 | 623.57 | 585.38 | 603.908 | 606.04 |
| 吲哚美辛 | 399.39 | 404.84 | 286.33 | 271.32 | 392.898 |
| 布洛芬 | 499.18 | 472.44 | 563.91 | 561.791 | 747.126 |
| 甲芬那酸 | 256.92 | 345.08 | 319.70 | 221.195 | 242.68 |
| 双氯芬酸 | 315.73 | 318.59 | 335.89 | 281.342 | 275.337 |
| 萘普生(钠) | 186.85 | 130.28 | 257.46 | 135.17 | 149.804 |
| 小计 | 40875.79 | 41900.81 | 51474.60 | 58588.906 | 59830.143 |
| 药品名称 | 1996年 | 1997年 | 1998年 | 1999年 | 2000年 |
| 阿司匹林 | 4853.25 | 5545.50 | 6723.26 | 5443.650 | 6281.428 |
| 水杨酸钠 | 160.60 | 178.80 | 222.60 | 281.40 | 196.60 |
| 扑热息痛 | 8561.61 | 9429.84 | 14327.34 | 18173.055 | 18066.565 |
| 非那西丁 | 218.63 | 89.46 | 115.85 | 208.3 | 89.33 |
| 安替比林 | 30.25 | 80.55 | 104.10 | 78.733 | 131.5 |
| 氨基比林 | 169.38 | 161.20 | 152.50 | 29.55 | 98.97 |
| 安乃近 | 5289.01 | 5060.75 | 5263.01 | 6479.93 | 6934.83 |
| 贝诺酯(扑炎痛) | - | - | 6.00 | - | - |
| 吲哚美辛 | 328.06 | 237.58 | 205.25 | 233.461 | – |
| 布洛芬 | 14.76 | 58.56 | 23.36 | 148.205 | 13.62 |
| 甲芬那酸 | 266.52 | 313.61 | 275.48 | 305.57 | 215.101 |
| 双氯芬酸 | 83.66 | 133.23 | 122.48 | 91.05 | 36 |
| 萘普生(钠) | 104.95 | 105.86 | 108.62 | 57.57 | 103.97 |
| 小计 | 20080.68 | 21394.94 | 27649.85 | 31530.482 | 32167.914 |
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近年来整个解热镇痛药市场一直供过于求，生产能力大大超过实际产量。世界解热镇痛药市场进行了大规模的调整，生产厂家进行了联合或兼并。规模较小的生产厂家陆续被挤出市场。解热镇痛药大品种的生产和销售主要是由少数大的跨国公司所垄断。这种大联合虽有助于改善目前供过于求的局面，使解热镇痛药供求趋于合理，但市场竞争更加激烈。
我国的解热镇痛药虽然发展较快，但在经济规模和工艺水平等方面与国外发达国家相比还存在着较大的差距。我国解热镇痛药由于基础差、起点低，长期处于布局分散、生产点多、规模小、技术水平落后的状态。90年代以来，随着生产的迅猛发展，医药市场发生了很多变化，产品由短缺变为相对过剩，市场竞争加剧，加快了产品结构调整的步伐。少数优势企业在竞争中调整经营策略，不断扩大生产规模，占领市场，形成规模经济，劣势企业被迫退出市场，生产集中度大幅度提高。但是，与国外的大公司相比，我国的解热镇痛药在经济规模和工艺水平等诸多方面还是很难与之相竞争。
1.解热镇痛药主要品种对比
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1.1 扑热息痛
扑热息痛在解热镇痛药市场中一直占据主导地位，全球产销量最大。目前，世界扑热息痛的产量已达7万吨，现有9万吨的生产能力，其中美国的生产能力达4万吨。麦林克劳特(Mallinckrodt)公司是扑热息痛最大的生产商，其产量约占世界总产量的1/3，公司在北卡罗来纳州Raleigh的生产能力达2.6万吨，现又扩产到年产3万吨。法国龙-普朗在美国Luling和法国Russillon的扑热息痛年生产能力达1.45万吨。另外两大扑热息痛生产厂商分别是德国的赫美罗(HMR)和英国的斯丹林公司，年生产能力分别为9000吨和4500吨。国外自从1998年1月以来，三次上调了扑热息痛的价格，这反映出扑热息痛多年来供过于求的市场正在得以改善，经过大调整后向供需平衡的方向发展。对扑热息痛需求增长较快的是拉美、非洲、中东和亚洲。
