附录 塑料容器检查法
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| 药品名称 | 附录 塑料容器检查法 |
| 类别 | 原料药 |
| 来源(分子式)/处方与标准 | 一次性使用输液(血)器具检查法 本标准适用于以聚氯乙烯为主体塑料制备的一次性使用输液(血)器具检验 |
| 全文 | 【以下简称输液(血)器】 。 制备输液(血)器的原料及各种添加剂，均应符合一定的规格要求。 外观 输液(血)器的管腔应透明、光洁、柔软，腔内应无肉眼可见的异物。 不溶性微粒 在净化台上，使净化水(每100ml水中大于10μm微粒应少于10粒)通过一副输液(血)器，收集试液，按“注射液中不溶性微粒检查法”检验(中国药典1995年版二部附录Ⅸ C)，应符合规定。 环氧乙烷残留量 照气相色谱法(中国药典1995年版二部附录V F)测定。 色谱条件与系统适用性试验 气相色谱仪(附火离子化验测器)，用Porapak q-s(80～100目)为载体填充于2m×3mm的不锈钢色谱柱中，柱温80℃,进样口温度140℃。 环氧乙烷标准溶液的制备 取500ml容量瓶置冰浴中冷却，加入100ml已冷却的异丙醇于此量瓶中。 另加25ml环氧乙烷(液态)加冷却的异丙醇至刻度。 混匀。 该贮备液置冰瓶中保存,待标定。 精密量取0.5mol/L盐酸乙醇溶液25ml，置备有氯化铁40g的磨口锥形瓶中,摇匀使之饱和，加入环氧乙烷贮备液10.0ml，滴加0.05%溴甲酚绿指示液20滴,溶液显黄色，再精密加入0.5mol/L盐酸乙醇溶液10ml，密塞，置冰水中静置30分钟，再用0.5mol/L氢氧化钾乙醇溶液滴定过量的酸.同时用100ml代替环氧乙烷贮备液作空白滴定,消耗每毫升0.5mol/L氢氧化钾乙醇溶液相当于22.02mg环氧乙烷,计算贮备液的含量,量取相当于200μg环氧乙烷贮备液于一事先装有10ml水的玻璃瓶内(瓶的体积约为30ml)，密塞于80℃烘箱中恒重约40分钟，待气液平衡后，取1ml液上气体注入色谱仪,记录色谱峰面积。 样品溶液的制备与测定 将输液(血)器剪成约为5mm长的小段,称取此样品2g于一事先装有10ml水的玻瓶内(大小与配制标准溶液完全相同)，密塞于80℃烘箱中恒重约40分钟，待气液平衡后，取1ml液上气体注入色谱仪，记录色谱峰面积,不得大于标准溶液色谱峰的面积(百万分之十)。 溶出物试验 取输液(血)器，剪成约2cm左右的小段，放入适宜的容器内,按内外表面积500cm2加入蒸馏水250ml。 密封后，置高压蒸气灭菌器内，在109℃加热30分钟。 取出，冷却至室温，以同批蒸馏水为对照液，依法做下列试验：性状 取试液倒入50ml纳氏比色管内至刻度，用肉眼平视观察，应澄明无色。 pH值 取试液及同批蒸馏水，用酸度计测定pH值，二者之差不得过1.0。 重金属 取试液40ml，置纳氏比色管内加稀醋酸2ml与硫化氢试液10ml，摇匀,在暗处放置10分钟，如显色，与同批的蒸馏水依法制成的对照液比较，不得更深。 易氧化物 精密量取试液20ml，精密加入高锰酸钾滴定液(0.02mol/L)3ml，稀盐酸5ml，加热至沸，并保持10分钟。 稍冷后，精密加入草酸钠液(0.05mol/L)，置水浴加热至75～85℃，用高锰酸钾液滴定液(0.02mol/L)滴定至显红色并维持15秒钟不退为终点,同时以同批的蒸馏水为空白对照，二者消耗高锰酸钾滴定液(0.02mol/L)之差不得过1.0ml。 