第一个控释的α1受体拮抗剂——甲磺酸多沙唑嗪Gits
多沙唑嗪(Doxazosin)是一个长效的α1受体拮抗剂，能够有效地控制高血压和良性前列腺增生(BPH)等疾病的症状。然而在使用普通片剂时，若直接采用治疗剂量，则可能因血药浓度突然升高而使血压骤降从而引起昏厥、体位性低血压等不良反应，因此必须从小剂量开始逐步调定剂量。为此，辉瑞制药有限公司开发研制了多沙唑嗪GITS(Cardura XL®，可多华®)。研究表明，该控释剂型通过精确地控制释药速率，使血药浓度平稳化，不仅改善了病人的耐受性，而且简化了剂量调整过程，显示出较好的临床优越性。
控释原理及体外释放性能
甲磺酸多沙唑嗪GITS是渗透泵型控释片。它由具有渗透活性的聚合物推动层、包含渗透成分的药物层及硬质半透膜组成，在药物层一侧的半透膜上具有精确测距的激光孔。当药片经过胃肠道时，水分通过半透膜以恒定的速度进入片剂内部，使药物层形成混悬液，而推动层吸水膨胀，当其体积扩张到一定程度时，推动药物混悬液通过激光孔恒速释放。
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多沙唑嗪GITS可以近恒速地释放多沙唑嗪达12～16 h。以模拟胃液(pH＝1.2)和肠液(pH＝7.5)进行的实验表明，释放不受pH的影响。在模拟胃液中以50、75和100 rpm速度转动时，释放动力学没有改变。
药代动力学
多沙唑嗪普通片剂的药代动力学特征已为人们充分了解：口服吸收率为62%～69%，Tmax 2～5 h，总蛋白结合率为98%～99%。主要经肝代谢，粪便排泄占给药剂量的63%～65%，仅0.6%～%的药物经肾脏排泄。多沙唑嗪是否可通过人乳汁排泄尚不清楚。母体药物的消除半衰期为8.8～22 h。本文重点叙述多沙唑嗪GITS特有的药物动力学情况。
以24名健康志愿者进行的单剂量药代动力学研究表明，空腹口服时，多沙唑嗪GITS的Tmax为14～16 h，远远晚于普通片；GITS 8
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mg的Cmax(18.3 ng/mk)与普通片2
mg的Cmax(13.7
ng/mk)无显著差异；两种剂型的t1/2相同(14～16 h)。
一项开放、随机、自身对照研究在35名健康男性志愿者比较了4 mg和8 mg多沙唑嗪GITS与相同剂量多沙唑嗪普通片的多剂量稳态药代动力学特征。普通片的起始剂量为1 mg/天，用2天；提高到2 mg用5天；接着4 mg用7天；8 mg用7天。GITS组先服用安慰剂7天，接着4 mg和8 mg各用7天。洗脱期为7天。两种剂型4 mg、8 mg剂量均为日服一次，用第5、6和7天服药后24 h的血浆浓度评价稳态。31名志愿者完成了试验。
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图1 31名健康志愿者的平均稳态血浆多沙
唑嗪浓度-时间曲线
由图1可见，与多沙唑嗪普通片相比，多沙唑嗪GITS吸收非常和缓。4 mg和8 mg GITS的Cmax分别比普通片降低39%和42%，而Cmin却相近。4 mg和8 mg普通片的峰谷波动指数(FI)分别为1.47和1.37，而GITS的FI只有0.60和0.52，二者具有统计学显著差异。
参 数
多沙唑嗪GITS
多沙唑嗪普通片
临床意义
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Tmax
4
mg:8.2 h
4
mg:3.7 ng/ml
Tmax延后表明药物更和缓地吸收入血，可增强耐受性。
8
mg:9.1 h
8
mg:3.9 ng/ml
Cmax
4
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mg:11.3 ng/ml
1
mg:8.6 ng/ml
GITS的Cmax降低，4mg的Cmax与普通片1mg的Cmax相近，因而治疗剂量4mg即可作为起始剂量，简化了给药方法。同时，FI减小，可使药效平稳，增强耐受性。
8
mg:28.0 ng/ml
2
mg:18.9 ng/ml
4
