积极、有效、安全的降脂治疗
2002年在德国柏林召开的24届欧洲心脏学年会(ESC)上，专家再次强调积极降低血浆胆固醇可显著减少冠心病发病率和病死率，降脂治疗已成为防治冠心病的一项重要措施。血脂异常治疗的重点是降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)或总胆固醇(TC)。
一、LDL-C降低目标值
2001年公布的美国胆固醇教育计划NCEP成人治疗组第三次报告指南ATP III中明确，降低LDL-C是血脂异常治疗的首要目标。然而，在决定将LDL-C降至何种程度时，需要考虑患者是否同时合并其他冠心病的主要危险因素。分析这些冠心病的主要危险因素将有助于判断患冠心病的危险程度，由此而决定降低LDL-C的目标值(见表1)。
表1 依据冠心病危险性高低而决定应用药物或采用治疗性生活方式改变(TLC)降
LDL-C的起始值和达标值
, 百拇医药
危险分层
目标值
mmol/L
TLC起始值
mmol/L
药物治疗起始值
mmol/L
冠心病或冠心病危症
(20年危险性>20%)
<2.6
≥2.6
≥3.4
, 百拇医药 (2.6～3.4可考虑用药)
2项或2项以上的危险因素(10年危险性≤20%)
<3.4
≥3.4
10年危险性在10%～20%者≥3.4
10年危险性<10%者≥4.1
0至1项危险因素
<4.1
≥4.1
≥5.0
(4.1～5.0可考虑用药)
, http://www.100md.com
上述治疗方案并没有完全被欧洲所接受。在今年的ESC年会上，丹麦Aarhus大学教授Faergeman就“LDL-C目标值2002“进行了专题报告。欧洲有关冠心病防治指南(1998年公布，修改正在进行，预计2003年公布)中则推荐，对于所有人群都应将TC降至5.0 mmok/L以下，将LDL-C降至3.0 mmok/L以下。欧洲指南的特点是简单，易于操作，易被临床医师在实践中应用。
然而，无论是美国的ATP III指南还是欧洲的冠心病防治指南，都是在“心脏保护研究(HPS)”结果公布前发表的。HPS是至今发表的最大规模的有关他汀类药物的一项临床研究。HPS结果显示，不论受试者的基础LDL-C水平如何，即使受试者的基础LDL-C已低于2.6 mmok/L，通过辛伐他汀治疗，LDL-C在降低1 mmok/L后，也能获得明显的临床益处。
这项临床研究结果提示，无论是美国的ATP III或是欧洲指南，所推荐的LDL-C目标值似乎都偏高。然而，是否需要建立新的LDL-C治疗目标值，尚有待正在进行的的临床试验如TNT和IDEAL结果公布后确定。
, 百拇医药
Faergeman教授提出，有兴趣的是，HPS研究结果公布后，更多的是给目前的血脂异常治疗提出了需要思考的问题：(1)新增加的证据表明，LDL-C降得更低些，临床上则会获得更大益处，但究竟应将LDL-C降低至到何种目标值我们并不清楚。(2)把降低LDL-C的目标值确定更低是否有现实意义？因为我们必需清楚地认识到，即使是现行的LDL-C目标值，大多数病人也并没有达到。(3)如何平衡降低LDL-C达目标的的益处和病人的耐受性问题？(4)应采取何种措施，才能是保证所有冠心病及其高危患者都能接受他汀类药物治疗？
二、血脂异常治疗效果欠佳的原因分析
临床上可见到某些患者服用他汀类药物后，血浆TC和LDL-C降低不明显或很难达到目标值，提示他汀类药物的降脂疗效存在个体差异。然而，在临床上对这种他汀类降脂疗效差异的认识尚不充分，与其相关的机制也值得进一步探讨。
外部因素
, http://www.100md.com
