对急性冠脉综合征治疗指南的再认识
急性冠脉综合征Acute Coronary Syndrome， ACS的治疗仍然是本届欧洲心脏病学会ESC年会热点之一。自2000年9月制定急性冠脉综合征(不稳定型心绞痛/非ST段抬高心肌梗死 ，UA/NSTEMI)治疗指南距今，仅短短两年的时间，有更多新的大型临床试验结果公布。基于这些试验结果，在2002年的ESC年会上，对UA/NSTEMI治疗指南进行了修改。对照旧的治疗指南，学习新的治疗指南，再认识ACS，对于指导临床医生治疗ACS将会有较大的裨益。
一.危险分层
对于UA/NSTEMI的危险性进行分层评估，有助于指导临床治疗。新指南强调对每个被怀疑患有ACS的胸痛病人均应尽早进行危险分层，应将评价的重点放在心绞痛症状、体征、心电图改变和酶学的改变上。与死亡相关的最重要的基线特征包括：年龄、心率、收缩压改变、ST段压低、心衰表现和酶学改变。Antman等应用7分危险评分法-TIMI危险评分法(年龄大于65岁，超过三个冠心病危险因素，之前冠脉造影示冠脉阻塞，ST段偏移，24小时内超过2次心绞痛发作，7天内应用阿司匹林，心脏标志物的升高)对ACS病人进行危险性评估，累积分数定义为这些独立预后因素的相加。发展为不良后果(死亡，梗死/再梗死，或严重缺血需血运重建)的可能性在0～1分者为5%，在6～7分者为41%。评分的依据来自TIMI11B、ESSENCE、PRISM-PLUS、TACTICS-TIMI18等多个研究。危险分层具有重大的实际意义，高危病人对UA/NSTEMI的现代治疗获益更大，包括低分子肝素LMWH的应用、糖蛋白GPIIb/IIIa受体拮抗剂的应用和介入性治疗。
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二.抗血小板治疗
抗血小板治疗是治疗UA/NSTEMI的基石，可改变UA/NSTEMI的自然发展过程、降低心梗或再梗死率、降低死亡率。联合应用阿司匹林、肝素和GPIIb/IIIa受体拮抗剂是最有效的治疗，治疗的积极程度因危险程度而异。新指南对抗血小板治疗做出重大的修改。导致血小板聚集可以有多条途径，到最后引起血小板膜表面GPIIb/IIIa受体激活、血小板聚集。CURE试验的目的是为了研究在阿司匹林治疗的基础上再阻断ADP途径所引起的血小板聚集是否可获益。该试验入选12562例UA/NSTEMI病人，在24小时内随机分组用安慰剂和氯吡格雷(负荷剂量300mg，然后每天75 mg)治疗，然后随访3～12个月，所有病人均给以阿司匹林。联合终点事件(心血管死亡、心肌梗死、或卒中)发生率，安慰剂组为11.5% 氯吡格雷组为9.39%RR0.80 P<0.001。PCI-CURE为CRUE试验的亚研究，入选2658例病人，随机、双盲分为安慰剂组(n＝1345)和氯吡格雷组n＝1313 所有病人均给以阿司匹林。入选病人在行冠状动脉介入(PCI)治疗前平均10天接受安慰剂或氯吡格雷，术后大多数病人接受开放标签药物(氯吡格雷或抵克立得)治疗2～4周，之后再使用研究药物8个月。初级终点(联合心血管死亡、心肌梗死、或紧急靶血管血运重建)安慰剂组为86例(6.4%)，氯吡格雷组为59例(4.5%，RR0.7，P＝0.03)。氯吡格雷组心血管死亡、心肌梗死事件发生率下降了31%。
, 百拇医药
2000年UA/NSTEMI治疗指南强调了GPⅡb/Ⅲa拮抗剂在PCI术中的益处。近两年有2项随机安慰剂对照试验的结果公布。ESPRIT再次证实GPⅡb/Ⅲa拮抗剂对PCI病人的益处。TARGET研究显示阿昔单抗和Tirofiban两药治疗6个月时主要终点并无显著性差别。有关不拟行PCI的病人使用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂的问题 GUSTO IV-ACS研究入选了7800例病人，所有病人均接受阿司匹林、普通肝素或低分子肝素，随机分到阿昔单抗组或安慰剂组，30天联合终点(心血管死亡、心肌梗死、或紧急靶血管血运重建)并无统计学差异。在多数亚组，阿昔单抗并无益处， 阿昔单抗并不适于不拟行早期介入治疗的UA/NSTEMI病人。在PRISM-PLUS试验中，1069例病人并不拟行早期PCI，虽然Tirofiban减少了死亡和心肌梗死，但是这些减少并无统计学差异。在高危不拟行PCI的病人(TIMI危险评分大于或等于4分)，无论是否行PCI，Tirofiban均显示出益处，但在低危病人并无益处。
