全面干预心血管事件链
哈佛大学医学院的著名内科教授Braunwakd E及Dzau Victor在上世纪九十年代初，提出了心血管事件链的概念及理论，它强调了从高血压、高血脂、高血糖到动脉硬化、冠心病、心肌梗死直至左室重构，心力衰竭这一连续的心血管事件的内在联系及发展趋势。从神经激素的激活这一角度阐述了心血管事件链发展的原因及相互关系。这一学说的提出无疑为我们对这一系列疾病的认识以及防治提供了新的视角，同时“全面干预心血管事件链”也日益成为心血管疾病防治的重要策略。
诺华公司就这一重要课题邀请到国内外150余名心血管、肾科及内分泌科著名教授、学者，于今年10月在海南博鳌举办了高层学术论坛，围绕“心血管事件链”这一课题进行了跨学科交流。
ARB在心血管事件链中的作用
来自美国明尼苏达大学的Inder Anand教授是研究心力衰竭方面的世界著名专家，同时也是Vak-HeFT试验的主要研究者。他认为，在整个心血管事件链(见图1)的发展进程中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、交感神经系统以及利尿钠肽等神经激素被激活以代偿血流动力学的改变，但同时促使左室重构，使患者病情加重，病死率和病残率升高。正因为神经激素的过度激活对心血管事件链的进展具有重要意义，因此，治疗的目标不应仅局限于改善血流动力学，而应全面干预被过度激活的神经-体液系统，尤其是RAAS系统，才能真正从多个环节阻断心血管事件链的进程。
Vak-HeFT试验设计及结果
因为ACEI治疗心力衰竭的确切疗效已得到公认，所以Vak-HeFT试验是在应用心衰常规治疗(主要为ACEI)的基础上，对使用ARB-缬沙坦的长期治疗效果进行评价。ACEI能增强缓激肽的有利作用，而ARB能全面阻断AngII与AT1受体结合所发挥的不利作用，这为两药合用提供了理论基础。另外现有治疗已使心衰患者的生存率达到接近正常人的水平，新的药物已经很难在死亡率这一指标上显示出进一步的益处，所以要观察病死率和病残率的联合终点。Vak-HeFT提示，在心衰常规治疗基础上加用缬沙坦可能是提高心衰患者生存率和生活质量的可行方法。
Vak-HeFT试验是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，入选NYHA心功能分级II级、III级或IV级的心衰患者5010例，在常规治疗基础上，随机接受缬沙坦或安慰剂治疗。研究结果显示，缬沙坦组病死率及病残率联合终点的发生率比安慰剂组显著降低13.2%(P＝0.009)，因心衰住院的危险显著降低27.5%(P<0.001)。与安慰剂相比，缬沙坦治疗组可使心衰NYHA分级、射血分数、症状和心衰体征以及患者的生活质量得到显著的改善(P<0.01)。亚组分析提示，未应用ACEI的亚组患者从缬沙坦治疗中获益最大，联合病死率和病残率显著下降44.5%，死亡率显著下降33.1%。缬沙坦被证明能显著改善神经激素水平，与安慰剂相比，在心衰常规治疗基础上加用缬沙坦在整个试验过程中均能显著降低血浆脑钠肽(BNP)和去甲肾上腺素(NE)水平这种有益作用见于所有应用缬沙坦治疗的亚组。
研究显示，需要两种(缬沙坦+ACEI/缬沙坦+β受体阻滞剂/ACEI+β受体阻滞剂)抑制神经激素激活的药物，才能使心衰患者得到良好的治疗。单用ACEI或单用β受体阻滞剂组，加用缬沙坦后均可获得类似于甚至优于ACEI+β受体阻滞剂的效果，而ACEI和β受体阻滞剂均未用的患者加用缬沙坦获益最多。超声分析显示了缬沙坦抑制左室重构的有益作用。在所有亚组中，缬沙坦均能显著增加射血分数(EF)，显著降低左室舒张末期内径(LVIDd)。在三联用药亚组中虽然有不利趋势，但未达统计学差异，且该组患者的神经激素水平及左室功能变化均有明显改善。因此尚无证据表明，三种药物联合应用会带来不良的后果。基于Vak-HeFT试验的有益结果，FDA已正式批准缬沙坦(代文®)用于不能耐受ACEI的心衰患者的治疗。缬沙坦尚有许多试验分别针对心血管事件链的不同阶段进行干预，已经或即将进一步证实，缬沙坦对事件链的干预能够有效地延缓心血管疾病的发展进程。