mg:29.3 ng/ml
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8
mg:66.8 ng/ml
Cmin
4
mg:6.4 ng/ml
4
mg:7.4 ng/ml
相同剂量下，GITS与普通片有相似的Cmin，因而在稳态有相同的治疗效果。
8
mg:17.8 ng/ml
4
mg:19.0 ng/ml
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下表总结并比较了多沙唑嗪GITS与多沙唑嗪普通片的稳态药代动力学特征及其临床意义。
食物对吸收的影响
以健康志愿者进行的研究表明，进食后(高脂肪早餐后15分钟内)服用GITS，可使Cmax和AUC比空腹服用时升高将近31%和18%(P<0.05)，但这些差别无临床意义。多沙唑嗪GITS可以与或不与食物同时服用，无需剂量调整。
年龄和性别的影响
年龄：对于男性，老年人的Cmax和AUC比青年人高(P＝0.0622和P<0.05)；女性的年龄无影响。
性别：对于青年人，性别影响是明显的，女性比男性表现出更高的Cmax和AUC(分别升高45%和46%)；老年人性别差异不显著。
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多沙唑嗪GITS在不同年龄和性别的生物利用度的差异在临床可接受的范围之内，不必进行剂量调整。
肝肾功能的影响
多沙唑嗪在肾功能受损患者的药代动力学无明显改变。
目前有关多沙唑嗪在肝功能受损患者的使用及其与已知影响肝脏代谢的药物(如西咪替丁)发生相互作用的资料尚不充分。在一项12例肝功能中度受损患者的试验中，单剂量多沙唑嗪的AUC升高43%，清除率降低40%。因此，与其它完全经肝代谢的药物一样，肝功能受损患者使用多沙唑嗪应谨慎。
临床应用
多沙唑嗪GITS已被批准的适应证为良性前列腺增生(BPH)和高血压。常用剂量为每日一次4 mg。国外临床使用的最大剂量为每日一次8mg，国内目前尚无此经验。
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良性前列腺增生
两项设计相似的多中心、随机双盲平行对照研究在1475名BPH患者比较了多沙唑嗪GITS与多沙唑嗪普通片的临床效果。这些患者的年龄在50～80岁之间，总排尿量150 mk时测得的最大尿流率5mk/s、15 mk/s，国际前列腺症状评分(I-PSS)12分。
两项研究均包括2周的洗脱期、2周的单盲安慰剂导入期及13周的双盲治疗期。对符合入选标准的患者随机给予下列用药方法之一：A. 多沙唑嗪GITS，起始剂量4 mg/d，至少7周，如患者在第7周末达到治疗目标，可将剂量提高至8 mg/d；B. 多沙唑嗪普通片，起始剂量1 mg/d，第1周末提高到2 mg/d，第3周4 mg/d，如有必要，可在第7周将剂量提高至8 mg/d；C. 安慰剂(仅一项研究包括)。以I-PSS和尿流率为主要疗效指标，同时考察性功能和耐受性。治疗目标定义为最大尿流率提高至少3 mk/s，I-PSS降低30%以上。
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对两项研究结果的复合分析表明，在降低平均I-PSS方面，多沙唑嗪GITS与普通片同样有效，且均比安慰剂有效。符合方案的人群分析(PPA)显示，在治疗的前3周，多沙唑嗪GITS组的症状评分降低值较普通片和安慰剂组更显著(分别为P<0.05和P0.001)。在治疗的第7周及以后，多沙唑嗪GITS和普通片对I-PSS的降低效果相似。最后访视时，两种多沙唑嗪制剂均使平均I-PSS降低45%，而安慰剂组则降低34%(P<0.001)。统计学分析表明了两种剂型的治疗等效性。对尿流率的分析获得了与I-PSS相似的结论。
在治疗目标的实现方面，多沙唑嗪GITS组和普通片组均有将近71%的患者的I-PSS降低了30%以上，而安慰剂组仅有53%；多沙唑嗪GITS组有40%患者实现了最大尿流率提高3 mk/s，普通片组的这一比例为37%，安慰剂组为21%。