基于这些认识，新修订的指南在抗血小板治疗方面作出如下修改：
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①住院病人，如早期不拟行介入治疗，在阿司匹林的基础上加用氯吡格雷1个月(Ⅰ级指征，A类依据)至9个月(Ⅰ级指征，B类依据)。
②拟行介入治疗者，GPⅡb/Ⅲa拮抗剂应在阿司匹林和肝素基础上应用，可在刚行PCI前使用(Ⅰ级指征，A类依据)。
③拟行PCI的病人如并非出血高危病人，氯吡格雷应开始应用至少1个月Ⅰ级指征，A类依据至9个月(Ⅰ级指征，B类依据)。
④当因过敏或其它原因不能应用阿司匹林时，将氯吡格雷作为替代药物(Ⅰ级指征，A类依据)。
⑤使用氯吡格雷的病人行择期冠状动脉旁路移植术(CABG)应在之前5～7天停药(Ⅰ级指征，B类依据)。
⑥拟行介入治疗的病人，GPⅡb/Ⅲa拮抗剂在阿司匹林、氯吡格雷和肝素基础上应用(Ⅱa级指征 B类依据)。
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⑦阿昔单抗用于不拟行PCI的病人(Ⅲ级指征，A类依据)。
三.抗凝治疗
2002年指南对抗凝治疗有如下新的推荐：
①应在使用阿司匹林和/或氯吡格雷抗血小板治疗基础上皮下注射低分子肝素或静脉注射普通肝素抗凝治疗(Ⅰ级指征，A类依据)。
②无肾衰和除非24小时内行CABG，UA/NSTEMI病人使用低分子肝素抗凝比普通肝素更好(II级指征，A类依据)。
四.早期介入治疗策略
2000年9月的UA/NSTEMI治疗指南指出两种不同的治疗策略，“早期保守治疗”和早期介入治疗。至新指南发布期间，一些研究对两者进行了比较。FRISCⅡ实验中，一年时介入组死亡率为2.29%，非介入组死亡率为3.9%(P＝0.016)。TACTICS-TIMI18研究中，2220例UA/NSTEMI病人，使用阿司匹林、肝素、GPⅡb/Ⅲa拮抗剂Tirofiban治疗，然后随机分入早期介入治疗组或保守治疗组，前者在48小时内行冠状动脉造影如冠状动脉解剖适合随即行血运重建，后者仅在缺血再发或运动试验阳性时行导管检查。死亡、(再发)心肌梗死、或6个月时因ACS住院率在保守治疗组为19.4%，介入治疗组为15.9%(P＝0.025)。中-高危的病人获益尤其大。两个研究均显示了介入治疗组获益。在TACTIS-TIMI18研究，治疗包括常规使用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂，可能因此而减少了早期(7天内)发生急性心肌梗死(AMI)的危险。
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2002年ACS治疗指南对于早期介入治疗新增加了如下指征：
①经深入的抗缺血治疗，静息时或低水平活动引起心绞痛/缺血再发Ⅰ级指征，A类依据。
②肌钙蛋白T或肌钙蛋白I升高Ⅰ级指征，A类依据。
③新的或推测为新的ST段压低Ⅰ级指征，A类依据。
由于急性冠脉综合征的危害性，在循证医学年代学习UA/NSTEMI治疗指南，对于提高诊疗水平，规范治疗有极大的帮助。但我们不能生搬硬套，例如UA/NSTEMI早期介入得益是基于FRICS II试验和TACTIC试验的结果，但这些结果是在使用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂的基础上获得，在我国尚未批准使用该药的情况下，早期介入是否同样有效尚不明确。我们应该结合实际情况选择最合适的治疗方案，在最佳经济-效益比的情况下，降低UA/NSTEMI的死亡率和改善预后，让更多的患者获益。, 百拇医药(陈纪言 张励庭)
