炎症性肠病治疗药物研究进展
炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)，是一组病因不明的慢性肠道炎症性疾病，包含了两个独立的疾病，溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克隆病(Crohn’s disease，CD)，它们均需长期治疗。尽管亚洲国家IBD发病率低于西方国家，但近年呈上升趋势。有学者预言，新世纪中我国的IBD研究将同日本、欧洲、南美等国家和地区一样，成为一个十分活跃的领域。目前IBD药物治疗仍主要是抗炎及调节免疫反应。本文将近年来用于IBD治疗的一些药物作一综述。
1. 氨基水杨酸类
1.1 5-氨基水杨酸类
自20世纪40年代初Svartz用柳氮磺胺吡啶治疗(sulfasala zine，SASP，SAZ)治疗UC有效以来已成为治疗轻中度病例的主药，也是维持缓解最为有效的一类药物。其可能的作用机制为抑制结肠粘膜释放白三烯，清除活性氧等损伤因子，抑制激活的白细胞产生这些物质。SASP系5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid ,5-ASA)与磺胺吡啶(sulphapyridine,SP)以偶氮键相连的化合物，口服后有15%直达结肠，在肠内细菌偶氮还原酶的作用下，裂解为5-ASA和SP。前者是起治疗作用的活性成分，后者为引起副作用的因素。不良反应主要有头痛、胃肠道症状、呼吸困难、药疹、关节痛、肝炎、粒细胞减少、叶酸缺乏、可逆性男性不育症等，发生率为25%，故限制了临床应用。5-ASA类既有不同的制剂形式，如：Etiasa(艾迪莎)、Mesalamine(美塞拉明)、asacol、pentasa、salofalk；也有不同结构形式的药物，如：olsalazine、balsalazide、ipsalazide等。这些制剂在临床上各有特点。
, http://www.100md.com
该药亦可制成灌肠剂、栓剂等局部治疗剂，且常与口服氨基水杨酸类合并使用。此外，还有多种与氨基酸、多聚体结合的制剂形成该类药物治疗IBD的大家庭。
1.2 4-氨基水杨酸类
4-氨基水杨酸(4-aminosalicylic acid,4-ASA)化学结构与5-氨基水杨酸类似。Ginsberg等对25例左侧UC患者以200mg 4-ASA每晚灌肠，可使83%患者的临床症状、乙状结肠镜检查和组织学检查改善，优于安慰剂组(15.4%)。与5-ASA比较，4-ASA具有疗效高、副作用小、在溶液中比较稳定、有抑菌作用和比较强的抗炎作用等优点，值得进一步推广应用，大剂量不良反应有高热、消化不良、腹泻、转氨酶升高、脂酶水平升高等。4-ASA的治疗机理与5-ASA不同，尚待进一步研究。
2. 皮质类固醇类
, 百拇医药
1955年，Truelove应用强的松龙治疗UC取得良效，至今皮质类固醇类仍为治疗IBD的主药，对控制发作特别有效，对中重度患者和活动期病例亦然。尤适用于氨基水杨酸类药物治疗无效或急性发作期或爆发型，以及有关节炎、结节性红斑、溶血性贫血等肠外并发症者。皮质类固醇类通过口服治疗IBD效果不佳。因为大量的药物在抵达结肠之前已被吸收入体循环，而通过体循环重新输送到结肠部位的量十分有限，药物进入体循环又易产生许多不良反应，因此近年来发展了一些靶向结肠的糖皮质激素类前体药物。
如：糖苷前药：代表药物有21-β-D-葡萄糖苷-地塞米松(dexamethasone 21-β-D-glucoside)；糖苷酸前药：代表药物如β-D-葡糖苷酸-地塞米松(dexamethasone- β-D-glucuronide)和β-D-葡糖苷酸-布地奈德(budesonide- β-D-glucuronide)；葡聚糖前药：代表药物有葡聚糖地塞米松；多聚氨基酸前药：代表药物为多聚(L -天门冬氨酸)-地塞米松[dexamethasone-poly(L-aspartate)]。另外投放市场的间苯磺酸强的松龙(prednisolone
, 百拇医药
metasulphobenzoate)及丁地去炎松(布地奈德，budesonide)为分子量大、局部浓度高、吸收后经肝脏首过消除迅速的药物，临床也用于灌肠、肌注、静注等方式来治疗IBD。
3. 免疫调节剂
氨基水杨酸类和皮质类固醇类能有效控制多数病人病情，但大约10%～50%的难治性IBD常需要免疫抑制剂的治疗。但这类病人往往伴有贫血及衰竭症状，给免疫抑制剂的使用带来困难，只能有选择地应用，并同时配合输血、输液等高能支持。
