长循环毫微粒的研究进展
毫微粒(NP)是20世纪70年代末发展起来的一种分散体系，粒径多在10～1000纳米范围内。毫微粒的给药途径很多，其中研究最多的途径之一是静脉注射给药。NP静脉注射后，大部分被单核吞噬细胞系统(MPS)摄取而产生被动靶向作用。其不利之处在于不能治疗非MPS疾病，且对MPS器官会产生毒害作用。虽然可以预先用空白NP或硫酸葡聚糖等巨噬细胞抑制剂抑制巨噬细胞的吞噬作用而降低肝脏对NP的摄取，但这对机体防御功能不利。于是长循环毫微粒的研制应运而生。所谓长循环毫微粒就是静脉注射给药后，能够躲避MPS的摄取而在血液循环系统中长时间滞留的毫微粒。本文就长循环毫微粒的解剖生理学基础、剂型设计理论和应用前景进行简介。
解剖生理学基础
1972年Van Furth建议将具有吞噬销毁病原异物的单核细胞及衍生的巨噬细胞群改称为单核吞噬细胞系统(MPS)，并沿用至今。MPS的最主要功能细胞是肝脏的枯否氏细胞，其次还有脾脏巨噬细胞、肺泡巨噬细胞、骨髓组织细胞及胸腔、腹腔或在炎症部位存在的巨噬细胞等。
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静脉注射后，大部分毫微粒被MPS迅速摄取，这种快速而有效的清除包括两个过程：首先，血浆中成分(例如调理素等)包裹粒子而使之可被吞噬细胞识别(调理过程)，然后粒子被粘附到吞噬细胞表面并随后被吞噬。
实现NP长循环的途径
延长NP静脉注射给药后，在血液系统中循环时间的主要障碍在于MPS对NP的大量摄取吞噬作用，因而众多努力皆是围绕怎样减少或避免MPS对NP的识别及随后的结合。吞噬进行的。以下分别从NP表面性质修饰、修饰方法和体内外研究方法三个方面进行分述。
进行NP表面性质修饰主要包括五个方面的内容：1、提高亲水性 众多研究表明，血浆中成分(例如调理素)更易于与疏水性表面结合。2、增加空间位阻 因为吞噬过程的第一步是粒子到达并粘附于吞噬细胞膜上，因此这一过程可被具有空间稳定作用的高分子层阻止。3、调整ξ电位 负电荷粒子从循环系统中迅速被清除，而正电荷和中性粒子具有不同的清除模式。4、控制粒径 MPS对于完整粒子的吞噬存在一个粒径限度。粒径的大小可以用于控制微粒制剂的靶向性，同时粒径大小也能影响对其进行长循环包衣修饰的程度。5、异性配体的缺乏 在研究机体对外来异物作用时，除非特异性吞噬作用以外，还存在特异性的受体(包括免疫球蛋白、补体等)介导的过程。
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对毫微粒进行修饰的主要方法有两种：1、共价偶联包衣方法 聚乙二醇(PEG)具有良好的安全性，并且具有良好的亲水性，与水接触具有低的界面自由能，在水溶液中有延展结构而具有高的表面流动性，并可提供一定的空间稳定效应，因而被广泛地应用于脂质体和毫微粒的长循环研究中。共价偶联包衣是将PEG通过酯键共价连接到毫微球载体上，从而可提供相对较为稳定的包衣层。2、表面吸附包衣方法 以吸附法包衣修饰NP主要的材料是非离子型聚氧乙烯类表面活性剂，其中最为常用的是聚氧乙烯聚氯丙烯共聚物(poloxamer)及其乙二胺衍生物(poloxamines)。总之，对于生物可降解材料NP进行长循环修饰的进展不大，且波动性较大。不同学者所得结论不一，甚至有的结论相互矛盾，且最终告未真正逃避MPS吞噬，只是把循环时间延长了一些罢了。