一.危险分层
对于UA/NSTEMI的危险性进行分层评估，有助于指导临床治疗。新指南强调对每个被怀疑患有ACS的胸痛病人均应尽早进行危险分层，应将评价的重点放在心绞痛症状、体征、心电图改变和酶学的改变上。与死亡相关的最重要的基线特征包括：年龄、心率、收缩压改变、ST段压低、心衰表现和酶学改变。Antman等应用7分危险评分法-TIMI危险评分法(年龄大于65岁，超过三个冠心病危险因素，之前冠脉造影示冠脉阻塞，ST段偏移，24小时内超过2次心绞痛发作，7天内应用阿司匹林，心脏标志物的升高)对ACS病人进行危险性评估，累积分数定义为这些独立预后因素的相加。发展为不良后果(死亡，梗死/再梗死，或严重缺血需血运重建)的可能性在0～1分者为5%，在6～7分者为41%。评分的依据来自TIMI11B、ESSENCE、PRISM-PLUS、TACTICS-TIMI18等多个研究。危险分层具有重大的实际意义，高危病人对UA/NSTEMI的现代治疗获益更大，包括低分子肝素LMWH的应用、糖蛋白GPIIb/IIIa受体拮抗剂的应用和介入性治疗。
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二.抗血小板治疗
抗血小板治疗是治疗UA/NSTEMI的基石，可改变UA/NSTEMI的自然发展过程、降低心梗或再梗死率、降低死亡率。联合应用阿司匹林、肝素和GPIIb/IIIa受体拮抗剂是最有效的治疗，治疗的积极程度因危险程度而异。新指南对抗血小板治疗做出重大的修改。导致血小板聚集可以有多条途径，到最后引起血小板膜表面GPIIb/IIIa受体激活、血小板聚集。CURE试验的目的是为了研究在阿司匹林治疗的基础上再阻断ADP途径所引起的血小板聚集是否可获益。该试验入选12562例UA/NSTEMI病人，在24小时内随机分组用安慰剂和氯吡格雷(负荷剂量300mg，然后每天75 mg)治疗，然后随访3～12个月，所有病人均给以阿司匹林。联合终点事件(心血管死亡、心肌梗死、或卒中)发生率，安慰剂组为11.5% 氯吡格雷组为9.39%RR0.80 P<0.001。PCI-CURE为CRUE试验的亚研究，入选2658例病人，随机、双盲分为安慰剂组(n＝1345)和氯吡格雷组n＝1313 所有病人均给以阿司匹林。入选病人在行冠状动脉介入(PCI)治疗前平均10天接受安慰剂或氯吡格雷，术后大多数病人接受开放标签药物(氯吡格雷或抵克立得)治疗2～4周，之后再使用研究药物8个月。初级终点(联合心血管死亡、心肌梗死、或紧急靶血管血运重建)安慰剂组为86例(6.4%)，氯吡格雷组为59例(4.5%，RR0.7，P＝0.03)。氯吡格雷组心血管死亡、心肌梗死事件发生率下降了31%。
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2000年UA/NSTEMI治疗指南强调了GPⅡb/Ⅲa拮抗剂在PCI术中的益处。近两年有2项随机安慰剂对照试验的结果公布。ESPRIT再次证实GPⅡb/Ⅲa拮抗剂对PCI病人的益处。TARGET研究显示阿昔单抗和Tirofiban两药治疗6个月时主要终点并无显著性差别。有关不拟行PCI的病人使用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂的问题 GUSTO IV-ACS研究入选了7800例病人，所有病人均接受阿司匹林、普通肝素或低分子肝素，随机分到阿昔单抗组或安慰剂组，30天联合终点(心血管死亡、心肌梗死、或紧急靶血管血运重建)并无统计学差异。在多数亚组，阿昔单抗并无益处， 阿昔单抗并不适于不拟行早期介入治疗的UA/NSTEMI病人。在PRISM-PLUS试验中，1069例病人并不拟行早期PCI，虽然Tirofiban减少了死亡和心肌梗死，但是这些减少并无统计学差异。在高危不拟行PCI的病人(TIMI危险评分大于或等于4分)，无论是否行PCI，Tirofiban均显示出益处，但在低危病人并无益处。