我国的扑热息痛生产能力达4万吨，2000年的年产量达29046.21吨。1990年有生产厂家25个，2000年减至18个。年产量超过1000吨的有10个，其中山东潍坊第四制药厂近年来发展较快，年生产能力已达12000吨。我国的扑热息痛要在国际上立足，并与国外大公司抗衡，不仅要有一定的生产规模(3000吨以上)，而且要在生产技术上有所突破。
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1.2 布洛芬
布洛芬的世界年生产能力已达2万吨。德国巴斯夫公司的布洛芬生产能力达8000吨。美国的另一大布洛芬生产厂亚宝(Albemarle)公司位于南卡罗来纳州的奥林奇保，年生产能力为4000吨。乙基公司拥有3000吨的生产能力，估计其生产的原料主要供母公司美国家庭用品制药公司生产专利药Advil，外销原料不多。印度的Sumitra公司和Cheminor公司都拥有1000吨以上的生产能力。印度已成为向美国出口布洛芬主要国家之一。
布洛芬的西方发达国家早已成为解热镇痛药的主要品种。进入90年代以来，受国外产品特别是印度货的冲击，我国的布洛芬发展缓慢。目前有山东新华制药股份有限公司和中天亨迪药业2家生产。2000年全国产量只有747.126吨，仅占解热镇痛药总产量的1.2%。我国生产的布洛芬与印度的货比价格偏高，出口受到一定的限制。我国布洛芬发展缓慢的主要原因有：1.对布洛芬的宣传力度不够。2.国产制剂品种对胃肠道有刺激，有的病人不愿接受。3.生产规模小，成本较高，同时受到低价产品的挤压和竞争，市场增长缓慢。
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1.3 萘普生
萘普生在专利期过后发展较快，世界生产能力已达2000多吨，目前世界上有30多家企业生产萘普生。墨西哥的Signa现有生产能力500吨，并已决定将产量扩大到1000吨；意大利PFC公司的生产能力已达800吨；美国亚宝公司建成年产500吨的生产厂，现已投产供应市场，根据市场需要再扩大产量，该公司将成为萘普生原料药的重要供应商；Syntex公司目前仍是世界上萘普生原料药最大的生产商，但全部用于处方药Naprosyn(萘普生的商品名)和宝洁公司OTC品牌的萘普生。
我国于80年代研制开发萘普生，但因工艺技术等诸多方面的原因，发展较慢，1995年生产厂家多达13个，但大多数厂家产量较小或处于停产状态。2000年全国生产厂只有3家，总产量为149.804吨。浙江仙居车头制药厂规模较大，年生产能力可达250吨。国外萘普生已变OTC产品，是解热镇痛药主要品种之一。我们应当重视萘普生生产工艺的研究，大力开发其制剂产品，拓宽市场，参与国内、国际市场的竞争。萘普生将有较大的发展前景。
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三、产品结构
1.国外产品结构
进入90年代以来，发达国家的OTC镇痛药市场是扑热息痛、布洛芬和阿司匹林三分天下。美国扑热息痛的年消费量达3～3.5万吨，超过世界总需求量的50%。预计世界年消费量增长率为4%～5%，美国为2%。世界阿司匹林的年消费量为5万吨，约为290亿片。美国OTC镇痛药市场按销售额计，扑热息痛占45%，阿司匹林为25%，布洛芬占25%，其它占5%。到目前为止美国OTC镇痛药市场格局仍维持不变。在欧洲，占OTC镇痛药市场主导地位的也是这三个药品。在英国和西班牙，布洛芬的销售超过了扑热息痛。在生活水平与我国相仿的印度，布洛芬已成为最畅销的解热镇痛药之一，它的销售额正以每年15%～20%的速度增长。萘普生钠于1993年进入美国OTC解热镇痛药领域后，年消耗量达500吨。
2.国内产品结构