体内研究方法通常比较烦琐，耗费较高，因而简单易行、切实可靠的体外方法的建立是很有必要的。体外研究中常用巨噬细胞培养来筛选可降低吞噬摄取的高分子包衣材料。在体外细胞培养的基础上，同时辅以粒子精细物化特征(例如 ξ电位、包衣层厚度、表面亲水性等)的测定，就有可能较好地解释实验结果并理解包衣层保护作用的基本机理。但是体外方法有很大的局限性：物化性质的测定由于缺乏有效的衡量标准而只能作为一种辅助手段；虽然体外细胞培养在一定程度可以反映修饰效果，但并不能完全代表粒子在体内的行为。例如，在血清中，用poloxamerl88修饰的粒子在体外显著障低吞噬的作用消失了。一船体内测定方法皆需对NP进行标记，这就存在标记相对于完整NP稳定性的问题。可生物降解材料由于降解而产生带有标记的片段，或者被标记的包封药物从NP中释放出来，并在机体中进行再分配等，皆对进行完整NP体内分布的研究产生影响。此外，同种修饰粒子在不同动物模型中可能表现出不同的分布模式，而且将在动物模型上取得的成就过渡到人还可能存在一定的困难。
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长循环毫微粒的应用前景及展望
NP作为抗癌药物载体最令人感兴趣的性质之一是，通过修饰NP，使之长循环会进一步提高其在肿瘤组织、炎症部位的浓集，并可降低由于普通NP在MPS系统的蓄积而造成的抗癌药物对MPS器官的毒性。但这种应用存在解剖生理学的障碍，在实体瘤部位血管通透性是否真的增大及增大的程度还存在疑问。
理论上，通过抗体介导可以实现NP主动靶向给药，但由于MPS强大吞噬作用的存在，单克隆抗体包衣粒子不但不能实现其主动靶向性，而且在一定程度上加速了MPS的摄取。长循环NP延长了NP在血液循环中的时间，增加了抗体介导NP的寻靶机会，因而有助于实现其靶向主动性。但在应用过程中应该充分考虑修饰层与抗体之间的相互作用：抗体有可能减弱修饰大分子的立体位阻作用，而大分子链又可能屏蔽抗体而阻碍抗体抗原结合。
研究表明，NP长循环是可行的，但对生物可降解材料 NP的修饰还需进一步努力。长循环毫微粒的应用前景广阔，应该深入进行研究。, 百拇医药
解剖生理学基础
1972年Van Furth建议将具有吞噬销毁病原异物的单核细胞及衍生的巨噬细胞群改称为单核吞噬细胞系统(MPS)，并沿用至今。MPS的最主要功能细胞是肝脏的枯否氏细胞，其次还有脾脏巨噬细胞、肺泡巨噬细胞、骨髓组织细胞及胸腔、腹腔或在炎症部位存在的巨噬细胞等。
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静脉注射后，大部分毫微粒被MPS迅速摄取，这种快速而有效的清除包括两个过程：首先，血浆中成分(例如调理素等)包裹粒子而使之可被吞噬细胞识别(调理过程)，然后粒子被粘附到吞噬细胞表面并随后被吞噬。
实现NP长循环的途径
延长NP静脉注射给药后，在血液系统中循环时间的主要障碍在于MPS对NP的大量摄取吞噬作用，因而众多努力皆是围绕怎样减少或避免MPS对NP的识别及随后的结合。吞噬进行的。以下分别从NP表面性质修饰、修饰方法和体内外研究方法三个方面进行分述。
进行NP表面性质修饰主要包括五个方面的内容：1、提高亲水性 众多研究表明，血浆中成分(例如调理素)更易于与疏水性表面结合。2、增加空间位阻 因为吞噬过程的第一步是粒子到达并粘附于吞噬细胞膜上，因此这一过程可被具有空间稳定作用的高分子层阻止。3、调整ξ电位 负电荷粒子从循环系统中迅速被清除，而正电荷和中性粒子具有不同的清除模式。4、控制粒径 MPS对于完整粒子的吞噬存在一个粒径限度。粒径的大小可以用于控制微粒制剂的靶向性，同时粒径大小也能影响对其进行长循环包衣修饰的程度。5、异性配体的缺乏 在研究机体对外来异物作用时，除非特异性吞噬作用以外，还存在特异性的受体(包括免疫球蛋白、补体等)介导的过程。
