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阿卡波糖用于治疗糖尿病的最新进展
http://www.100md.com 2003年1月9日 《中国医学论坛报》 2003年第2期
     【编者按】

    拜唐苹作为α-糖苷酶抑制剂的代表药物已在全球 使用了12年。本篇综述发表于2002年第3期的《临床药物研究》杂志 全文长达3万字 展示了拜唐苹在药理学方面的临床资料以及治疗2型糖尿病的疗效。由于篇幅限制 在此节选其中临床医生较为关注的部分 例如拜唐苹改善胰岛素抵抗的机制 其主要不良反应以及如何与胰岛素联合应用等问题。望其对广大医生的实际工作有所助益。

    阿卡波糖(商品名:拜唐苹)是新近诊断的2型糖尿病患者的一线治疗药物。在多项2型糖尿病临床试验中,当单独给药及与其它口服抗糖尿病药联合给药时,拜唐苹均能明显降低血糖。该药的主要作用是降低餐后高血糖,此外还能降低糖化血红蛋白(HbA1c),提高胰岛素的敏感性;与胰岛素和磺脲类药物不同的是,拜唐苹不增加体重。本文主要描述有关该药特性研究的最新资料。

     结构、作用方式和药理学特性
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    一. 结构和作用方式

    拜唐苹主要在小肠的上半段通过抑制α-糖苷酶延缓寡-和双糖在小肠的水解,延缓餐后单糖的吸收,并且使从黏膜表面进入循环的转运受到干扰。尽管长期使用拜唐苹时药理学活性是可靠和持久的,但其对α-糖苷酶的抑制作用是可逆的。连续使用时,作用仍可以维持数年,在现有的文献中未见有关拜唐苹失效的报道。轻度肾功能不全的病人无需调整剂量,但严重的进行性肾功能不全的病例应当停用拜唐苹。

    长期应用拜唐苹治疗会增加结肠中的细菌量,特别是乳酸杆菌。这一作用会损害碳水化合物的吸收并引起细菌的碳水化合物发酵增加以及粪便的酸化作用。在患有肝硬化和门体脑病的病人中,拜唐苹的这一作用与乳果糖或乳糖醇的作用部分相仿。拜唐苹对患有肝硬化的2型糖尿病病人的长期治疗效果更佳。现已报道,该药能明显降低β-羟丁酸(P<0.01),并能降低血氨以及肠道pH。

    拜唐苹治疗可能与结肠致癌的危险性减少相关。糖尿病本身能使患结肠癌的危险性升高30%。Hokt等提示,拜唐苹治疗中观察到的菌群改变以及粪便pH和β-羟丁酸的减低都与结肠上皮细胞的抗增生作用相关,因此具有降低致癌作用危险的可能性。尚未见拜唐苹治疗使结肠癌危险性发生改变的确凿证据;拜唐苹的抗增生的益处至少在10年内不太可能显现。
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    二. 对碳水化合物代谢的作用

    进食高碳水化合物饮食后,根据食量、高血糖的程度以及摄入碳水化合物的种类不同,拜唐苹大约能降低餐后血糖升高的20%,或2.75~3.30 mmok/L。对淀粉类食物的餐后高血糖降低程度比蔗糖类食物更明显。这一效应与饮食控制具有相加作用,而且在新诊断的糖尿病患者中更为明显。

    几项临床试验证实,在2型糖尿病患者中,拜唐苹单药治疗可以使空腹血糖明显降低1.1~1.3 mmok/L或大约10~15 mg/dk(P <0.02)。这一作用的机制继发于降低餐后高血糖。还有报道称,拜唐苹通过降低餐后高血糖和血浆甘油三酯而使葡萄糖毒性减少。

    糖耐量降低患者和已证实的2型糖尿病患者在拜唐苹治疗后出现胰岛素抵抗下降。在低血糖钳夹研究中,与安慰剂相比,45例对拜唐苹有反应的病人在胰岛素敏感性方面发生明显改变(P<0.05)。拜唐苹对空腹血糖的有益作用很可能由于胰高血糖素样肽1(GLP-1)后期升高加剧而增强。拜唐苹治疗后,血糖的改善在初期比较轻微,但长期使用后疗效可以稳定提高。使用3个月后的疗效更为显著,并能维持数年而未出现疗效减低或治疗失败。例如,英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)表明,在309k例2型糖尿病患者应用联合疗法时,拜唐苹降血糖和降HbA1c的作用非常明显(P<0.001),且能维持至少3年。
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    三.对血浆胰岛素和胰岛素作用的影响