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近年来，随着国内企业对科技投入的增加，科研开发能力明显提高，解热镇痛药新产品开发速度加快，新产品逐年增加。1999年原料药和制剂取得生产批文9个，2000年获得生产批文18个，增加了一倍。从1996～2000年国内北京、上海、天津、哈尔滨、武汉、西安、长沙、杭州、南京、广州十大城市医院解热镇痛药主要品种购药金额看，排在前十位的依次是双氯芬酸、扑热息痛、布洛芬、康泰克、阿司匹林、双氯芬酸/米索前列醇、尼美舒利、散利痛、吲哚美辛和感冒通。氨基比林、复方氨基比林在较大城市医院的使用则明显在减少。随着人们生活水平的提高，毒副作用大、疗效差的产品将会将淘汰(表3)。从我国制剂产量看，2000年国内生产非那西丁的去痛片为53.5163亿片，解热止痛片为26.807亿片，这两种制剂加在一起已降至年人均10片以下，与1999年比有明显减少(表4)。
表3 1996～2000年国内十个主要城市医院解热镇痛药主要品种购药金额(人民币：元)
| 药品名称 | 1996年 | 1997年 | 1998年 | 1999年 | 2000年 |
| 双氯芬酸钾 | 657628 | 631128 | 801374 | 1520377 | 1849710 |
| 消炎痛 | 537727 | 628523 | 1107532 | 1129249 | 839865 |
| 双氯芬酸 | 32953896 | 40338315 | 48215767 | 47649081 | 31019402 |
| 双氯芬酸/米索前列醇 | - | 1481384 | 4166698 | 6036635 | 4842954 |
| 速效伤风胶囊 | 1025029 | 745164 | 771458 | 626795 | 551674 |
| 布洛芬 | 20993374 | 22480126 | 20177766 | 16141622 | 11206274 |
| 萘普生 | 159641 | 352220 | 736759 | 1122030 | 1820521 |
| 尼美舒利 | 580112 | 6414377 | 3021648 | 5174009 | 4772207 |
| 阿司匹林 | 3646617 | 4299156 | 6270306 | 6275047 | 5453694 |
| 安乃近 | 484667 | 311687 | 237910 | 226219 | 505831 |
| 去痛片 | 341574 | 324255 | 318239 | 466150 | 285279 |
| 康泰克 | 11836263 | 11157254 | 13517459 | 11990354 | 8833183 |
| 感冒通 | 1744835 | 1371316 | 1429208 | 1138461 | 666587 |
| 氨基比林 | 3185 | 11872 | - | - | - |
| 复方氨基比林 | 66185 | 68511 | 113159 | 88999 | 77282 |
| 散利痛 | 441180 | 431153 | 1964235 | 3605242 | 3345859 |
| 安痛定 | 129054 | 125167 | 224641 | 153985 | 96795 |
| 解热止痛片 | 90055 | 7991 | 146421 | 100331 | 62937 |
| 扑热息痛 | 11796099 | 15255736 | 24127270 | 2845723 | 18856586 |
| 药品名称 | 1996年 | 1997年 | 1998年 | 1999年 | 2000年 |
| 对乙酰氨基酚片 | 321007 | 24993 | 246610 | 162657 | 206435 |
| 布洛芬片 | 160864 | 105595 | 137583 | 162902 | 169299 |
| 双氯芬酸片 | 200296 | 84035 | 73362 | 78259 | 88950 |
| 萘普生片 | 27238 | 6412 | 12035 | 17824 | 34977 |
| 萘普生控释片 | - | 60 | - | - | 124 |
| 感冒通片 | 499636 | 330052 | 450051 | 308985 | 251224 |
| 阿司匹林片 | - | - | - | 835285 | 837231 |
| 阿司匹林控释片 | - | 2858 | - | - | 3196 |
| 安乃近片 | 538374 | - | - | 535525 | 468096 |
| 安乃近注射液 | - | 19275 | - | 29844 | 11907 |