6-巯基嘌呤和硫唑嘌呤对减少甾醇用量或减轻炎症症状的有效率为87%，但因潜在的不良反应，医生和患者多不愿应用。近30年的毒性研究已证明了其使用的安全性，药热、皮疹等过敏反应和骨髓抑制、感染、肝功能异常等剂量依赖性副作用发生率低且多为可逆性，通过剂量调整或停药可恢复。环孢菌素、甲氨喋呤、色甘酸钠在临床上已使用，氯喹、羟氯喹、霉酚酸等经试验也有效。 新型免疫抑制剂FK506可抑制T细胞反应，静脉滴注用于UC有良效。
, 百拇医药
由于多种细胞因子参与IBD发病，并与其严重度、复发有关，近年研究细胞因子单抗和重组细胞因子对IBD的治疗取得了突破性进展。抗TNF-α单抗已应用于临床，该药于1998年秋获FDA和欧洲相继批准上市，从而开辟了IBD治疗的新领域。Targan等报告该药治疗CD近期的疗效良好。另外IL-1、IL-12与IL-18的实验研究亦正在进行，有可能在不久的将来应用于临床。不少学者倡导联合使用细胞因子治疗以有效地控制肠道炎症，迄今这一疗法已用于CD治疗。
4. 抗生素类
对轻、中度病例勿需常规投以抗生素，重症病例应积极抗菌治疗。近年来，推崇喹诺酮类制剂如环丙沙星及磺胺。灭滴灵可抑制肠内厌氧菌，尚有免疫抑制作用，对顽固CD伴瘘管、肛裂及脓肿等并发症尤为有效。对确有细菌感染的UC应选用氨苄青霉素、先锋霉素、喹诺酮类及抗结核药等。
5. 短链脂肪酸
, 百拇医药
自从1980年澳大利亚Roediger博士提出UC的病因结肠上皮短链脂肪酸(SCFA)利用障碍，引起人们对短链脂肪酸与IBD关系的重视。常用药物是醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐的混合制剂，由于丁酸盐是短链脂肪酸中对结肠粘膜作用最强者，因此有人单独应用丁酸盐。与其它药物相比，短链脂肪酸最大优势是无毒性。
6. 中药
中医药治疗本病急重症者的疗效的确比不上皮质激素等西药迅捷，但其疗效稳定，且具有综合性作用，可调节免疫功能，抵御病原微生物，减轻或缓解症状，因此对于病情不重或不急的病例，中药具有一定优势。本病活动期可用清热解毒之剂，如白头翁汤、葛根苓连汤及香连丸加减；缓解期治疗宜健脾益肾，如参苓白术散及归芪六君子汤加减。此外，中药制剂灌肠如锡类散、冰硼散，对轻、中度患者常有良效。
此外，在IBD治疗中也有应用H2受体拮抗剂，如西咪替丁、雷尼替丁；粘膜保护剂，如硫糖铝；微循环改善剂，如硝苯地平等，这些药物均在一定程度上缓解了该类疾病的症状。近年来治疗IBD的药物显著增多，这必将为该病的治疗提供更多可取的方案。, 百拇医药(王满元)
1. 氨基水杨酸类
1.1 5-氨基水杨酸类
自20世纪40年代初Svartz用柳氮磺胺吡啶治疗(sulfasala zine，SASP，SAZ)治疗UC有效以来已成为治疗轻中度病例的主药，也是维持缓解最为有效的一类药物。其可能的作用机制为抑制结肠粘膜释放白三烯，清除活性氧等损伤因子，抑制激活的白细胞产生这些物质。SASP系5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid ,5-ASA)与磺胺吡啶(sulphapyridine,SP)以偶氮键相连的化合物，口服后有15%直达结肠，在肠内细菌偶氮还原酶的作用下，裂解为5-ASA和SP。前者是起治疗作用的活性成分，后者为引起副作用的因素。不良反应主要有头痛、胃肠道症状、呼吸困难、药疹、关节痛、肝炎、粒细胞减少、叶酸缺乏、可逆性男性不育症等，发生率为25%，故限制了临床应用。5-ASA类既有不同的制剂形式，如：Etiasa(艾迪莎)、Mesalamine(美塞拉明)、asacol、pentasa、salofalk；也有不同结构形式的药物，如：olsalazine、balsalazide、ipsalazide等。这些制剂在临床上各有特点。
, http://www.100md.com
该药亦可制成灌肠剂、栓剂等局部治疗剂，且常与口服氨基水杨酸类合并使用。此外，还有多种与氨基酸、多聚体结合的制剂形成该类药物治疗IBD的大家庭。
1.2 4-氨基水杨酸类
4-氨基水杨酸(4-aminosalicylic acid,4-ASA)化学结构与5-氨基水杨酸类似。Ginsberg等对25例左侧UC患者以200mg 4-ASA每晚灌肠，可使83%患者的临床症状、乙状结肠镜检查和组织学检查改善，优于安慰剂组(15.4%)。与5-ASA比较，4-ASA具有疗效高、副作用小、在溶液中比较稳定、有抑菌作用和比较强的抗炎作用等优点，值得进一步推广应用，大剂量不良反应有高热、消化不良、腹泻、转氨酶升高、脂酶水平升高等。4-ASA的治疗机理与5-ASA不同，尚待进一步研究。