在日常临床工作中，患者对他汀类降脂疗效反应受许多因素的影响，其中外部因素占较为重要的地位。而在外部因素中，最重要的是病人服药依从性。部分病人不会按照医嘱服药。有人观察到，尽管服用他汀类药降脂疗效好，也无明显不良反应，但大约有30%病人在服用他汀类药6～7个月后停止服用此类药物。
服用他汀类药物时的饮食谱也在很大程度上影响其降脂疗效。虽然有关他汀类药物与饮食治疗之间是否存在协同作用尚不明确，但是在服用他汀类时，若病人能严格进行饮食控制，限制脂肪和胆固醇的摄入量，则会有相加的降脂作用。所以，少数病人服用他汀类药物的降脂疗效不佳，可能与其未能坚持饮食治疗有关。
服用他汀药物的时间也可能影响该类药物的降脂疗效。由于肝细胞内HMG CoA还原酶活性变化的特点(酶活性在夜间最大)，服用他汀药物的最佳时间是晚上。为了达到最大的降脂疗效，应建议病人在晚上服用他汀类药物。
心血管疾病患者常同时服用多种药物。而药物间的相互作用，可能也会影响他汀类药物的降脂疗效。如果他汀类药物与某种能诱导该类酶活性的药物合用，则会使他汀类药物降脂疗效降低。相反，若合并应用的药物抑制酶的活性，则可能使其降脂疗效增强，但也同时会使他汀类药物的不良反应增加。
, http://www.100md.com
内在因素
内在因素或称遗传因素是在进行临床试验时所观察到的个体间降脂疗效差异的主要因素，因为此时饮食变化和依从性改变已控制在最小程度。然而，在此种情况下，他汀类药物降脂疗效的个体变异程度仍然很大，且似乎与他汀类药物的剂量和种类无关。
血浆胆固醇来源于饮食摄入和内源性合成。新近研究证实，小肠吸收胆固醇是通过一个饱和的转运机制介导的。遗传因素决定了个体对食物中胆固醇吸收的能力。简单说来，摄入高胆固醇食物时，大多数人血浆胆固醇会轻度升高，而少数人的血浆胆固醇可能升高非常明显，也有少数人的血浆胆固醇可能没有变化。对食物胆固醇高反应者，体内基础胆固醇合成率低；而对食物胆固醇低反应者，体内基础胆固醇合成率高。现有资料表明，主要是遗传因素影响个体对食物胆固醇吸收的高低，其中载脂蛋白E基因型已被证实是影响胆固醇吸收的最重要遗传因素。
动物实验和人体研究均证实，肠道胆固醇高吸收者伴随有肝HMG CoA还原酶活性下调，他汀类药对这类人的降LDL-C作用也较一般人群差。由此可见，肠道内胆固醇高吸收是原发性缺陷，而HMG CoA还原酶活性低下是继发性。因此，为了增加他汀类药物的降脂疗效，应设法降低胆固醇从肠道吸收。
, 百拇医药
本届ESC大会就胆固醇吸收抑制和胆固醇合成抑制联合应用的趋势进行了专题讨论。数项研究表明，他汀类药物与胆固醇吸收抑制剂联合使用可加强降LDL-C疗效。
三、他汀类药物的合理应用
任何在临床上应用的药物都必须考虑其安全性问题。他汀类药物上市以来，全球已有上亿患者服用，有数万人已连续服药5年以上，副作用较轻，耐受性较好。但西立伐他汀事件引起了各方面关注，各国医务界对调脂治疗的安全性都进行过研讨。
美国心脏病学会/美国心脏学会/美国国家心、肺、血研究所(ACC/AHA/NHLBI)最近就他汀类药物进行了专题研讨，并发表了他汀应用的临床建议。
目前已经明确，在某些情况下，他汀类可引起肌病(肌肉疼痛或关节痛)。接受他汀类治疗的患者出现严重的肌炎以肌肉疼痛、触痛或无力，通常伴CK水平高于10倍正常上限值(ULN)为特征是罕见的。在这种情况下，如果不停止该药物的治疗，可导致横纹肌溶解、肌红蛋白尿和急性肾坏死。
对于老年患者，尤其是体型瘦小、虚弱的老年女性，采用他汀类治疗应慎重；有多系统疾病的老年患者显然是处于高危状态。合并慢性肾功能不全的糖尿病患者发生肌病的危险较高，曾有报道几例使用他汀治疗的患者在住院行大手术时发生了肌病，应严密监测。
总之，他汀类治疗在降低高危患者的主要冠脉事件、冠脉血管重建术和卒中的发生率方面起了很大作用。在临床上正在使用的他汀类疗效肯定。他汀类对于绝大多数接受治疗的患者都是非常安全的，尽管如此，这些药物与其他药物一样，并非完全没有副作用，应恰当、合理地使用。, 百拇医药(中南大学湘雅二医院 赵水平 2002年在德国柏林召开的24届欧洲心脏学年会(ES)