| 去痛片 | 638387 | 619978 | - | 548799 | 535163 |
| 解热止痛片 | 609495 | 481872 | - | 434375 | 283894 |
| 复方氨基比林针 | 42775 | 51231 | - | 53202 | 42541 |
| 安痛定针 | 93324 | 79305 | - | 78774 | 73875 |
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散利痛近年来发展较快，它是以异丙安替比林为主要组份的复方制剂，疗效确切，退热镇痛作用明显，副作用较同类品种小，深得患者的青睐。从十大城市医院购药金额看，1995年为441180元，到2000年已增加到3345859元，增长了7.5倍。国外以异丙安替比林为主要组份的复方制剂达200多个，它是一个很有发展前途的品种。山东新华制药股份有限公司已研制开发了它的原料药，制剂品种正在研究开发中。异丙安替比林代替氨基比林将成为一种必然的发展趋势。
布洛芬专利期过后在国外迅速发展成为解热镇痛药的主要品种，经过多年的临床使用，证明它安全、有效、低毒，是一个很有发展前途的品种。据不完全统计，到2000年底国家药品监督管理局已批准20个布洛芬制剂品种，还有一些好的制剂品种正在研究和开发中。我国从2000年1月1日实施处方药与非处方药分类管理，布洛芬被列入首批OTC产品，随着人们对布洛芬的认识，相信今后它会有一个较大的发展，有望成为我国解热镇痛药的主要品种。
表5 国内1996～2000年批准的解热镇痛药
| 药品名称 | 生产单位 | 研究单位 |
| 阿西美辛 | 石家庄一药 | – |
| 丁苯羟酸 | 广东远东制药、海南三叶制药 | 湖南医工所 |
| 二氟尼柳 | 浙江巨化制药、杭州药物研究所 | 杭州药物研究所 |
| 水杨酸咪唑 | 武汉三药 | 湖北省医工所 |
| 苄达赖氨酸 | 南京药物所、浙江省平湖制药 | – |
| 尼美舒利 | 广州金川药业 | 天津药物院 |
| 恶丙嗪 | 湖北中天亨迪药业 | 湖北中天亨迪药业 |
| 卡巴匹林钙 | 山东潍坊二药 | – |
| 双氯芬酸钾 | 湖北安达成药业 | 湖北省医工所 |
| 氟比洛芬 | 上海三维制药 | 上海三维制药 |
| 盐酸曲马多 | 石家庄一药 | – |
| 双氯芬酸二乙胺 | 北京三药 | 北京三药 |
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关节炎是一种常见病，其中以骨关节炎(OA)和类风湿性关节炎(RA)为主要形式。据报道，OA世界发病率为10%～12%，RA为1%。按世界人口66亿计，OA患病人数均有6.6～7.92亿，RA约为6000多万。我国有18%的人患有某种形式的关节炎，按12亿人口计算，发病人数为2.16亿。RA和OA均严重影响人类健康。50%的RA病人自确诊后10年将不得不停止工作。患OA病人活动受到很大限制，关节肿胀、僵硬和疼痛，严重者关节永久变形，是老年人致残的首要原因，因此需要及时治疗。
NSAIDs是抗关节炎药物中使用最广的一大类药，也是世界制药集团销售量最大的药物之一。由于NSAIDs具有较好的消炎、解热镇痛作用，被广泛用于治疗关节炎(特别是RA、OA)和各种炎症引起的疼痛。NSAIDs通过抑制环氧合酶阻断花生四烯酸的代谢，从而阻断前列腺素的产生。由于选择性的COX-2抑制剂可减少胃肠道(GI)副作用和肾毒性，故COX-2抑制剂的开发成功是标志着关节炎治疗新时代的开始。
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美国1998年抗风湿药的销售额达56亿美元，其中非甾体抗炎药(NSAIDs)达35亿美元。目前NSAIDs仍是治疗这类疾病的主要药物，但是由于长期服用会引起对胃的刺激，造成胃穿孔、出血和溃疡等，因而限制了它们的使用。在美国，因传统NSAIDs引起的严重胃肠道副作用每年使10万人住院，16,500多人死亡。在英国，普通处方的NSAIDs一年就引起2000例死亡。因此，研究开发对胃肠道刺激小的NSAIDs将成为今后研究的重点。选择性COX-2抑制剂能够减少对GI的副作用和肾毒性，已批准上市的新药在临床上已得到证实。这类药物将成为今后研究开发的热点。1998年美国批准上市的COX-2抑制剂赛利克西(商品名：Celebrex)和1999年批准上市的罗非克西(商品名：Vioxx)在美国已成为畅销产品，是COX-2抑制剂研究开发最成功的产品。据分析家估计，到2002年，它们的销售额将分别达23.83亿美元和18.43亿美元。