ARB：平稳持续降压 多器官保护
上海瑞金医院戚文航教授介绍了血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)在高血压治疗中的地位。与ACEI相比，ARB可更完全阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，增强AT2受体亚型的作用，降压作用平稳、持久。同时，其安全性与安慰剂相似，患者对其依从性好，因此是一类安全、有效的新型降压药。此外，新近的研究表明，ARB可以改善血管内皮功能，改善动脉弹性，甚至降低PTCA术后再狭窄的发生率，对器官有额外的保护作用。
一些大型国际多中心的临床研究如：LIFE、SCOPE、SILVER、Vak-PREST等试验显示，ARB在降低患者死亡率、病残率等方面初步显示出比传统药物更有益的效果。另外，RENAAL、IDNT、MARVAL等试验已证实了ARB对于2型糖尿病伴高血压患者降低蛋白尿及减少肾衰发生率方面的作用。其中，缬沙坦(代文)能抑制过度激活的神经激素系统及改善血管内皮功能，阻止心脏及组织重构，从目前所取得的结果已经证实其对心衰的疗效显著。预期缬沙坦可能对心血管事件链中的其他事件，如心梗、冠心病等，有较好的干预效果。这将在正在进行的VALUE等试验中得到进一步证实。
在ARB类药物中，氯沙坦是前体药，主要靠其活性代谢产物Exp-3174发挥作用，而氯沙坦与此活性代谢产物竞争AT1受体位点，会显著降低疗效。而以缬沙坦为代表的新一代长效高选择性ARB就没有这样的问题，所以疗效强于氯沙坦。
近年来，由于Vak-HeFT 、LIFE、PRIME、MARVAL等几项研究ARB的大型临床试验得到较理想的结果，使ARB在心衰、高血压、肾病等多个治疗领域的地位得到了明显的加强，预期随着VALUE、VALIANT等研究结果的公布，ARB，特别是缬沙坦的地位将会得到进一步的提高。
树立24小时血压控制的观念
上海高血压研究所张维忠教授报告的主要内容是降压治疗的新视点：控制24小时血压的重要性。1999年世界卫生组织国际高血压学会治疗指南将诊所血压列为主要控制内容。但其后所做的研究发现，诊所血压(即肱动脉袖带血压)并不能准确反映主动脉及其主要分支(如脑、肾、冠状动脉)血压水平，也无法反映24小时的实时血压波动，难以全面和准确地反映实际的血压水平与变异情况，所以其与靶器官损害的相关程度较低。而动态血压监测可以在一定程度上反映血压的变异和24小时内血压控制情况，故现在进行高血压治疗时，应树立24小时血压控制的观念。
1999年著名的Syst Europe 研究的一个亚组对患者随访2年，监测其动态血压和诊所血压，显示夜间收缩压与2年心血管终点事件发生率的关系最密切，其次是24小时血压水平，白昼血压，最后才是诊所血压。由此看来，从动态血压的角度来看待24小时血压与预后的关系是非常有意义的。
合理的血压控制应该包括以下四方面：对24小时血压进行有效持续的控制、降低血压变异、阻遏清晨血压急骤上升和保持或恢复血压的正常昼夜节律。
