心梗后心室重构大鼠循环-内分泌系统的变化及通心络的干预作用

http://www.100md.com 2002年12月5日 《中国医学论坛报》 2002年第46期

     大量的临床与实验研究表明，循环-内分泌系统参与了心肌梗死后的心室重构，该系统的变化不仅影响了心肌梗死的发生、发展；同时也与心肌梗死的程度及预后密切相关。本研究试图就通心络胶囊石家庄以岭药业股份有限公司生产　对心肌梗死后心室重构大鼠循环-内分泌系统变化的干预作用进行初步的探讨。

     材料和方法

    1. 动物

    雄性SD大鼠，体重280±20 g，由上海中医药大学实验动物中心提供。

    2. 模型制备

    参照Pfeffer报道的方法，略加改进制备心肌梗死后心室重构模型。

    3. 分组

    所有动物于制备前编号，由专人制备模型，模型成功后用随机发生器将编号分入各组。分组情况如下：

    (1)心室重构组(模型组，n＝8)：结扎左冠状动脉造成心肌梗死，模型成功后，予以生理盐水3 mk灌胃，每日一次。

    (2)假手术组(n＝6)：手术同心肌梗死组，但不结扎左冠状动脉，模型成功后，予以生理盐水3 mk灌胃，每日一次。

    (3)培多普利组(n＝8)：结扎左冠状动脉造成心肌梗死，模型成功后，予以培多普利2 mg/kg灌胃，每日一次。

    (4)通心络组(n＝8)：结扎左冠状动脉造成心肌梗死，模型成功后，予以通心络1g/kg·d灌胃，每日三次。

    (5)丹参组(n＝7)：结扎左冠状动脉造成心肌梗死，模型成功后，予以丹参片2g/kg·d灌胃，每日三次。

    4. 饲养

    所有动物均单笼饲养，药物与生理盐水均以编号表示，灌胃由动物中心专人按单盲法进行。饲养6周后处死。

    5. 检测指标与方法

    血清标本采自于大鼠腹主动脉。采用放免法分别测定各组大鼠血浆降钙素基因相关肽CGRP　、内皮素(ET)、心钠素(ANP)的含量。

    6. 统计学处理

    所有数据均以均数±标准差(x±s) 表示，应用SPSS统计软件进行单因素方差分析，以确定差异的显著性。

     结果

    各组血浆CGRP、ET、ANP含量测定结果见表1、图1。

    表1 各组血浆CGRP、ET、ANP含量测定结果(x±s)

    组别

    n

    CGRP(pg/ml)

    ET(pg/ml)

    ANP(pg/ml)

    假手术组

    6

    109.24±25.69

    141.89±17.05

    187.11±20.40

    模型组

    8

    49.30±11.25***

    211.86±14.68***

    359.10±64.48***

    培多普利组

    8

    128.33±15.68△△△

    174.10±21.21***△△

    249.08±19.36**△△△

    通心络组

    8

    116.80±29.88△△△◇

    163.36±9.36***△△△

    241.07±28.55**△△△

    丹参组

    7

    83.11±11.35*△△☆☆☆

    196.12±16.69***

    225.20±27.07*△△△

    注：与假手术组比较 *

    P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；

    与模型组比较 △ P<0.05，△△ P<0.01，△△△P<0.001；

    与培多普利组比较 ☆ P<0.05，☆☆ P<0.01，☆☆☆ P<0.001；

    与丹参组比较 ◇ P<0.05，◇◇ P<0.01，◇◇◇ P<0.001。

    图1 各组血浆CGRP、ET、ANP含量测定结果

     讨论

    降钙素基因相关肽(CGRP)是一种由降钙素基因表达的生物活性多肽，广泛分布于神经和心血管系统，对心脏有正性变力和变时效应，可改善心肌收缩力，增加心输出量。在心血管系统中，几乎所有的血管床均有CGRP的神经纤维分布，是重要的调节血管运动的肽能神经纤维，CGRP通过其发挥强大的扩张血管作用。CGRP扩张血管的作用缓慢而持久，而且，其扩张冠状动脉的作用比硝普钠更强，即使在冠状动脉缩窄和粥样硬化时，CGPR仍有明显的扩冠效应。CGRP与其受体结合后，激活腺苷酸环化酶，促使细胞内cAMP水平升高，发挥生物学效应，其对心肌梗死后的心脏组织具有拮抗内皮素(ET)、抑制脂质过氧化、减轻钙超载，减轻蛋白质和酶的漏出，促进DNA合成的作用，从而有利于缺血心肌的恢复。CGRP的增高对心肌梗死后心功能不全患者具有良好的血流动力学效应。

    ET是一种主要由内皮细胞分泌的21肽血管活性物质，它不仅具有很强的动静脉血管平滑肌收缩作用，还在心血管的神经内分泌、肾脏、胃肠和肺功能等多方面发挥作用。在心肌梗死的心室重构过程中，ET水平可增至正常的数倍到数十倍，且与心肌梗死的范围和损伤程度成正比。ET一方面造成重要脏器，尤其是心脏的血管收缩，供血供能障碍，造成细胞的坏死和心功能障碍；另一方面，ET所具有的类生长因子样作用，可通过刺激原癌基因的表达，促进心肌细胞和平滑肌细胞的增殖，造成心室重构。故此，ET水平可作为心肌梗死诊断和预后判断的重要参考指标。

    内皮细胞是最易受到损伤的细胞，ET是涉及血管内皮损伤性疾病的共同的发病因素，它既是细胞损伤的产物，同时，它也是心肌梗死、心肌缺血及缺血-再灌注损伤的发病因素之一。ET的增高对心肌梗死后心功能不全患者具有负性的生物学效应。CGRP和ET除了在影响细胞功能方面发挥快速作用外，还可以影响基因的表达，从而在细胞生长和表型方面发挥长期的作用。

    CGRP和ET在体内对心脏和血管产生互相拮抗效应，因此维护两者在体内的平衡就显得十分重要。我们的研究表明，在心肌梗死后的心室重构过程中，大鼠血浆ET/CGRP比值较正常明显增高，说明此时ET/CGRP的正常平衡被打破，而尽可能地恢复二者之间的平衡，对干预心室重构的发生、发展和预后有着十分重要的作用。

    心钠素(ANP)是心房生成和分泌的一种生物活性多肽，慢性压力、容量超负荷、构型改变及缺氧等可刺激心房加速合成和分泌ANP，这种内源性的ANP增加是机体重要的代偿性保护机制。研究表明，ANP水平与心衰患者的心胸比例呈正相关，心脏扩大越明显，ANP的水平越高；同时，ANP水平也与患者的心衰的严重程度密切相关，血浆ANP的增高与心脏指数(CI)呈显著负相关。

    心功能的改善，钠水潴留的减少，心房肌牵张的减轻，心肌细胞膜构型的改善等均可降低血浆ANP的含量，也是心肌梗死后心室重构得以抑制的表现。

    本研究表明 在心肌梗死后的心室重构过程中及时给予培多普利、通心络或丹参可以明显提高循环中CGRP的含量，其中培多普利和通心络不但疗效更为明显，而且还有降低ET和ANP的作用，说明二者能在一定程度上抑制心肌梗死后的心室重构过程中循环-内分泌系统的激活，干预心室重构的进程。(陈伟顾仁樾)

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