近年来，国外对NSAIDs进行了广泛的研究，包括环氧合酶(COX)抑制剂、二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂、5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂、二氢叶酸(DHF)还原酶抑制剂、单克隆抗体拮抗剂、肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂、白介素(IL)拮抗剂等，其中以COX、尤其是COX-2抑制剂研究最多。COX-2抑制剂将成为预防癌症的一类新药。2000年1月美国已批准赛尔公司的COX-2抑制剂赛利克西用于预防直肠癌。
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据来自DecisionResouces的最新研究报告《非甾体抗炎药市场展望》预测，最新一代的选择性COX-2抑制剂的销售额在1998～2008年的十年期间会有较大增长。世界七大领先市场(美国、英国、日本、德国、法国、意大利和西班牙)会促进NSAIDs较快发展，每年将增长11.9%，从1998年的38亿美元上升到2008年的116.8亿美元，增加208%。非处方镇痛药的销售额将达47亿美元，NSAIDs将占48%。常规的NSAIDs销售额将从1998年的38亿美元下降到2008年的19.2亿美元。
除已上市的COX-2抑制剂外，研究开发领先的COX-2抑制剂还有日本烟草公司的JTE-522(II期)、孟山都/辉瑞的valdecoxib(III期)和parecoxib(III期)等(表6)。
下面介绍几个NSAIDs：
安吡昔康(ampiroxicam；商品名：Flucam)：安吡昔康为辉瑞/富山公司合作开发的昔康类NSAID，是吡罗昔康的前体药物，属环氧合酶抑制剂。本品1994年首次在日本上市胶囊剂(商品名：Flucam)，用于RA、OA、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合征、外伤、手术和拔牙后的镇痛和消炎。公司的目标是要使该药在世界11亿美元的NSAIDs市场中占15%的份额。
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罗非克西(rofecoxib；商品名：Vioxx)：罗非克西为4-甲烷磺酰苯基衍生物，是一个高度选择性的、呈时间依赖性的COX-2抑制剂。美国默克公司开发它作为治疗RA、OA、治疗和预防阿尔茨海默氏病(AD)的药物。
本品于1999年2月首先在墨西哥上市，治疗OA、成人急性疼痛和原发性痛经。同年在美国、巴西、哥伦比亚和秘鲁上市，适应症相同。到2000年7月本品已在70多个国家上市。本品在美国上市后1个月服药病人就超过了40万，处方量每周约7万张。2000年的头9个月，Vioxx的世界销售额已超过15亿美元，占这一治疗领域新处方数量的49.9%，2000年全年的销售额已超过20亿美元，预测本品2002年销售额为18.43亿美元，在全球25个最畅销药物中居第20位。目前，公司正在进行本品治疗和预防阿尔茨海默氏病、结肠息肉、慢性疼痛和类风湿性关节炎的临床试验。
呱氨托美丁(amtolmetinguacil；商品名：Eufans)：本品是Sigma-Tau公司开发的NSAID，为托美丁(tolmetin)的非酸性前体药物。本品的疗效与托美丁、双氯芬酸和萘普生相似。胃肠道副作用总发生率约5%，疗效和耐受性均明显优于吡罗昔康。
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本品1998年在意大利上市，商品名Eufans。本品已在美国、英国、日本、澳大利亚、德国、墨西哥等28个国家获得许可证。
达布飞龙甲磺酸盐(darbufelone mesilate)：从一系列噻唑-2-叔丁基苯化合物中筛选出的达布飞龙甲磺酸盐，是一种不会导致溃疡的新的抗炎药，具有有效的镇痛抗炎活性。它比赛尔公司的赛利克西和默克公司的罗非克西有更强的疗效。现已对它进行过临床评价，它疗效确切，安全性好。
达布飞龙甲磺酸盐用于类风湿性关节炎(RA)治疗的II期临床试验亦已进行过评价。本品用于RA和骨关节炎(OA)的III期临床试验已开始，GI(胃肠道)安全性相当好，与疗效确切的COX-2抑制剂相似。国外对其给予较高的评价。