因此，衡量降压药物的优劣，要考虑反映其24小时降压能力和质量的指标，比如谷/峰(T/P)比值和平滑指数(SI)。T/P能反映24小时血压控制情况，尤其是清晨血压的控制情况；SI表示治疗后24小时内每小时血压改变值的均数与标准差的比值。意大利的SAMPLE 研究发现，左室质量指数下降与SI相关性大，而与T/P相关性不明显(P＝0.13)。SI相对T/P比值更能反映血压控制能力和血压变异等方面的信息。
值得一提的是，在控制24小时血压和清晨血压升高方面，ARB相对于其他药物，具有降压缓和平稳，作用持久，长期疗效好，依从性佳，生活质量改善的特点。特别是新一代的长效高选择性的缬沙坦(代文)，由于其对AT1受体的选择性高等原因，在多项试验中显示它起效快，启始剂量降压幅度高于其他ARB类药物，而高T/P比(0.62以上)和SI高又凸显了其降压平稳的优势(见图2)。
ACEI与ARB在肾脏病治疗中的地位
解放军肾脏病研究所所长、中国工程院院士黎磊石教授介绍了ACEI与ARB在肾脏病治疗中的地位。强调阻断RAS 不是病因性疗法，也不是症状性治疗，而是干扰(缓解)疾病发病机理的一组疗法，是一个新概念。ACEI和ARB的疗效可以归纳为：降低血压及肾内灌注压，消除蛋白尿，保护肾功能，防治慢性肾衰的进展四个方面。ACEI和ARB的疗效存在血压依赖性与非血压依赖性两部分，后者比前者更重要。二者在基本作用上类似，但各有特点，联合应用能取得更好的效果，可进一步延缓肾病的进展(见图3)。
比较ACEI与ARB的功能，发现ACEI在阻断缓激肽作用方面强于ARB，但却不具有增加AT2受体保护性作用的功能。另外，ACEI作用在血管紧张素转换酶水平，只阻断经典途径；而ARB作用在AngII 受体水平，可同时阻断经典和非经典途径。相对于ACEI，在慢性肾病治疗中ARB有其自身的优势， 例如，高血钾发生几率低，不降低促红细胞生成素(EPO)水平，副作用少等，其高度的安全性成为更宽松的使用指征的基础。
多项试验证实，在糖尿病肾病、IgA肾病等不同肾病患者中联合应用ACEI和ARB可明显增加降压和降低蛋白尿的效果，而副作用与单药治疗相似。
对于糖尿病高血压患者，美国糖尿病学会发布的最新指南上强调其血压目标应控制在<130/80 mmHg。治疗高血压合并微量白蛋白尿或临床蛋白尿/肾病的患者，ARB和ACEI都可以考虑为一线用药，以预防和阻止肾病进展。对于1型糖尿病伴或不伴高血压者，ACEI为首选；而对于2型糖尿病伴或不伴高血压者，ARB可作为首选。
RAS阻断对心肾疾病作用的新认识
复旦大学附属华山医院林善锬教授认为，RAS 阻断对心肾疾病都具有重要意义。对于肾脏疾病的作用在于：对肾脏一般血管的作用、减少蛋白尿、减少肾脏局部RAS的兴奋。而RAS阻断对肾外器官的影响，表现在逆转左心室肥厚、降低卒中发生率、减少糖尿病发生率、同等压力背景下有不同作用(非压力依赖性作用)和减少心力衰竭。已经有大量临床试验证明RAS 阻断可以延缓肾脏疾病进展。其中，与ACEI 有关的有Lewis试验，AIPRI试验和REIN试验；与ARB有关的是RENNAL，PRIME和MARVAL试验。MARVAL试验显示，缬沙坦与氨氯地平降压效能相当，但缬沙坦能逆转2型糖尿病伴高血压患者的微量白蛋白尿，此作用明显优于氨氯地平(见图4)，且降低尿白蛋白的作用独立于降压，说明RAS 阻断在产生心肾等靶器官保护的机制中，一些非压力依赖性机制也起重要作用。同时，缬沙坦对于微量白蛋白尿的逆转，不仅表明其对肾脏组织重构(remodeking)的逆转，由于肾脏是全身血管组织的代表，所以它也代表了对心脏及其他靶器官重构的逆转。
近年来还有研究证实，RAS直接参与免疫作用，且AngII受体可以影响代谢，特别是可以刺激血管壁产生超氧化合物，形成动脉粥样硬化，此外还参与胰岛素抵抗的形成。这为RAS阻断提供了更广阔的应用前景。