吸收度 取试液，照分光光度法(中国药典1995年版二部附录Ⅵ A)，在270nm的波长处测定吸收度，应在0.15以下。 生物试验 取5副输液(血)器，在无菌条件下串联,用100ml的氯化钠注射液*缓缓通过，收集试液，依法做下列试验。 细菌内毒素 取试液，依法检查(中国药典1995年版二部附录Ⅺ E)，含细菌内毒素不得超过1EU/ml。 异常毒性 取试液,按每只小白鼠1.0ml静脉注射，依法检查(中国药典1995年版二部附录Ⅺ C)应符合规定。 溶血试验 取2%兔全血稀释液5ml，加入上述试液5ml，混匀，在37±1℃的水浴中保温60分钟，离心(750g)5分钟，取上清液于545nm的波长处测定吸收度A,以空白对照液同法测定吸收度为B，以蒸馏水同法测定吸收度为C，按下式计算溶血率，溶血率不超过5%。 A-B 溶血率(%)＝──×100% C-B 无菌 按无菌操作法，取10副输液(血)器串联，用灭菌注射用水100ml缓缓通过,收集试液，按无菌检查法检查(中国药典1995年版二部附录Ⅺ H)，应符合规定。 *系指用灵敏度为0.25EU的鲎试剂，经细菌内毒素检查呈阴性的。 输血输液用塑料容器检查法本检查法适用于以聚氯乙烯为主体塑料的输血输液用塑料容器(输血袋、输液袋)的质量检查。 制备塑料容器所用的聚氯乙烯及各种添加剂均应符合国家标准规定。 在加工、储运及使用中，这些容器均不得影响内容物的质量，并应具有一定强度，能耐受运输条件的影响。 制造厂家不得随意更改配方及加工工艺，若有更改，应进行盛装药物或血液的考核试验，并报卫生部批准。 对于长期储存的输液，在消毒灭菌后，可用3～5‰的过氧醋酸浸泡3～5分钟，装入灭菌的聚乙烯外袋中封装，以保证在较长的储存期内不出现袋外长霉现象。 在分装时应排除袋内的空气，以免残存空气因运输、搬运中的震动分散于液体中而出现内装液体混浊、从而影响对澄明度的判断。 一、输液用塑料容器的要求及检查方法性状 无色或几乎无色的透明塑料薄膜容器，膜厚度应为0.4～0.45mm。 吸水率 不得过0.3%。 取供试品，切成2.5×7.0cm边缘平直的小片，每批待检容器取5片为试验组、5片为空白对照组。 逐片依次用肥皂水、常水、蒸馏水洗净，并以洁净的脱脂纱布和绸布揩去表面的水分和纤维。 精密称定试验组总重为A，空白对照组总重为B，以适当间距的螺旋状不锈钢丝隔开，试验组全浸于50±0.5℃的水内，浸泡2小时，改放于室温的水内,5分钟后，取出擦净，于2分钟(±20秒)内精密称定重量为吸水后重C，然后放入磁盘内与空白组一起放入80℃烘箱内干燥2小时。 取出,冷却30分钟,精密称定为干燥后总重D(试验组)及E(空白对照组)，按下式计算吸水率： 吸水率(%)＝(C/A+E/B-D/A-1)×100% 钡 取供试品2.0g，置坩埚内，缓缓炽灼至炭化，放冷。 加盐酸1ml溶解后，在500～600℃炽灼使完全灰化,残渣用1mol/L盐酸溶液10ml溶解，滤过，滤液中加稀硫酸1ml,不得发生浑浊。 氯乙烯 照气相色谱法测定(中国药典1995年版二部附录V E)，氯乙烯残留量不得过百万分之一。 1.供试品处理将供试品依次用肥皂水、常水、蒸馏水洗净，晾干备用。 2.试剂要求 (1) 二甲基乙酰胺：在与测定法相同的色谱条件下，不应检出与氯乙烯相同保留值的峰。 (2) 液态氯乙烯：含量不得少于99.5%，储存于耐高压的钢瓶中。 3.