    拜唐苹治疗后,伴随着血糖浓度的降低,血浆胰岛素水平也下降,包括空腹胰岛素明显减低和餐后胰岛素的升高减弱。与使用格列齐特相比,在72周内接受拜唐苹治疗的72例2型糖尿病病人的餐后胰岛素水平升高明显较弱(P=0.02)。在老年2型糖尿病病人中,已发现拜唐苹使胰岛素水平降低的作用与剂量相关,且可以达到60%。胰岛素分泌减少继发于餐后葡萄糖减低,且在胰岛素分泌率高的个体中最为明显。在胰岛素分泌低的病人中,胰岛素的分泌没有改变或有所增加。在高血糖钳夹试验中,没有发现拜唐苹对1期或2期胰岛素释放产生影响。

    四. 胰岛素敏感性

    在伴有糖耐量减低的肥胖病人中,拜唐苹可以明显提高胰岛素的敏感性。Chiasson等人采用胰岛素抑制试验,通过测定稳态血浆葡萄糖值,发现拜唐苹治疗后胰岛素的敏感性明显改善(P<0.004)。在糖耐量减低的肥胖受试者中进行的一项双盲、安慰剂对照研究中,Laube等采用高血糖钳夹试验和最小静脉输注葡萄糖耐量模型试验计算了胰岛素的敏感性。受试者接受拜唐苹100 mg或安慰剂每日三次,共治疗3个月。拜唐苹治疗导致胰岛素原/胰岛素比率降低并使胰岛素的敏感性明显增强(P<0.05)。
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    拜唐苹提高胰岛素敏感性的机制可能是降低空腹和餐后血糖以及降低葡萄糖毒性。此外,也有一些学者认为拜唐苹使高胰岛素血症减弱,因而使胰岛素敏感性增加。另有研究人员则报告拜唐苹可使肠促胰岛素激素、GLP-1的水平升高,而后两者引起的“启动”效应,使胰岛素敏感性得到改善。

    五. 对脂质和脂蛋白代谢的作用

    拜唐苹治疗与脂质特性的几种改变相关。血清甘油三酯、极低密度脂蛋白(VLDL)浓度以及游离脂肪酸在患有胰岛素抵抗的2型糖尿病肥胖病人中经常升高。几项研究结果显示:使用拜唐苹能使这些病人的血脂呈剂量依赖性地降低。

    降低总血清甘油三酯主要是靠减少VLDL的生物合成以及继发于拜唐苹的减弱的餐后高胰岛素血症。当给30例患高甘油三酯血症的非糖尿病病人持续16周服用拜唐苹50 mg每日两次,作为饮食疗法的附加治疗时,平均甘油三酯水平明显减低(从5.8 mmok/L降至3.6 mmok/L)。在18例患家族性高甘油三酯血症的非糖尿病患者中也观察到相同的有益作用。经过拜唐苹50 mg每日两次共2个月治疗后,平均血清甘油三酯显著下降(P<0.05),从5.8±4.1 mmok/L降至3.6±1.2 mmok/L。
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    拜唐苹对空腹甘油三酯水平的影响与饮食中脂肪的摄取量以及代谢控制的总体改善有关。Maruhama等报告,在肥胖的高胰岛素血症病人中,经过拜唐苹100 mg每天三次共1个月治疗后,平均空腹血清甘油三酯显著下降(从1.92±0.31 mmok/L降至1.45±0.21 mmok/L)。

    由于拜唐苹并不影响肠的脂质吸收,其降低血甘油三酯作用最可能的机制是减缓重新生成脂肪的前体分子在肝脏的摄取。饮食中的碳水化合物是脂肪生成的重要前体,而胰岛素则在餐后脂质代谢中起着中心作用。因此,拜唐苹通过干扰内源性甘油三酯的合成可能也对降低甘油三酯水平发挥作用。拜唐苹对肠内脂肪生成的抑制也已被认为是一种可能的解释。

    六. 对血压的影响

    在患有2型糖尿病和轻度高血压的超重病人中,与格列苯脲相比,给予拜唐苹24周后收缩压明显降低(5.2±2.4 mmHg)(P=0.0001),心率轻度减缓。因为拜唐苹治疗后胰岛素水平下降,之后出现交感神经系统活性和胰岛素诱导的血管减压作用减弱,因而导致此作用。
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    治疗学试验

