碳酸酐酶抑制剂研究进展
碳酸酐酶(CA)是一种含锌金属酶，分布于人体内的肾小管上皮细胞、胃黏膜、胰腺、红细胞、中枢神经细胞和睫状体上皮细胞等组织中。CA在睫状体上皮细胞中催化CO2和H2O生成HCO3-，透过腔膜分泌于房水，由于房水中的液体要保持电中性，Na+向房水分泌增加，同时带动Cl-向房水移动，从而使房水形成高渗压，于是促进H2O向房水流动，保持房水平衡和正常的pH值。而青光眼病人由于房水回流不畅，引起眼压升高。CA抑制剂(CAIs)可抑制CA的活性，使HCO3-生成减少而降低眼压，临床上主要用于治疗青光眼。CAIs作为治疗青光眼的药物，按其发展过程和药理作用分为三代：第一代口服CAIs，第二代局部用CAIs，第三代长效无刺激局部用CAIs。
第一代口服CAIs乙酰唑胺是首先用于青光眼的口服治疗药物，由于脂溶性低，眼内分布较少，需用较大剂量(1000～2000毫克)才有效，因而血药浓度较高；长期用药易出现低血钾和代谢性酸中毒(高氯血症性酸中毒)，因此临床应用日渐减少。以后又合成了醋甲唑胺和双氯非那胺等口服CAIs。其脂溶性较高，代谢缓慢，故使用剂量较小，每天1～2次、每次25～50毫克可达有效量。副作用也较少，用于治疗原发性和继发性青光眼，尤其适用于对乙酰唑胺耐药的病人。
口服CAIs降低眼压虽有效，但由于对非眼组织CA的抑制，会产生严重的全身不良反应。用药初期出现多尿、胃肠不适和疲劳，部分病人发生肾结石，极少数病例发生粒细胞缺乏症。因此，需要研制局部用AIs，以提高疗效，降低不良反应。
第二代局部用CAIs由于第一代口服CAIs导致全身不良反应，早在20世纪50年代就开始研制局部用CAIs。经过几十年的探索，20世纪90年代初合成了多尔唑胺和布林唑胺。其具有较强的选择性抑制CA活性和较高的水溶性与脂溶性，便于配制为2%的滴眼液，能透过角膜，使药物在睫状体达到有效药物浓度。1995年，多尔唑胺滴眼液在德国上市，无全身不良反应。但由于水溶液pH值为5.5，对眼结膜有轻度刺激性。布林唑胺于1998年上市，其水溶性较差，故配制成混悬液。其抑制CA的作用强于多尔唑胺，对眼的刺激较轻。
第三代长效无刺激局部用CAIs多尔唑胺和布林唑胺虽有较强的局部抗青光眼作用，但因其为盐酸盐，溶液偏酸性，对眼有刺激性，且作用时间短，只能维持2～3个小时，每天需要多次用药才能保持有效的药物浓度，因此又开始了第三代长效无刺激局部用CAIs的研制。科研人员对CAIs化合物的结构进行改造后，获得两个强效、作用时间较长(5～6小时)的CAIs，但配制成滴眼液的pH值为5.5左右，对眼仍有刺激。为解决pH问题，科研人员将化合物尾部的双羧基改换为氨基酸，使其滴眼液的pH值在6.5～7之间，对眼的刺激基本消除。至此，第三代CAIs的雏形已基本形成，目前正在研制与开发，预计最近两年将面世。, 百拇医药
第一代口服CAIs乙酰唑胺是首先用于青光眼的口服治疗药物，由于脂溶性低，眼内分布较少，需用较大剂量(1000～2000毫克)才有效，因而血药浓度较高；长期用药易出现低血钾和代谢性酸中毒(高氯血症性酸中毒)，因此临床应用日渐减少。以后又合成了醋甲唑胺和双氯非那胺等口服CAIs。其脂溶性较高，代谢缓慢，故使用剂量较小，每天1～2次、每次25～50毫克可达有效量。副作用也较少，用于治疗原发性和继发性青光眼，尤其适用于对乙酰唑胺耐药的病人。
口服CAIs降低眼压虽有效，但由于对非眼组织CA的抑制，会产生严重的全身不良反应。用药初期出现多尿、胃肠不适和疲劳，部分病人发生肾结石，极少数病例发生粒细胞缺乏症。因此，需要研制局部用AIs，以提高疗效，降低不良反应。
第二代局部用CAIs由于第一代口服CAIs导致全身不良反应，早在20世纪50年代就开始研制局部用CAIs。经过几十年的探索，20世纪90年代初合成了多尔唑胺和布林唑胺。其具有较强的选择性抑制CA活性和较高的水溶性与脂溶性，便于配制为2%的滴眼液，能透过角膜，使药物在睫状体达到有效药物浓度。1995年，多尔唑胺滴眼液在德国上市，无全身不良反应。但由于水溶液pH值为5.5，对眼结膜有轻度刺激性。布林唑胺于1998年上市，其水溶性较差，故配制成混悬液。其抑制CA的作用强于多尔唑胺，对眼的刺激较轻。
第三代长效无刺激局部用CAIs多尔唑胺和布林唑胺虽有较强的局部抗青光眼作用，但因其为盐酸盐，溶液偏酸性，对眼有刺激性，且作用时间短，只能维持2～3个小时，每天需要多次用药才能保持有效的药物浓度，因此又开始了第三代长效无刺激局部用CAIs的研制。科研人员对CAIs化合物的结构进行改造后，获得两个强效、作用时间较长(5～6小时)的CAIs，但配制成滴眼液的pH值为5.5左右，对眼仍有刺激。为解决pH问题，科研人员将化合物尾部的双羧基改换为氨基酸，使其滴眼液的pH值在6.5～7之间，对眼的刺激基本消除。至此，第三代CAIs的雏形已基本形成，目前正在研制与开发，预计最近两年将面世。, 百拇医药