仪器系统适用性试验用直径为0.25～0.18mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子小球为担体；柱温为100℃。 (1) 氯乙烯标准液A：取100ml的具胶塞瓶，加25ml的甲基乙酰胺，精密称定，在通风厨内，通入氯乙烯气体适量，再称定重量，冷藏，按下式计算氯乙烯浓度： A＝(M<[2]>-M<[1]>)/V<[1]>×100%V<[1]>＝25+(M<[2]>-M<[1]>)/d 式中 A为氯乙烯百分浓度(mg/ml)；V<[1]>为平衡瓶校正的体积(ml)；M<[1]>为平衡瓶加溶剂后的重量(g)；M<[2]>为(M<[1]>+氯乙烯)后的重量(g)；d为氯乙烯密度(0.9121g/ml，21℃)。 (2) 氯乙烯标准液B：依据溶液浓度，精密加入适量二甲基乙酰胺，制成每1ml含氯乙烯0.2mg的溶液。 V<[3]>＝25-V<[2]>V<[2]>＝5/VA式中 V<[3]>为应加二甲基乙酰胺的体积(ml)；V<[2]>为应取的氯乙烯标准液A的体积(ml)；VA为氯乙烯标准液A的浓度(mg/ml)；按计算结果，先将V<[3]>体积的二甲基乙酰胺放入胶塞瓶内，加胶塞，再用注射器取V<[3]>体积的A液注入瓶内，混匀，冷藏。 (3) 氯乙烯标准液C：取胶塞瓶一个，加入3ml二甲基乙酰胺，盖上胶塞，用微量注射器吸取氯乙烯标准液B5μl(含氯乙烯1μg)，经胶塞注入瓶中，摇奖。 4.供试品溶液的制备取供试品，依次用肥皂水、常水、蒸馏水洗净，晾干，剪成细小颗粒，精密称取约1g，置胶塞瓶中，加入3ml二甲基乙酰胺，立即加胶塞，振摇5分钟。 5.测定法取氯乙烯标准溶液C和盛有供试品溶液的胶塞瓶，置70±1℃水浴中，保温30分钟，分别用注射器抽取瓶中液面上的气体2ml，立即注入气相色谱仪，分别进样各3次，取各自的平均值，供试瓶溶液中气体的色谱峰面积应小于标准瓶C中气体的色谱峰面积。 溶出物试验试验液制备 取塑料容器，用注射用水适量荡洗内部2次,按容器内表面积每1cm2加入pH值为5.5～6.5的注射用水0.5ml，以适当方法密封后，置高压蒸汽灭菌器内，在110℃加热30分钟，取出，放冷至室温，以同批注射用水为对照，做下列试验。 (1) 性状 取试验液，倒入50ml纳氏比色管中，用肉眼平视观察，应无色澄清。 (2) pH值 取试验液及对照液，用酸度计测定pH值，两者之差不得过1.0。 (3) 重金属 取试验液20ml，置纳氏比色管中，加醋酸盐缓冲液2ml,加试验液至刻度，加硫代乙酰胺试液2ml，摇匀，放置2分钟，与同批注射用水制成的对照液比较，不得更深。 (4) 易氧化物 精密量取试验液20ml，精密加入高锰酸钾滴定液(0.02mol/L)5ml，稀硫酸5ml,加热至沸并保持10分钟，稍冷后，精密加入草酸钠滴定液(0.05mol/L)10ml,置水浴上加热至65～70℃,用高锰酸钾滴定液(0.02mol/L)滴定至显微红色并保持30秒不褪为终点(滴定终点时温度不低于55℃)，对照液同法测定，两者消耗高锰酸钾滴定液(0.02mol/L)之差不得过0.3ml。 (5) 紫外吸收 取试验液，照分光光度法(中国药典1995年版二部附录Ⅳ A)在270nm的波长处测定吸收度，应在0.15以下。 (6) 锌 每1ml试验液中不得过0.4μg。 标准锌溶液 精密称取硫酸锌(ZnSO4·7H2O)44mg，置100ml量瓶内，加新沸放冷的水使溶解，加水到刻度，摇匀。 