帕拉克西钠(parecoxib)：据最新资料介绍，本品的III期临床结果显示，本品用于膝关节更换手术止痛，镇痛作用比吗啡、酮酪酸更强更有效。先前曾公布本品用于妇科外科手术的III期临床结果显示，它比吗啡、酮咯酸的镇痛作用都强，副作用更低。最近在亚特兰大召开的美国疼痛学会会议上，公布了本品多中心、双肓、对照研究结果：该药镇痛作用明显比服用吗啡组的止痛时间长。
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在急救医学美国学会(ACOEPC)会议上公布的研究结果显示，帕拉西钠钠(20和40mg)与酮咯酸推荐的最高剂量(60mg)用于病人拔牙手术，镇痛作用相同。但接受40mg的帕拉克西钠组的止痛时间比酮咯酸组长。
在美国，腹痛是较难治疗的，一般采用麻醉镇痛药和非甾体消炎镇痛药，都存在较大的副作用。每年有3300万病人需要用镇痛药治疗，许多病人因服用不当的镇痛药使呼吸、消化和康复受到影响，某些病人还会有引发心脏病的危险。
在临床试验的全过程，帕拉克西钠的镇痛作用完全可与酮咯酸媲美，且耐受性更好，副作用较少。法莫西公司已于2000年10月向美国FDA提出将本品用于外科手术止痛的申请；若能获得批准，它将于2001年在美国上市，这是近十多年来一个可以用于外科手术止痛的注射用COX-2抑制剂。它的使用将向毒副作用较大的吗啡和酮咯酸发起挑战。
表6 处于I期以上开发阶段的NSAID
| 产品名称 | 类别 | 开发阶段 |
| 右旋酮洛芬(dexketoprofen)(商品名：Flucam) | COX抑制剂 | 1996年在西班牙上市 |
| 美洛昔康(meloxicam)(商品名：Mobic) | COX-2抑制剂 | 1996年在南非上市 |
| 溴芬酸钠(bromfenac)(商品名：Duract) | COX-抑制剂 | 1997年在美国上市(现已撤消) |
| 氯诺昔康(lornoxicam)(商品名：Xefo) | COX-抑制剂 | 1997年在丹麦上市 |
| 胍胺托美丁(amtolmetin guacil)(商品名：Eufans) | COX-抑制剂 | 1998年在意大利上市 |
| 来氟米特(leflunomide)(商品名：Arava) | DHODH抑制剂 | 1998年在美国上市 |
| 赛利克西(celecoxib)(商品名：Celebrex) | COX-2抑制剂 | 1998年在美国上市 |
| 罗非克西(rofecoxib)(商品名：Vioxx) | COX-2抑制剂 | 1999年在墨西哥上市 |
| eltenac | COX-2抑制剂 | III期 |
| valdecoxib | COX-2抑制剂 | III期 |
| parecoxib | COX-2抑制剂 | III期 |
| etoricoxib(MK-663) | COX-2抑制剂 | III期 |
| leukarrest | 单抗CD18拮抗剂 | III期 |
| ABX-IL8 | IL-8拮抗剂 | II期 |
| BMS-188667 | 单抗CD28拮抗剂 | II期 |
| Cipamfylline | PDE-Ⅳ抑制剂 | II期 |
| cizolirtine citrate | COX抑制剂 | II期 |
| D2E7(LU-200134) | TNF拮抗剂 | II期 |
| darbufelone mesylate | 5-LO抑制剂 | II期 |
| Ic-351 | PDE-Ⅳ抑制剂 | II期 |
| JTE-522 | COX-2抑制剂 | II期 |
| L-783003 | COX-2抑制剂 | II期 |
| 硝基氟比洛芬 | COX抑制剂 | II期 |
| 齐留通zileuton | 5-LO抑制剂 | II期 |
| D-1367 | COX-2抑制剂 | I/II期 |
| L-745337 | COX-2抑制剂 | I期 |
| MX-68 | DHF还原酶抑制剂 | I期 |
| NS-768227 | COX-2抑制剂 | I期 |
| NCX-4016 | COX抑制剂 | I期 |
| S-2474 | COX-2抑制剂 | I期 |
| SAIK-MS | 免疫抑制剂 | I期 |
| solimastat(BB-3644) | TNF/金属蛋白酶制剂 | I期 |