一、LDL-C降低目标值
2001年公布的美国胆固醇教育计划NCEP成人治疗组第三次报告指南ATP III中明确，降低LDL-C是血脂异常治疗的首要目标。然而，在决定将LDL-C降至何种程度时，需要考虑患者是否同时合并其他冠心病的主要危险因素。分析这些冠心病的主要危险因素将有助于判断患冠心病的危险程度，由此而决定降低LDL-C的目标值(见表1)。
表1 依据冠心病危险性高低而决定应用药物或采用治疗性生活方式改变(TLC)降
LDL-C的起始值和达标值
, 百拇医药
危险分层
目标值
mmol/L
TLC起始值
mmol/L
药物治疗起始值
mmol/L
冠心病或冠心病危症
(20年危险性>20%)
<2.6
≥2.6
≥3.4
, 百拇医药 (2.6～3.4可考虑用药)
2项或2项以上的危险因素(10年危险性≤20%)
<3.4
≥3.4
10年危险性在10%～20%者≥3.4
10年危险性<10%者≥4.1
0至1项危险因素
<4.1
≥4.1
≥5.0
(4.1～5.0可考虑用药)
, http://www.100md.com
上述治疗方案并没有完全被欧洲所接受。在今年的ESC年会上，丹麦Aarhus大学教授Faergeman就“LDL-C目标值2002“进行了专题报告。欧洲有关冠心病防治指南(1998年公布，修改正在进行，预计2003年公布)中则推荐，对于所有人群都应将TC降至5.0 mmok/L以下，将LDL-C降至3.0 mmok/L以下。欧洲指南的特点是简单，易于操作，易被临床医师在实践中应用。
然而，无论是美国的ATP III指南还是欧洲的冠心病防治指南，都是在“心脏保护研究(HPS)”结果公布前发表的。HPS是至今发表的最大规模的有关他汀类药物的一项临床研究。HPS结果显示，不论受试者的基础LDL-C水平如何，即使受试者的基础LDL-C已低于2.6 mmok/L，通过辛伐他汀治疗，LDL-C在降低1 mmok/L后，也能获得明显的临床益处。
这项临床研究结果提示，无论是美国的ATP III或是欧洲指南，所推荐的LDL-C目标值似乎都偏高。然而，是否需要建立新的LDL-C治疗目标值，尚有待正在进行的的临床试验如TNT和IDEAL结果公布后确定。
, 百拇医药
Faergeman教授提出，有兴趣的是，HPS研究结果公布后，更多的是给目前的血脂异常治疗提出了需要思考的问题：(1)新增加的证据表明，LDL-C降得更低些，临床上则会获得更大益处，但究竟应将LDL-C降低至到何种目标值我们并不清楚。(2)把降低LDL-C的目标值确定更低是否有现实意义？因为我们必需清楚地认识到，即使是现行的LDL-C目标值，大多数病人也并没有达到。(3)如何平衡降低LDL-C达目标的的益处和病人的耐受性问题？(4)应采取何种措施，才能是保证所有冠心病及其高危患者都能接受他汀类药物治疗？
二、血脂异常治疗效果欠佳的原因分析
临床上可见到某些患者服用他汀类药物后，血浆TC和LDL-C降低不明显或很难达到目标值，提示他汀类药物的降脂疗效存在个体差异。然而，在临床上对这种他汀类降脂疗效差异的认识尚不充分，与其相关的机制也值得进一步探讨。
外部因素
, http://www.100md.com
在日常临床工作中，患者对他汀类降脂疗效反应受许多因素的影响，其中外部因素占较为重要的地位。而在外部因素中，最重要的是病人服药依从性。部分病人不会按照医嘱服药。有人观察到，尽管服用他汀类药降脂疗效好，也无明显不良反应，但大约有30%病人在服用他汀类药6～7个月后停止服用此类药物。