此外，与安慰剂相比，两种剂型的多沙唑嗪均可使患者的生活质量及性功能发生较大幅度的改善。多沙唑嗪GITS组对勃起功能有的改善作用更显著(P＝0.005)。
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另外一项随机双盲、自身对照试验对多沙唑嗪GITS和坦索罗辛(另一种1受体拮抗剂)提高最大尿流率和降低总I-PSS的效果进行了评价。该研究的受试者入选标准与上述两项研究相同。多沙唑嗪GITS的起始剂量为4 mg/d，坦索罗辛为0.4 mg/d。如果治疗4周后最大尿流率增加值<3 mk/sec，总I-PSS降低<30%，则将多沙唑嗪GITS剂量增至8 mg/d，坦索罗辛加量为0.8 mg/d。两种药物各治疗8周，其间用安慰剂洗脱2周。研究结果表明，两种药物都能显著地提高最大尿流率及降低I-PSS，但多沙唑嗪GITS的效果较优(P＝0.089和P＝0.019)。多沙唑嗪GITS在解除梗阻症状方面的效果也优于坦索罗辛(P＝0.004)。
高血压
多沙唑嗪对高血压的疗效已为多年临床经验所证实。但普通剂型常常需要多步骤调定剂量，给应用带来一定不便。为此，研究者进行了两项多中心、双盲、随机平行分组临床试验，以比较多沙唑嗪GITS与普通片的疗效，验证多沙唑嗪GITS的控释特性对治疗方案的简化作用。每项研究都包括2周的洗脱期和12周的治疗期。一项试验在让392名轻度高血压患者(血压95-105/≤180 mmHg)分别服用多沙唑嗪GITS 4～8 mg、多沙唑嗪普通片1～8 mg或安慰剂；另外一项试验以315名轻中度高血压患者(血压95-115/≤220 mmHg)为受试者，对多沙唑嗪GITS和多沙唑嗪普通片进行比较。主要的评价指标是符合方案的人群在最终访视时的有效百分数，即在给药后24 h的坐位舒张压降至90 mmHg以下或与基线相比降低10 mmHg以上的人数占符合方案的人数的百分比。结果表明，多沙唑嗪GITS组大约有64%病人达到了治疗目标，普通片组的这一比例为68%，均显著高于安慰剂组(36%，P<0.05)。多沙唑嗪GITS组大多数(60%)病人使用起始剂量4 mg就能够控制病情。对这两项研究的综合分析表明，多沙唑嗪GITS 4或8 mg的疗效与多沙唑嗪普通片的标准治疗方案相同，但GITS可使多数病人免除剂量调定过程。
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耐受性
多沙唑嗪的耐受性良好，治疗中常见的不良反应有体位性低血压、心律不齐(或心悸)、水肿、眩晕、头痛、头晕、嗜睡、紧张或焦虑、恶心、腹痛等。较少见的不良反应有白细胞减少、中性白细胞减少和血小板减少及口干、上腹痛、血尿、排尿紊乱、尿频和夜尿。
在多沙唑嗪GITS和多沙唑嗪普通片治疗BPH的比较性临床试验中，多沙唑嗪GITS的总体不良事件发生率(41.4%)与安慰剂组(39.1%)相近，低于多沙唑嗪普通片组(53.6%，P<0.001)。与治疗相关的不良事件发生率在多沙唑嗪GITS组为16.1%，多沙唑嗪普通片组为25.3%，安慰剂组为7.7%。与普通片相比，GITS显著减少了头晕、眩晕、体位性低血压等副作用的发生。而且服用多沙唑嗪GITS的患者较少因不良事件终止治疗(5.7%，普通片组为7.2%)，组间差异P<0.001。
多沙唑嗪GITS治疗高血压的临床试验也得到了与上述试验相似的结果。患者对GITS的耐受良好，因不良反应退出试验的人数少于服用普通片的患者，无一例发生昏厥。
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注意事项
应特别提醒患者的是，服用本品时，应将药片完整吞服，不得咀嚼、掰开或辗碎后服用。药片的外壳不能吸收，将随大便排出。
虽然多沙唑嗪GITS使头晕等不良反应的发生率降低，因而一般不会影响驾车或操作机器的能力，但仍应向患者说明，本品可能会引起头晕和疲劳(特别是刚开始治疗时)，进而导致反应能力下降。
小结