糖脂代谢紊乱与心血管疾病
解放军总医院潘长玉教授报告的主题是糖脂代谢紊乱与心血管疾病。回顾近年来有关糖尿病及其并发症的流行病学资料，大量详实的数据表明，糖尿病正构成对我国人民健康的巨大威胁，而除了血糖外，血脂和血压的控制对糖尿病人都很重要。
英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)结果显示，糖尿病患者致死和非致死性心肌梗死的危险因素中，第一位是LDL-C的升高。2001年美国胆固醇教育计划成人治疗指南(NCEP ATPIII)中将糖尿病合并胆固醇的升高作为冠心病等危症看待。2型糖尿病的病人胆固醇、甘油三脂(TG)升高和HDL-C的降低，均与冠心病危险的增加相关。而4S、CARE、LIPID、HPS及LIPS研究均显示他汀类药物降低胆固醇后冠心病事件发生率也降低。降低血脂不仅能降低糖尿病患者大血管并发症发生率，同时还能改善微血管病变。糖尿病患者在强化血糖治疗的同时，应进行调脂治疗。降血脂治疗包括治疗性生活方式干预和药物治疗。2型糖尿病患者加强血脂治疗才能降低动脉粥样硬化的进程。
2型糖尿病恢复初相胰岛素分泌的重要性
上海第二医科大学瑞金医院陈家伦教授介绍了2型糖尿病治疗中恢复初相胰岛素分泌的重要性。正常人接受糖负荷后出现两个时相，初相及后期胰岛素分泌。其中初相胰岛素分泌可迅速促进肌组织摄取葡萄糖，抑制肝糖释放并抑制脂肪分解，避免血糖过高。
2型糖尿病中胰岛素初相分泌缺失，致餐后出现急性血糖升高。急性高血糖对机体有多方面的损害，包括增加肾小球滤过率、肾及视网膜血流，激活蛋白激酶C，损坏内皮功能，诱导氧化应激，降低运动神经和感觉神经传导速度等。流行病学观察性研究显示，餐后高血糖与心血管事件的发生率及死亡率相关。
新一代的促胰岛素分泌剂——那格列奈(唐力®)具有快速促进胰岛素分泌且持续时间短，作用强度呈葡萄糖依赖性、组织选择性高等特点，可恢复初相胰岛素的分泌，从而强有力地控制餐后急性高血糖，并较少引起进餐后期的低血糖。那格列奈可以单独使用，也可与二甲双胍或格列酮类联合应用。对于2型糖尿病患者，现在有了新的治疗选择。
ACEI在肾脏病治疗中的问题及共识
第一军医大学南方医院的张训教授介绍了今年3月在北京召开的有关ACEI在肾脏病治疗中存在的问题及如何正确处理的共识。首先，应明确ACEI 应用中各种指标的目标值(如血压)，尿蛋白<1g/d时血压应降达130/80 mmHg(平均动脉压97 mmHg)，尿蛋白>1g/d时血压应降达125/75 mmHg (平均动脉压92 mmHg)，以不发生体位性低血压为度。此时，ACEI或ARB为首选降压药。
对于肾功能已减退但血肌酐正常的病人，当肾小球滤过率低于50 mk/min时，即应开始应用ACEI，以缓解“三高”状态。如果患者在应用前血肌酐已高于正常，应用ACEI后会进一步导致肌酐升高，但这种升高是可逆的，且正是治疗效果的表现。
糖尿病合并高血压者，从尿白蛋白排泄率增加开始使用 ACEI ，并应限制食盐摄入。
ACEI和ARB具有保护终末期肾病患者残余肾功能的作用，但要严密监测高钾血症。
另外，尿TGF-β1是肾素-血管紧张素对肾脏非血流动力学损害的敏感指标，ARB 能有效降低其水平。ACEI和ARB是目前保护肾功能的最好药物，对应用这类药物达成共识，有利于发挥这类药物的最大效果。
他汀类药物改善PCI后患者的预后