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对毫微粒进行修饰的主要方法有两种：1、共价偶联包衣方法 聚乙二醇(PEG)具有良好的安全性，并且具有良好的亲水性，与水接触具有低的界面自由能，在水溶液中有延展结构而具有高的表面流动性，并可提供一定的空间稳定效应，因而被广泛地应用于脂质体和毫微粒的长循环研究中。共价偶联包衣是将PEG通过酯键共价连接到毫微球载体上，从而可提供相对较为稳定的包衣层。2、表面吸附包衣方法 以吸附法包衣修饰NP主要的材料是非离子型聚氧乙烯类表面活性剂，其中最为常用的是聚氧乙烯聚氯丙烯共聚物(poloxamer)及其乙二胺衍生物(poloxamines)。总之，对于生物可降解材料NP进行长循环修饰的进展不大，且波动性较大。不同学者所得结论不一，甚至有的结论相互矛盾，且最终告未真正逃避MPS吞噬，只是把循环时间延长了一些罢了。
体内研究方法通常比较烦琐，耗费较高，因而简单易行、切实可靠的体外方法的建立是很有必要的。体外研究中常用巨噬细胞培养来筛选可降低吞噬摄取的高分子包衣材料。在体外细胞培养的基础上，同时辅以粒子精细物化特征(例如 ξ电位、包衣层厚度、表面亲水性等)的测定，就有可能较好地解释实验结果并理解包衣层保护作用的基本机理。但是体外方法有很大的局限性：物化性质的测定由于缺乏有效的衡量标准而只能作为一种辅助手段；虽然体外细胞培养在一定程度可以反映修饰效果，但并不能完全代表粒子在体内的行为。例如，在血清中，用poloxamerl88修饰的粒子在体外显著障低吞噬的作用消失了。一船体内测定方法皆需对NP进行标记，这就存在标记相对于完整NP稳定性的问题。可生物降解材料由于降解而产生带有标记的片段，或者被标记的包封药物从NP中释放出来，并在机体中进行再分配等，皆对进行完整NP体内分布的研究产生影响。此外，同种修饰粒子在不同动物模型中可能表现出不同的分布模式，而且将在动物模型上取得的成就过渡到人还可能存在一定的困难。
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长循环毫微粒的应用前景及展望
NP作为抗癌药物载体最令人感兴趣的性质之一是，通过修饰NP，使之长循环会进一步提高其在肿瘤组织、炎症部位的浓集，并可降低由于普通NP在MPS系统的蓄积而造成的抗癌药物对MPS器官的毒性。但这种应用存在解剖生理学的障碍，在实体瘤部位血管通透性是否真的增大及增大的程度还存在疑问。
理论上，通过抗体介导可以实现NP主动靶向给药，但由于MPS强大吞噬作用的存在，单克隆抗体包衣粒子不但不能实现其主动靶向性，而且在一定程度上加速了MPS的摄取。长循环NP延长了NP在血液循环中的时间，增加了抗体介导NP的寻靶机会，因而有助于实现其靶向主动性。但在应用过程中应该充分考虑修饰层与抗体之间的相互作用：抗体有可能减弱修饰大分子的立体位阻作用，而大分子链又可能屏蔽抗体而阻碍抗体抗原结合。
研究表明，NP长循环是可行的，但对生物可降解材料 NP的修饰还需进一步努力。长循环毫微粒的应用前景广阔，应该深入进行研究。, 百拇医药