    一. 不良反应和禁忌证

    在现有的药物中,α-糖苷酶抑制剂属于耐受最好的抗糖尿病药物。拜唐苹不会引起低血糖反应,但是,当与胰岛素或磺脲类联合给药时,会使血糖进一步降低。当拜唐苹与其它抗糖尿病药物联合使用后发生低血糖时,应补充葡萄糖而不是蔗糖。

    尽管拜唐苹与格列苯脲联合治疗在降低餐后血糖方面有相加作用,但引起低血糖的危险(10%)仍比单用格列苯脲治疗(29%)低。减缓餐后血糖和胰岛素升高可能是出现这一现象的原因。

    仅极少数病例出现拜唐苹的毒性作用。在最大的推荐剂量下,在日本和美国报告了极少的肝脏酶(ALT和AST)可逆性升高的病例(6/100 000);但未出现肝脏毒性。Gentike等报告,在770例接受拜唐苹治疗的2型糖尿病患者中,有1.9%的病人发生轻度、可逆性的血清转氨酶活性改变。在多项上市后的调查中,在500 000例病人中仅报告了19例转氨酶升高病例。
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    在接受拜唐苹治疗的病人中,仅报告了两例急性、特应性的严重肝脏毒性反应。两例病人均完全康复。

    假如发生进行性肾功能不全(血清肌酐>309 μmok/L或3.5 mg/dk)必须停用拜唐苹。有关此种病人的资料不多,而且证明拜唐苹的代谢产物是否在血浆中蓄积的试验也有限。

    二. 拜唐苹与胰岛素联用的疗效

    几项大型临床试验在254例胰岛素治疗不能充分控制的2型糖尿病病人中,对拜唐苹的作用进行了调查。对结果的分析显示应用拜唐苹后平均HbA1c水平进一步地降低了0.54%。

    拜唐苹与饮食干预和胰岛素治疗联合使用是减少在2型糖尿病患者胰岛素用量的一种有效方法。与安慰剂相比,胰岛素的需求大约可以减少15%至20%。在有70例采用胰岛素30 U/d治疗的病人参与的一项双盲、随机化、安慰剂对照研究中,加用拜唐苹100 mg每日三次,使胰岛素的平均剂量减少到20.5 U/d,而HbA1c和血糖保持稳定。
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    1型糖尿病病人对治疗的反应差异极大,其特点为对外源性胰岛素、饮食、运动以及躯体和情感压力的反应呈异质性。现有的文献证实,当与饮食干预及胰岛素联合治疗1型糖尿病时,拜唐苹是一种耐受良好并且有效的药物。研究显示,在每天接受2~4次胰岛素注射的病人中,联用拜唐苹使餐后葡萄糖波动减小,早餐后高血糖下降,并且午餐前葡萄糖水平得到优化。拜唐苹具有减小胰岛素用量的作用,并且对皮下注射的胰岛素吸收缓慢起到补偿作用,特别是对肥胖的2型糖尿病病人。此外,联合应用拜唐苹使夜间低血糖的发作次数减少,并使平均HbA1c水平下降了0.63%。根据糖尿病控制及并发症试验的估算,HbA1c下降的水平相当于进行性视网膜病发生的危险性减低了25%。

    结论

    对于新近诊断的2型糖尿病病人、餐后血糖高的病人以及单用饮食疗法不能充分控制血糖的病人而言,拜唐苹符合一线治疗的标准。在这些病人中,拜唐苹可以明显地降低餐后血糖至少2.7 mmok/L,并且降低HbA1c水平,最多可达0.8%~1.0%。

    在空腹血糖高(超过11.0 mmok/L)的2型糖尿病患者中,拜唐苹能与其它已经公认的抗高血糖药物合用,从而使HbA1c水平得到进一步降低。拜唐苹是一种抗高血糖药物而不是降血糖药物。拜唐苹适用于年龄较大的2型糖尿病病人,对他们而言,无症状的低血糖反应具有潜在的危险性。

    拜唐苹不会引起体重增加,因此,适用于肥胖的糖尿病患者。在糖耐量减低的受试者中,拜唐苹可使胰岛素的敏感性提高达30%,提示该药可能在防止转变成2型糖尿病的过程中发挥作用。探索这一可能的临床试验正在进行中。, 百拇医药(张炎)