骨质疏松症防治药物与循证医学
迈入21世纪，我国人口已近13亿，60岁以上的人群达10%。这标志着我国开始进入老龄化社会，随之骨质疏松症的患者也在迅猛增加。以对健康威胁最大、资金耗费最多的髋部骨折为例，仅1990年，全球就约有170万患者，预计至2050年将超过600万，其中75%发生在发展中国家，而50%在亚洲国家。我国既是发展中国家，又地处亚洲，人口基数最大，老龄人群增加速度最快，这就决定了骨质疏松症及由其引起的骨折，在我国构成了一个严重的公众健康问题，被称为无声无息的流行病。鉴于上述情况，防治骨质疏松症药物的研究与应用，日益成为我国医学界，特别是临床关注的重点问题之一。
骨质疏松症是以低骨量和骨的微结构破坏为特征，导致骨强度降低、骨脆性增加，而容易发生骨折的一种全身性代谢性骨病。目前，有抑制骨吸收和促进骨形成的两大类防治骨质疏松症药物，其最为主要的目的是预防和减少骨折的发生。
研究、评价一种药物能否对预防骨折有益处，应符合以下5项标准：一是，骨折必须是研究的首要终点；二是，必须是随机双盲对照试验；三是，相对危险度和统计的显著性必须用骨折患者人数的方法，而不是用骨折数的方法来计算；四是，如果对一种药物有几个临床试验，应该有一致的试验结果和统计学意义；五是，对骨折的研究结果应当发表在有同行审查的杂志上，如果将一种药物的暂时性研究结果以摘要形式发表，则还不足以作为正式结果。
, 百拇医药
对药物效果的评估也应一并冷静思考下述4个问题：第一，效果是否确切?能否被恒定的重复?第二，治疗效果是否确能使患者受益?疗效的统计结果是否准确?是否对利和弊都进行了分析?使用是否方便?第三，长远影响和随访结果怎样?第四，价格/效益比如何?合理治疗应该在尽量节约医疗费用的前提下，取得满意效果。
循证医学被认为是医学发展史上的第三个里程碑，即医学发展是从最早的经验医学发展到实验医学，再发展到今天的循证医学。其主要含义是，临床医师应该认真、慎重地将临床研究中得到最新、最好的证据用于指导、解决临床问题。循证医学是临床行为模式的革命，是医师的具体临床经验与最佳科学研究依据相结合的现代临床模式。实施循证医学时，要认真全面地复习相关的临床资料，以获得经过科学评价和综合临床研究的证据，而荟萃分析和系统综述为获得这样的证据提供了可能性。
在2002年，世界卫生组织骨质疏松方法学组和骨质疏松研究顾问组对7种防治绝经后妇女骨质疏松药物的效果进行了荟萃分析和系统综述。他们收集了1966～2000年的研究资料，进行合并分析，由于较以往的研究样本量增大、把握度提高，其对骨折危险度的统计，可以更好地帮助人们评估药物降低骨折危险性的效果。
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以下简要介绍随机安慰剂对照试验中，药物对骨折危险度的影响。
双膦酸盐为一种很强的骨吸收抑制剂。新一代的双膦酸盐——阿仑膦酸钠和利塞膦酸盐有强抑制骨吸收的作用，能使骨密度明显增加，而不影响骨的矿化，已被美国食品和药品管理委员会批准应用于防治绝经后妇女的骨质疏松症。在9项临床试验中，阿仑膦酸钠治疗的9360例妇女椎体骨折的相对危险指数为0.52；在6项临床实验的3723例妇女中，椎体外骨折的相对危险指数为0.51；在11项临床实验的11808例妇女中，髋部骨折的相对危险指数为0.63。上述结果表明，阿仑膦酸钠降低3个部位骨折发生的危险性分别为48%、49%和37%。美国食品和药品管理委员会也已批准其用于男性和类固醇性骨质疏松症。在服用利塞膦酸盐大于每天2.5mg时，5项临床试验中的2604例绝经后妇女发生椎体骨折及7项临床试验中的12958例绝经后妇女发生椎体外骨折的相对危险指数分别为0.64和0.73。其中一组，5445例70～79岁骨质疏松妇女经治疗3年，髋部骨折的相对危险指数为0.70。上述两种双膦酸盐对骨折危险度的影响与安慰剂组比较，差别均有显著性。
, 百拇医药
雷诺昔芬是选择性雌激素受体调节剂，在骨骼具有雌激素作用，在子宫和乳腺表现为拮抗作用。进一步研究结果显示，雷诺昔芬能明显降低椎体骨折危险度，相对危险指数为0.61；而对椎体外骨折影响较小，相对危险指数为0.92。雷诺昔芬已被美国食品和药品管理委员会批准应用于防治绝经后妇女的骨质疏松症。