多沙唑嗪GITS是目前唯一的α1受体拮抗剂控释剂。它利用渗透泵原理，使药物按预定速率恒速释放、和缓吸收，Tmax延迟、Cmax降低，而Cmin不变，从而形成平滑恒定的血药浓度时间曲线。这些优越的药物动力学特点不仅减少了不良反应的发生，而且可以直接以治疗剂量4 mg作为起始剂量，而无需从小剂量开始调整，使用更方便，起效更迅速。临床试验证明，多沙唑嗪GITS对高血压和BPH的疗效与普通片相同，而耐受性增强。因此，本品可以取代多沙唑嗪普通片，作为这两种疾病的一线治疗药物。, 百拇医药
控释原理及体外释放性能
甲磺酸多沙唑嗪GITS是渗透泵型控释片。它由具有渗透活性的聚合物推动层、包含渗透成分的药物层及硬质半透膜组成，在药物层一侧的半透膜上具有精确测距的激光孔。当药片经过胃肠道时，水分通过半透膜以恒定的速度进入片剂内部，使药物层形成混悬液，而推动层吸水膨胀，当其体积扩张到一定程度时，推动药物混悬液通过激光孔恒速释放。
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多沙唑嗪GITS可以近恒速地释放多沙唑嗪达12～16 h。以模拟胃液(pH＝1.2)和肠液(pH＝7.5)进行的实验表明，释放不受pH的影响。在模拟胃液中以50、75和100 rpm速度转动时，释放动力学没有改变。
药代动力学
多沙唑嗪普通片剂的药代动力学特征已为人们充分了解：口服吸收率为62%～69%，Tmax 2～5 h，总蛋白结合率为98%～99%。主要经肝代谢，粪便排泄占给药剂量的63%～65%，仅0.6%～%的药物经肾脏排泄。多沙唑嗪是否可通过人乳汁排泄尚不清楚。母体药物的消除半衰期为8.8～22 h。本文重点叙述多沙唑嗪GITS特有的药物动力学情况。
以24名健康志愿者进行的单剂量药代动力学研究表明，空腹口服时，多沙唑嗪GITS的Tmax为14～16 h，远远晚于普通片；GITS 8
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mg的Cmax(18.3 ng/mk)与普通片2
mg的Cmax(13.7
ng/mk)无显著差异；两种剂型的t1/2相同(14～16 h)。
一项开放、随机、自身对照研究在35名健康男性志愿者比较了4 mg和8 mg多沙唑嗪GITS与相同剂量多沙唑嗪普通片的多剂量稳态药代动力学特征。普通片的起始剂量为1 mg/天，用2天；提高到2 mg用5天；接着4 mg用7天；8 mg用7天。GITS组先服用安慰剂7天，接着4 mg和8 mg各用7天。洗脱期为7天。两种剂型4 mg、8 mg剂量均为日服一次，用第5、6和7天服药后24 h的血浆浓度评价稳态。31名志愿者完成了试验。
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图1 31名健康志愿者的平均稳态血浆多沙
唑嗪浓度-时间曲线
由图1可见，与多沙唑嗪普通片相比，多沙唑嗪GITS吸收非常和缓。4 mg和8 mg GITS的Cmax分别比普通片降低39%和42%，而Cmin却相近。4 mg和8 mg普通片的峰谷波动指数(FI)分别为1.47和1.37，而GITS的FI只有0.60和0.52，二者具有统计学显著差异。
参 数
多沙唑嗪GITS
多沙唑嗪普通片
临床意义
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Tmax
4
mg:8.2 h
4
mg:3.7 ng/ml
Tmax延后表明药物更和缓地吸收入血，可增强耐受性。
8
mg:9.1 h
8
mg:3.9 ng/ml
Cmax
4
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mg:11.3 ng/ml
1
mg:8.6 ng/ml
GITS的Cmax降低，4mg的Cmax与普通片1mg的Cmax相近，因而治疗剂量4mg即可作为起始剂量，简化了给药方法。同时，FI减小，可使药效平稳，增强耐受性。
8
mg:28.0 ng/ml
2
mg:18.9 ng/ml
4
mg:29.3 ng/ml
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mg:66.8 ng/ml
Cmin
4
mg:6.4 ng/ml
4
mg:7.4 ng/ml
相同剂量下，GITS与普通片有相似的Cmin，因而在稳态有相同的治疗效果。