2. 皮质类固醇类
, 百拇医药
1955年，Truelove应用强的松龙治疗UC取得良效，至今皮质类固醇类仍为治疗IBD的主药，对控制发作特别有效，对中重度患者和活动期病例亦然。尤适用于氨基水杨酸类药物治疗无效或急性发作期或爆发型，以及有关节炎、结节性红斑、溶血性贫血等肠外并发症者。皮质类固醇类通过口服治疗IBD效果不佳。因为大量的药物在抵达结肠之前已被吸收入体循环，而通过体循环重新输送到结肠部位的量十分有限，药物进入体循环又易产生许多不良反应，因此近年来发展了一些靶向结肠的糖皮质激素类前体药物。
如：糖苷前药：代表药物有21-β-D-葡萄糖苷-地塞米松(dexamethasone 21-β-D-glucoside)；糖苷酸前药：代表药物如β-D-葡糖苷酸-地塞米松(dexamethasone- β-D-glucuronide)和β-D-葡糖苷酸-布地奈德(budesonide- β-D-glucuronide)；葡聚糖前药：代表药物有葡聚糖地塞米松；多聚氨基酸前药：代表药物为多聚(L -天门冬氨酸)-地塞米松[dexamethasone-poly(L-aspartate)]。另外投放市场的间苯磺酸强的松龙(prednisolone
, 百拇医药
metasulphobenzoate)及丁地去炎松(布地奈德，budesonide)为分子量大、局部浓度高、吸收后经肝脏首过消除迅速的药物，临床也用于灌肠、肌注、静注等方式来治疗IBD。
3. 免疫调节剂
氨基水杨酸类和皮质类固醇类能有效控制多数病人病情，但大约10%～50%的难治性IBD常需要免疫抑制剂的治疗。但这类病人往往伴有贫血及衰竭症状，给免疫抑制剂的使用带来困难，只能有选择地应用，并同时配合输血、输液等高能支持。
6-巯基嘌呤和硫唑嘌呤对减少甾醇用量或减轻炎症症状的有效率为87%，但因潜在的不良反应，医生和患者多不愿应用。近30年的毒性研究已证明了其使用的安全性，药热、皮疹等过敏反应和骨髓抑制、感染、肝功能异常等剂量依赖性副作用发生率低且多为可逆性，通过剂量调整或停药可恢复。环孢菌素、甲氨喋呤、色甘酸钠在临床上已使用，氯喹、羟氯喹、霉酚酸等经试验也有效。 新型免疫抑制剂FK506可抑制T细胞反应，静脉滴注用于UC有良效。
, 百拇医药
由于多种细胞因子参与IBD发病，并与其严重度、复发有关，近年研究细胞因子单抗和重组细胞因子对IBD的治疗取得了突破性进展。抗TNF-α单抗已应用于临床，该药于1998年秋获FDA和欧洲相继批准上市，从而开辟了IBD治疗的新领域。Targan等报告该药治疗CD近期的疗效良好。另外IL-1、IL-12与IL-18的实验研究亦正在进行，有可能在不久的将来应用于临床。不少学者倡导联合使用细胞因子治疗以有效地控制肠道炎症，迄今这一疗法已用于CD治疗。
4. 抗生素类
对轻、中度病例勿需常规投以抗生素，重症病例应积极抗菌治疗。近年来，推崇喹诺酮类制剂如环丙沙星及磺胺。灭滴灵可抑制肠内厌氧菌，尚有免疫抑制作用，对顽固CD伴瘘管、肛裂及脓肿等并发症尤为有效。对确有细菌感染的UC应选用氨苄青霉素、先锋霉素、喹诺酮类及抗结核药等。
5. 短链脂肪酸
, 百拇医药
自从1980年澳大利亚Roediger博士提出UC的病因结肠上皮短链脂肪酸(SCFA)利用障碍，引起人们对短链脂肪酸与IBD关系的重视。常用药物是醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐的混合制剂，由于丁酸盐是短链脂肪酸中对结肠粘膜作用最强者，因此有人单独应用丁酸盐。与其它药物相比，短链脂肪酸最大优势是无毒性。
6. 中药
中医药治疗本病急重症者的疗效的确比不上皮质激素等西药迅捷，但其疗效稳定，且具有综合性作用，可调节免疫功能，抵御病原微生物，减轻或缓解症状，因此对于病情不重或不急的病例，中药具有一定优势。本病活动期可用清热解毒之剂，如白头翁汤、葛根苓连汤及香连丸加减；缓解期治疗宜健脾益肾，如参苓白术散及归芪六君子汤加减。此外，中药制剂灌肠如锡类散、冰硼散，对轻、中度患者常有良效。
此外，在IBD治疗中也有应用H2受体拮抗剂，如西咪替丁、雷尼替丁；粘膜保护剂，如硫糖铝；微循环改善剂，如硝苯地平等，这些药物均在一定程度上缓解了该类疾病的症状。近年来治疗IBD的药物显著增多，这必将为该病的治疗提供更多可取的方案。, 百拇医药(王满元)