雌激素缺乏被认为是绝经后骨质疏松症的主要原因，专家曾推荐激素替代治疗为预防绝经后妇女骨量丢失的一线药物。国外学者荟萃分析了1966～1999年57项观察期限至少1年的随机对照研究，其中5项和6项试验结果显示，椎体和椎体外骨折的相对危险指数分别为0.66和0.87，与对照组比较无明显统计学差异。2002年7月美国国立卫生研究院下属心、肺和血液研究所宣布提前终止妇女健康初探中的一项试验。在16608例年龄50～79岁的绝经后妇女中，每天服用结合雌激素0.625mg和醋酸甲羟孕酮2.5mg，疗程平均5.2年。他们在下述疾病的相对危险指数方面发现：冠心病急性发作事件增加29%、脑卒中增加41%、静脉栓塞增加1倍、心血管疾病增加22%、浸润性乳腺癌增加26%，而结肠癌、髋部和椎体骨折分别减少37%、34%和34%。其病死率与对照组相比差别无显著性，总体权衡激素替代治疗的利弊显示，对妇女健康的风险超过了受益。就个体而言，与不服用雌激素的妇女相比，10000例采用激素替代治疗的妇女，其冠心病、脑卒中、血栓症和浸润性乳腺癌的发生，年分别增加了7、8、8和8例，结肠癌、髋部和椎体骨折年分别减少了6、5和5例。但文章指出，此结果不一定适用于较低剂量的或其他剂型的雌、孕激素替代治疗者。
, 百拇医药
降钙素能够有效抑制破骨细胞的骨吸收作用和减少破骨细胞的数量。研究表明其能够增加骨密度，且具有良好的止痛作用，因而被用于骨质疏松症的防治。在降钙素对椎体骨折影响的4项研究中，骨折的相对危险指数为0.46，提示降钙素能明显降低椎体骨折发生率；在对椎体外骨折影响的3项研究中，骨折的相对危险指数达0.52，表明无明显影响。
钙剂补充在15项多中心、大样本、长期、随机对照临床试验的1896例绝经后妇女中，2年治疗可轻度增加骨密度、预防骨量的丢失。钙剂补充1～4年对椎体骨折的相对危险指数为0.77，表明可能有降低的趋势；椎体外骨折的相对危险指数为0.88，说明无明显效果。
维生素D制剂可以升高骨密度值，活性维生素D的作用强于普通维生素D。在8项临床试验1130例绝经后骨质疏松症妇女中，维生素D和活性维生素D治疗能够降低椎体骨折的发生率，其相对危险指数为0.63；而6项临床试验的6187例患者椎体外骨折的相对危险指数为0.77。这些试验表明，维生素D制剂可以降低椎体骨折的危险性，而对椎体外骨折无效。但1994年，国外学者报道，3270例平均年龄84岁的老人经元素钙1200mg和维生素D800IU治疗3年，髋部骨折的相对危险指数为0.73，表明在这组老龄人群中，钙剂和维生素D对降低髋部骨折的危险性是有效的。
, 百拇医药
总之，对多项多中心、大样本、长期、随机对照临床试验进行荟萃分析的结果显示，绝大多数治疗能升高患者的骨密度值，其中阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠和激素替代治疗的治疗效果与药物剂量成正比。阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、激素替代治疗和雷洛昔芬的治疗时间越长，骨密度升高越明显。阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、雷洛昔芬、降钙素和维生素D及其衍生物的治疗可以使椎体骨折的发生率降低，但仅有阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠能够减少髋部骨折的发生。骨密度低的人较骨密度正常的人将会获得更大的益处。上述临床对照试验的两组研究对象均服钙剂，多数人每天还加服维生素D 200～400IU。