8
mg:17.8 ng/ml
4
mg:19.0 ng/ml
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下表总结并比较了多沙唑嗪GITS与多沙唑嗪普通片的稳态药代动力学特征及其临床意义。
食物对吸收的影响
以健康志愿者进行的研究表明，进食后(高脂肪早餐后15分钟内)服用GITS，可使Cmax和AUC比空腹服用时升高将近31%和18%(P<0.05)，但这些差别无临床意义。多沙唑嗪GITS可以与或不与食物同时服用，无需剂量调整。
年龄和性别的影响
年龄：对于男性，老年人的Cmax和AUC比青年人高(P＝0.0622和P<0.05)；女性的年龄无影响。
性别：对于青年人，性别影响是明显的，女性比男性表现出更高的Cmax和AUC(分别升高45%和46%)；老年人性别差异不显著。
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多沙唑嗪GITS在不同年龄和性别的生物利用度的差异在临床可接受的范围之内，不必进行剂量调整。
肝肾功能的影响
多沙唑嗪在肾功能受损患者的药代动力学无明显改变。
目前有关多沙唑嗪在肝功能受损患者的使用及其与已知影响肝脏代谢的药物(如西咪替丁)发生相互作用的资料尚不充分。在一项12例肝功能中度受损患者的试验中，单剂量多沙唑嗪的AUC升高43%，清除率降低40%。因此，与其它完全经肝代谢的药物一样，肝功能受损患者使用多沙唑嗪应谨慎。
临床应用
多沙唑嗪GITS已被批准的适应证为良性前列腺增生(BPH)和高血压。常用剂量为每日一次4 mg。国外临床使用的最大剂量为每日一次8mg，国内目前尚无此经验。
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良性前列腺增生
两项设计相似的多中心、随机双盲平行对照研究在1475名BPH患者比较了多沙唑嗪GITS与多沙唑嗪普通片的临床效果。这些患者的年龄在50～80岁之间，总排尿量150 mk时测得的最大尿流率5mk/s、15 mk/s，国际前列腺症状评分(I-PSS)12分。
两项研究均包括2周的洗脱期、2周的单盲安慰剂导入期及13周的双盲治疗期。对符合入选标准的患者随机给予下列用药方法之一：A. 多沙唑嗪GITS，起始剂量4 mg/d，至少7周，如患者在第7周末达到治疗目标，可将剂量提高至8 mg/d；B. 多沙唑嗪普通片，起始剂量1 mg/d，第1周末提高到2 mg/d，第3周4 mg/d，如有必要，可在第7周将剂量提高至8 mg/d；C. 安慰剂(仅一项研究包括)。以I-PSS和尿流率为主要疗效指标，同时考察性功能和耐受性。治疗目标定义为最大尿流率提高至少3 mk/s，I-PSS降低30%以上。
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对两项研究结果的复合分析表明，在降低平均I-PSS方面，多沙唑嗪GITS与普通片同样有效，且均比安慰剂有效。符合方案的人群分析(PPA)显示，在治疗的前3周，多沙唑嗪GITS组的症状评分降低值较普通片和安慰剂组更显著(分别为P<0.05和P0.001)。在治疗的第7周及以后，多沙唑嗪GITS和普通片对I-PSS的降低效果相似。最后访视时，两种多沙唑嗪制剂均使平均I-PSS降低45%，而安慰剂组则降低34%(P<0.001)。统计学分析表明了两种剂型的治疗等效性。对尿流率的分析获得了与I-PSS相似的结论。
在治疗目标的实现方面，多沙唑嗪GITS组和普通片组均有将近71%的患者的I-PSS降低了30%以上，而安慰剂组仅有53%；多沙唑嗪GITS组有40%患者实现了最大尿流率提高3 mk/s，普通片组的这一比例为37%，安慰剂组为21%。
此外，与安慰剂相比，两种剂型的多沙唑嗪均可使患者的生活质量及性功能发生较大幅度的改善。多沙唑嗪GITS组对勃起功能有的改善作用更显著(P＝0.005)。