服用他汀类药物时的饮食谱也在很大程度上影响其降脂疗效。虽然有关他汀类药物与饮食治疗之间是否存在协同作用尚不明确，但是在服用他汀类时，若病人能严格进行饮食控制，限制脂肪和胆固醇的摄入量，则会有相加的降脂作用。所以，少数病人服用他汀类药物的降脂疗效不佳，可能与其未能坚持饮食治疗有关。
服用他汀药物的时间也可能影响该类药物的降脂疗效。由于肝细胞内HMG CoA还原酶活性变化的特点(酶活性在夜间最大)，服用他汀药物的最佳时间是晚上。为了达到最大的降脂疗效，应建议病人在晚上服用他汀类药物。
心血管疾病患者常同时服用多种药物。而药物间的相互作用，可能也会影响他汀类药物的降脂疗效。如果他汀类药物与某种能诱导该类酶活性的药物合用，则会使他汀类药物降脂疗效降低。相反，若合并应用的药物抑制酶的活性，则可能使其降脂疗效增强，但也同时会使他汀类药物的不良反应增加。
, http://www.100md.com
内在因素
内在因素或称遗传因素是在进行临床试验时所观察到的个体间降脂疗效差异的主要因素，因为此时饮食变化和依从性改变已控制在最小程度。然而，在此种情况下，他汀类药物降脂疗效的个体变异程度仍然很大，且似乎与他汀类药物的剂量和种类无关。
血浆胆固醇来源于饮食摄入和内源性合成。新近研究证实，小肠吸收胆固醇是通过一个饱和的转运机制介导的。遗传因素决定了个体对食物中胆固醇吸收的能力。简单说来，摄入高胆固醇食物时，大多数人血浆胆固醇会轻度升高，而少数人的血浆胆固醇可能升高非常明显，也有少数人的血浆胆固醇可能没有变化。对食物胆固醇高反应者，体内基础胆固醇合成率低；而对食物胆固醇低反应者，体内基础胆固醇合成率高。现有资料表明，主要是遗传因素影响个体对食物胆固醇吸收的高低，其中载脂蛋白E基因型已被证实是影响胆固醇吸收的最重要遗传因素。
动物实验和人体研究均证实，肠道胆固醇高吸收者伴随有肝HMG CoA还原酶活性下调，他汀类药对这类人的降LDL-C作用也较一般人群差。由此可见，肠道内胆固醇高吸收是原发性缺陷，而HMG CoA还原酶活性低下是继发性。因此，为了增加他汀类药物的降脂疗效，应设法降低胆固醇从肠道吸收。
, 百拇医药
本届ESC大会就胆固醇吸收抑制和胆固醇合成抑制联合应用的趋势进行了专题讨论。数项研究表明，他汀类药物与胆固醇吸收抑制剂联合使用可加强降LDL-C疗效。
三、他汀类药物的合理应用
任何在临床上应用的药物都必须考虑其安全性问题。他汀类药物上市以来，全球已有上亿患者服用，有数万人已连续服药5年以上，副作用较轻，耐受性较好。但西立伐他汀事件引起了各方面关注，各国医务界对调脂治疗的安全性都进行过研讨。
美国心脏病学会/美国心脏学会/美国国家心、肺、血研究所(ACC/AHA/NHLBI)最近就他汀类药物进行了专题研讨，并发表了他汀应用的临床建议。
目前已经明确，在某些情况下，他汀类可引起肌病(肌肉疼痛或关节痛)。接受他汀类治疗的患者出现严重的肌炎以肌肉疼痛、触痛或无力，通常伴CK水平高于10倍正常上限值(ULN)为特征是罕见的。在这种情况下，如果不停止该药物的治疗，可导致横纹肌溶解、肌红蛋白尿和急性肾坏死。
对于老年患者，尤其是体型瘦小、虚弱的老年女性，采用他汀类治疗应慎重；有多系统疾病的老年患者显然是处于高危状态。合并慢性肾功能不全的糖尿病患者发生肌病的危险较高，曾有报道几例使用他汀治疗的患者在住院行大手术时发生了肌病，应严密监测。
总之，他汀类治疗在降低高危患者的主要冠脉事件、冠脉血管重建术和卒中的发生率方面起了很大作用。在临床上正在使用的他汀类疗效肯定。他汀类对于绝大多数接受治疗的患者都是非常安全的，尽管如此，这些药物与其他药物一样，并非完全没有副作用，应恰当、合理地使用。, 百拇医药(中南大学湘雅二医院 赵水平 2002年在德国柏林召开的24届欧洲心脏学年会(ES)