北京大学人民医院胡大一教授介绍了改善冠脉介入术后患者预后的他汀类药物治疗进展。他汀类药物有益于冠心病的二级预防已经有较多的证据，但对于冠脉介入术后患者的预后影响，尚缺乏大型国际临床研究的证明。氟伐他汀(来适可)干预预防研究(LIPS)是第一个针对首次PCI(±支架)术后患者，以无主要不良心血管事件(MACE)发生的时间为主要终点的他汀类药物前瞻性二级预防试验，旨在研究对于首次成功的导管治疗术后，早期应用氟伐他汀进行降脂治疗是否可以预防或减少MACE的发生。试验结果显示，与安慰剂相比，氟伐他汀能够显著降低首次成功的PCI术后患者MACE的危险性达22%(P＝0.013)。4年中，每19例病人就有1例由于使用了氟伐他汀而防止了致死性或非致死性MACE。在亚组分析中，氟伐他汀进一步使糖尿病亚组MACE危险性减少47%，使多支血管病变亚组MACE的危险性减少34%(P＝0.01)。LIPS研究表明，无论患者基线血脂水平如何，早期常规应用氟伐他汀可得到明显益处。
随着他汀类药物在冠脉介入术后患者的广泛应用，该类患者的预后将得到较大程度的改善。
胡教授还认为，动脉粥样硬化这一全身性疾病已经成为全球的重负，强调应结成不同学科的横向联盟、各大医院和社区医院的联盟以及政府、专业学会、媒体、相关医药企业等的联盟，共同构筑心血管疾病全面防线。
心血管病预防应从以下几方面入手：第一，防发病；作好各种危险因素的综合控制，及早阻断疾病的发生。第二，防事件；稳定斑块，抗栓防栓，预防心肌梗死和脑卒中这样的致残致死事件，从单学科的单兵作战到多学科的联合预防，共同治理。第三，防后果；用最大的努力去挽救心肌和生命，减轻事件的后果。第四，防复发获救后作好二级预防。第五，要规范地预防心力衰竭；成立专业的队伍，探索适合中国的社区慢性疾病的预防模式。
胡大一教授还指出，应从源头去治理疾病，从青少年抓起，养成健康文明的生活习惯，才可能最有效、最经济地预防心血管疾病。
关注男性高血压患者性功能及生活质量
北京大学人民医院孙宁玲教授从抗高血压治疗的依从性的角度出发，关注男性高血压患者性功能及生活质量的问题，以及抗高血压药物治疗对这一问题的影响。这是一个以前被我国医务界长期忽视的问题。性功能障碍在高血压患者中较常见，它可能是高血压血管病变与内皮受损的局部表现，与年龄、疾病、心理因素密切相关，严重影响男性患者生活质量。调查显示，治疗后的高血压患者性功能障碍者比未治疗者甚至还高(前者占35%，后者占17%～23%)，说明高血压患者性功能障碍也可能与药物治疗有关。男性患者频繁要求换药也可能与此相关。
高血压是需要终生服药的疾病，各种抗高血压药对性功能的影响不同。其中，长期应用利尿剂可引起勃起障碍、性欲下降、射精障碍；β受体阻滞剂主要影响性欲；钙拮抗剂则主要引起性欲下降，射精障碍；ACEI对性功能没有明显影响；α1受体阻滞剂对射精障碍有改善，但不影响勃起和性欲。只有缬沙坦可以从三个方面改善性功能障碍。
意大利进行的一项试验，比较了缬沙坦和卡维地洛对从未接受过抗高血压治疗的男性高血压患者性生活的影响。结果显示二者降压效果之间没有差别，但卡维地洛使性交频率减少50%，而缬沙坦却使其增加19%(见图5)。缬沙坦改善性功能的可能机制为，第一，ARB 对神经中枢性活动的调节过程中，对RAS系统的抑制起到一定作用；第二，局部效应；ARB可以逆转与NO缺乏相关的血管扩张功能受损。
应用缬沙坦这种被证明既能降压又不影响患者性功能的药物，将改善男性高血压患者的生活质量，从而提高患者服药的依从性，达到最终提高高血压控制率的目的，这对于中青年高血压患者及对生活质量有较高要求的患者尤为重要。
为期2天的第一届诺华“全面干预心血管事件链”高层论坛在大家热烈的讨论中结束了，与会的专家学者都深感意犹未尽，期望组委会将本次会议的论文及丰富的流行病学资料能尽快整理成册。本次会议充分交流了相关学科领域的最新进展，达成了共识，即通过对血压、血脂、血糖及生活方式的干预，达到全面干预心血管事件链的目的，并共同构筑起心血管疾病的全面防线。