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另外一项随机双盲、自身对照试验对多沙唑嗪GITS和坦索罗辛(另一种1受体拮抗剂)提高最大尿流率和降低总I-PSS的效果进行了评价。该研究的受试者入选标准与上述两项研究相同。多沙唑嗪GITS的起始剂量为4 mg/d，坦索罗辛为0.4 mg/d。如果治疗4周后最大尿流率增加值<3 mk/sec，总I-PSS降低<30%，则将多沙唑嗪GITS剂量增至8 mg/d，坦索罗辛加量为0.8 mg/d。两种药物各治疗8周，其间用安慰剂洗脱2周。研究结果表明，两种药物都能显著地提高最大尿流率及降低I-PSS，但多沙唑嗪GITS的效果较优(P＝0.089和P＝0.019)。多沙唑嗪GITS在解除梗阻症状方面的效果也优于坦索罗辛(P＝0.004)。
高血压
多沙唑嗪对高血压的疗效已为多年临床经验所证实。但普通剂型常常需要多步骤调定剂量，给应用带来一定不便。为此，研究者进行了两项多中心、双盲、随机平行分组临床试验，以比较多沙唑嗪GITS与普通片的疗效，验证多沙唑嗪GITS的控释特性对治疗方案的简化作用。每项研究都包括2周的洗脱期和12周的治疗期。一项试验在让392名轻度高血压患者(血压95-105/≤180 mmHg)分别服用多沙唑嗪GITS 4～8 mg、多沙唑嗪普通片1～8 mg或安慰剂；另外一项试验以315名轻中度高血压患者(血压95-115/≤220 mmHg)为受试者，对多沙唑嗪GITS和多沙唑嗪普通片进行比较。主要的评价指标是符合方案的人群在最终访视时的有效百分数，即在给药后24 h的坐位舒张压降至90 mmHg以下或与基线相比降低10 mmHg以上的人数占符合方案的人数的百分比。结果表明，多沙唑嗪GITS组大约有64%病人达到了治疗目标，普通片组的这一比例为68%，均显著高于安慰剂组(36%，P<0.05)。多沙唑嗪GITS组大多数(60%)病人使用起始剂量4 mg就能够控制病情。对这两项研究的综合分析表明，多沙唑嗪GITS 4或8 mg的疗效与多沙唑嗪普通片的标准治疗方案相同，但GITS可使多数病人免除剂量调定过程。
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耐受性
多沙唑嗪的耐受性良好，治疗中常见的不良反应有体位性低血压、心律不齐(或心悸)、水肿、眩晕、头痛、头晕、嗜睡、紧张或焦虑、恶心、腹痛等。较少见的不良反应有白细胞减少、中性白细胞减少和血小板减少及口干、上腹痛、血尿、排尿紊乱、尿频和夜尿。
在多沙唑嗪GITS和多沙唑嗪普通片治疗BPH的比较性临床试验中，多沙唑嗪GITS的总体不良事件发生率(41.4%)与安慰剂组(39.1%)相近，低于多沙唑嗪普通片组(53.6%，P<0.001)。与治疗相关的不良事件发生率在多沙唑嗪GITS组为16.1%，多沙唑嗪普通片组为25.3%，安慰剂组为7.7%。与普通片相比，GITS显著减少了头晕、眩晕、体位性低血压等副作用的发生。而且服用多沙唑嗪GITS的患者较少因不良事件终止治疗(5.7%，普通片组为7.2%)，组间差异P<0.001。
多沙唑嗪GITS治疗高血压的临床试验也得到了与上述试验相似的结果。患者对GITS的耐受良好，因不良反应退出试验的人数少于服用普通片的患者，无一例发生昏厥。
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注意事项
应特别提醒患者的是，服用本品时，应将药片完整吞服，不得咀嚼、掰开或辗碎后服用。药片的外壳不能吸收，将随大便排出。
虽然多沙唑嗪GITS使头晕等不良反应的发生率降低，因而一般不会影响驾车或操作机器的能力，但仍应向患者说明，本品可能会引起头晕和疲劳(特别是刚开始治疗时)，进而导致反应能力下降。
小结
多沙唑嗪GITS是目前唯一的α1受体拮抗剂控释剂。它利用渗透泵原理，使药物按预定速率恒速释放、和缓吸收，Tmax延迟、Cmax降低，而Cmin不变，从而形成平滑恒定的血药浓度时间曲线。这些优越的药物动力学特点不仅减少了不良反应的发生，而且可以直接以治疗剂量4 mg作为起始剂量，而无需从小剂量开始调整，使用更方便，起效更迅速。临床试验证明，多沙唑嗪GITS对高血压和BPH的疗效与普通片相同，而耐受性增强。因此，本品可以取代多沙唑嗪普通片，作为这两种疾病的一线治疗药物。, 百拇医药