基于这些认识，新修订的指南在抗血小板治疗方面作出如下修改：
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①住院病人，如早期不拟行介入治疗，在阿司匹林的基础上加用氯吡格雷1个月(Ⅰ级指征，A类依据)至9个月(Ⅰ级指征，B类依据)。
②拟行介入治疗者，GPⅡb/Ⅲa拮抗剂应在阿司匹林和肝素基础上应用，可在刚行PCI前使用(Ⅰ级指征，A类依据)。
③拟行PCI的病人如并非出血高危病人，氯吡格雷应开始应用至少1个月Ⅰ级指征，A类依据至9个月(Ⅰ级指征，B类依据)。
④当因过敏或其它原因不能应用阿司匹林时，将氯吡格雷作为替代药物(Ⅰ级指征，A类依据)。
⑤使用氯吡格雷的病人行择期冠状动脉旁路移植术(CABG)应在之前5～7天停药(Ⅰ级指征，B类依据)。
⑥拟行介入治疗的病人，GPⅡb/Ⅲa拮抗剂在阿司匹林、氯吡格雷和肝素基础上应用(Ⅱa级指征 B类依据)。
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⑦阿昔单抗用于不拟行PCI的病人(Ⅲ级指征，A类依据)。
三.抗凝治疗
2002年指南对抗凝治疗有如下新的推荐：
①应在使用阿司匹林和/或氯吡格雷抗血小板治疗基础上皮下注射低分子肝素或静脉注射普通肝素抗凝治疗(Ⅰ级指征，A类依据)。
②无肾衰和除非24小时内行CABG，UA/NSTEMI病人使用低分子肝素抗凝比普通肝素更好(II级指征，A类依据)。
四.早期介入治疗策略
2000年9月的UA/NSTEMI治疗指南指出两种不同的治疗策略，“早期保守治疗”和早期介入治疗。至新指南发布期间，一些研究对两者进行了比较。FRISCⅡ实验中，一年时介入组死亡率为2.29%，非介入组死亡率为3.9%(P＝0.016)。TACTICS-TIMI18研究中，2220例UA/NSTEMI病人，使用阿司匹林、肝素、GPⅡb/Ⅲa拮抗剂Tirofiban治疗，然后随机分入早期介入治疗组或保守治疗组，前者在48小时内行冠状动脉造影如冠状动脉解剖适合随即行血运重建，后者仅在缺血再发或运动试验阳性时行导管检查。死亡、(再发)心肌梗死、或6个月时因ACS住院率在保守治疗组为19.4%，介入治疗组为15.9%(P＝0.025)。中-高危的病人获益尤其大。两个研究均显示了介入治疗组获益。在TACTIS-TIMI18研究，治疗包括常规使用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂，可能因此而减少了早期(7天内)发生急性心肌梗死(AMI)的危险。
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2002年ACS治疗指南对于早期介入治疗新增加了如下指征：
①经深入的抗缺血治疗，静息时或低水平活动引起心绞痛/缺血再发Ⅰ级指征，A类依据。
②肌钙蛋白T或肌钙蛋白I升高Ⅰ级指征，A类依据。
③新的或推测为新的ST段压低Ⅰ级指征，A类依据。
由于急性冠脉综合征的危害性，在循证医学年代学习UA/NSTEMI治疗指南，对于提高诊疗水平，规范治疗有极大的帮助。但我们不能生搬硬套，例如UA/NSTEMI早期介入得益是基于FRICS II试验和TACTIC试验的结果，但这些结果是在使用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂的基础上获得，在我国尚未批准使用该药的情况下，早期介入是否同样有效尚不明确。我们应该结合实际情况选择最合适的治疗方案，在最佳经济-效益比的情况下，降低UA/NSTEMI的死亡率和改善预后，让更多的患者获益。, 百拇医药(陈纪言 张励庭)