尽管对骨质疏松治疗的研究已取得了不少令人鼓舞的成果，但仍存在很多问题。如骨密度相对正常的绝经后人群是否应当采用抗骨质疏松治疗?抗骨质疏松药物治疗的疗程究竟应该多长?低剂量干预的效果如何?双膦酸类药物能否采用间歇治疗方案?如何评价激素替代治疗的作用?多种治疗的联合应用是否有协同叠加作用?这些问题的回答，需要在今后长期的临床实践中，遵照循证医学的要求开拓创新、实事求是、不断总结经验，在为解除骨质疏松患者的病痛中寻找最佳答案。, 百拇医药(孟迅吾)
骨质疏松症是以低骨量和骨的微结构破坏为特征，导致骨强度降低、骨脆性增加，而容易发生骨折的一种全身性代谢性骨病。目前，有抑制骨吸收和促进骨形成的两大类防治骨质疏松症药物，其最为主要的目的是预防和减少骨折的发生。
研究、评价一种药物能否对预防骨折有益处，应符合以下5项标准：一是，骨折必须是研究的首要终点；二是，必须是随机双盲对照试验；三是，相对危险度和统计的显著性必须用骨折患者人数的方法，而不是用骨折数的方法来计算；四是，如果对一种药物有几个临床试验，应该有一致的试验结果和统计学意义；五是，对骨折的研究结果应当发表在有同行审查的杂志上，如果将一种药物的暂时性研究结果以摘要形式发表，则还不足以作为正式结果。
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对药物效果的评估也应一并冷静思考下述4个问题：第一，效果是否确切?能否被恒定的重复?第二，治疗效果是否确能使患者受益?疗效的统计结果是否准确?是否对利和弊都进行了分析?使用是否方便?第三，长远影响和随访结果怎样?第四，价格/效益比如何?合理治疗应该在尽量节约医疗费用的前提下，取得满意效果。
循证医学被认为是医学发展史上的第三个里程碑，即医学发展是从最早的经验医学发展到实验医学，再发展到今天的循证医学。其主要含义是，临床医师应该认真、慎重地将临床研究中得到最新、最好的证据用于指导、解决临床问题。循证医学是临床行为模式的革命，是医师的具体临床经验与最佳科学研究依据相结合的现代临床模式。实施循证医学时，要认真全面地复习相关的临床资料，以获得经过科学评价和综合临床研究的证据，而荟萃分析和系统综述为获得这样的证据提供了可能性。
在2002年，世界卫生组织骨质疏松方法学组和骨质疏松研究顾问组对7种防治绝经后妇女骨质疏松药物的效果进行了荟萃分析和系统综述。他们收集了1966～2000年的研究资料，进行合并分析，由于较以往的研究样本量增大、把握度提高，其对骨折危险度的统计，可以更好地帮助人们评估药物降低骨折危险性的效果。
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以下简要介绍随机安慰剂对照试验中，药物对骨折危险度的影响。
双膦酸盐为一种很强的骨吸收抑制剂。新一代的双膦酸盐——阿仑膦酸钠和利塞膦酸盐有强抑制骨吸收的作用，能使骨密度明显增加，而不影响骨的矿化，已被美国食品和药品管理委员会批准应用于防治绝经后妇女的骨质疏松症。在9项临床试验中，阿仑膦酸钠治疗的9360例妇女椎体骨折的相对危险指数为0.52；在6项临床实验的3723例妇女中，椎体外骨折的相对危险指数为0.51；在11项临床实验的11808例妇女中，髋部骨折的相对危险指数为0.63。上述结果表明，阿仑膦酸钠降低3个部位骨折发生的危险性分别为48%、49%和37%。美国食品和药品管理委员会也已批准其用于男性和类固醇性骨质疏松症。在服用利塞膦酸盐大于每天2.5mg时，5项临床试验中的2604例绝经后妇女发生椎体骨折及7项临床试验中的12958例绝经后妇女发生椎体外骨折的相对危险指数分别为0.64和0.73。其中一组，5445例70～79岁骨质疏松妇女经治疗3年，髋部骨折的相对危险指数为0.70。上述两种双膦酸盐对骨折危险度的影响与安慰剂组比较，差别均有显著性。
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雷诺昔芬是选择性雌激素受体调节剂，在骨骼具有雌激素作用，在子宫和乳腺表现为拮抗作用。进一步研究结果显示，雷诺昔芬能明显降低椎体骨折危险度，相对危险指数为0.61；而对椎体外骨折影响较小，相对危险指数为0.92。雷诺昔芬已被美国食品和药品管理委员会批准应用于防治绝经后妇女的骨质疏松症。