精密吸取10ml，置另一100ml量瓶中，加水到刻度,摇匀，即得(每1ml相当于10μg的锌)。 测定法 精密量取试验液5ml，置10ml量瓶内,加硼酸氯化钾缓冲液(pH9.0)2ml与锌试剂溶液(取锌试剂0.13g，加氢氧化钠试液2ml溶解后，加水使成100ml)0.6ml，用水稀释至刻度，摇匀，放置1小时，照分光光度法测定(中国药典1995年版二部附录Ⅳ B),以不加样品同法制备的溶液为空白，在620nm的波长处测定吸收度,另取锌标准液0.2ml,依法测定吸收度，供试品稀释液的吸收度不得超过标准液吸收度。 生物试验试验液的制备 取塑料容器，用注射用水荡洗内部二次，按内表面积每1cm2加无热原生理水0.1ml，以适当方法密封后，置高压蒸汽灭菌器内，在110℃加热30分钟,取出,放冷备用。 同时以瓶装同批生理盐水灭菌后作空白对照液，做以下试验： (1) 细菌内毒素 取试验液，依次检查(中国药典1995年版二部附录Ⅺ E)，含内毒素量不得超过1EU/1ml。 (2) 异常毒性 选取17～20g同一来源的健康小鼠5只为一组，每只小鼠尾静脉注射试验液1ml，注射当时不得有大于瓶装对照品的异常反应，48小时内不得有死亡,否则应另取10只小鼠为一组，重复试验，不得有任何明显超过对照品的反应。 (3) 溶血试验 溶血率不得过5%取2%兔全血稀释液(取新鲜兔血2ml，加入0.9%氯化钠溶液中并稀释到100ml，混匀，检查无溶血、凝块)5ml，加入试验液5ml，混匀，在37±1℃水浴中保温60分钟,离心(750g)5分钟,吸取上清液，照分光光度法(中国药典1995年版二部附录Ⅳ B)于545nm的波长处测定吸收度A，以空白对照液同法测定吸收度B,以水代替试验液同法测定吸收度为C，按下式计算溶血率： A-B 溶血率%＝──×100% C-B 二、输血用塑料容器的要求及检查方法 (1) 输血用塑料容器(如输血袋)的性状、吸水率、钡、氯乙烯、溶出物试验及生物试验 参照输液用塑料容器的要求及检查方法检查。 此外，还应进行下述试验。 (2) 血液保存试验 在250ml容量的塑料容器中，加入复方枸橼酸钠血液保存液15ml,采集正常人血60ml，于2～6℃保存21天后，不得有溶血现象，红细胞酵解率不得低于70%，具体方法见中国药典1977年版附录66～69页。 (3) 无菌试验 本项试验仅适用于已经过灭菌处理的容器取已灭菌的塑料容器5付,按无菌操作手续两两连接后以灭菌生理盐水100ml洗涤之,取洗涤液依法检查(中国药典1995年版二部附录Ⅺ H)，应符合规定。 一次性医用注射器检查法本检查法适用于由医用塑料制成的供一次性皮下和肌肉注射药液及抽血用的注射器(以下简称注射器)。 本标准规定的注射器不得重复使用，不得用于注射胰岛素及含胰岛素的制剂，同时也适用于预先装入注射药液。 一、原材料制造注射器的材料应对人体无害，适合注射器的规定用途和所用的灭菌方法，并不得和注射的药液发生物和理和化学变化。 注射器外套可用聚丙烯或聚苯乙烯制造，并具有易于识别注射液量的透明度；注射器的活塞可采用天然橡胶，活塞表面可用少量二甲基硅油润滑。 若以聚丙烯制成外套内含酰胺润滑剂时，可用高密度聚乙烯作两个结构部件的密封圈。 二、物理性能容量 注射器刻度容量的公差应符合表1要求。 在室温20℃，当活塞的基准边移动刻度间隔后，从注射器中排出的水体积来确定容量。 水的体积可通过称其重量来计算。 表1 一次性医用注射器的产品规格、刻度和公称容量公差 |