雌激素缺乏被认为是绝经后骨质疏松症的主要原因，专家曾推荐激素替代治疗为预防绝经后妇女骨量丢失的一线药物。国外学者荟萃分析了1966～1999年57项观察期限至少1年的随机对照研究，其中5项和6项试验结果显示，椎体和椎体外骨折的相对危险指数分别为0.66和0.87，与对照组比较无明显统计学差异。2002年7月美国国立卫生研究院下属心、肺和血液研究所宣布提前终止妇女健康初探中的一项试验。在16608例年龄50～79岁的绝经后妇女中，每天服用结合雌激素0.625mg和醋酸甲羟孕酮2.5mg，疗程平均5.2年。他们在下述疾病的相对危险指数方面发现：冠心病急性发作事件增加29%、脑卒中增加41%、静脉栓塞增加1倍、心血管疾病增加22%、浸润性乳腺癌增加26%，而结肠癌、髋部和椎体骨折分别减少37%、34%和34%。其病死率与对照组相比差别无显著性，总体权衡激素替代治疗的利弊显示，对妇女健康的风险超过了受益。就个体而言，与不服用雌激素的妇女相比，10000例采用激素替代治疗的妇女，其冠心病、脑卒中、血栓症和浸润性乳腺癌的发生，年分别增加了7、8、8和8例，结肠癌、髋部和椎体骨折年分别减少了6、5和5例。但文章指出，此结果不一定适用于较低剂量的或其他剂型的雌、孕激素替代治疗者。
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降钙素能够有效抑制破骨细胞的骨吸收作用和减少破骨细胞的数量。研究表明其能够增加骨密度，且具有良好的止痛作用，因而被用于骨质疏松症的防治。在降钙素对椎体骨折影响的4项研究中，骨折的相对危险指数为0.46，提示降钙素能明显降低椎体骨折发生率；在对椎体外骨折影响的3项研究中，骨折的相对危险指数达0.52，表明无明显影响。
钙剂补充在15项多中心、大样本、长期、随机对照临床试验的1896例绝经后妇女中，2年治疗可轻度增加骨密度、预防骨量的丢失。钙剂补充1～4年对椎体骨折的相对危险指数为0.77，表明可能有降低的趋势；椎体外骨折的相对危险指数为0.88，说明无明显效果。
维生素D制剂可以升高骨密度值，活性维生素D的作用强于普通维生素D。在8项临床试验1130例绝经后骨质疏松症妇女中，维生素D和活性维生素D治疗能够降低椎体骨折的发生率，其相对危险指数为0.63；而6项临床试验的6187例患者椎体外骨折的相对危险指数为0.77。这些试验表明，维生素D制剂可以降低椎体骨折的危险性，而对椎体外骨折无效。但1994年，国外学者报道，3270例平均年龄84岁的老人经元素钙1200mg和维生素D800IU治疗3年，髋部骨折的相对危险指数为0.73，表明在这组老龄人群中，钙剂和维生素D对降低髋部骨折的危险性是有效的。
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总之，对多项多中心、大样本、长期、随机对照临床试验进行荟萃分析的结果显示，绝大多数治疗能升高患者的骨密度值，其中阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠和激素替代治疗的治疗效果与药物剂量成正比。阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、激素替代治疗和雷洛昔芬的治疗时间越长，骨密度升高越明显。阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、雷洛昔芬、降钙素和维生素D及其衍生物的治疗可以使椎体骨折的发生率降低，但仅有阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠能够减少髋部骨折的发生。骨密度低的人较骨密度正常的人将会获得更大的益处。上述临床对照试验的两组研究对象均服钙剂，多数人每天还加服维生素D 200～400IU。
尽管对骨质疏松治疗的研究已取得了不少令人鼓舞的成果，但仍存在很多问题。如骨密度相对正常的绝经后人群是否应当采用抗骨质疏松治疗?抗骨质疏松药物治疗的疗程究竟应该多长?低剂量干预的效果如何?双膦酸类药物能否采用间歇治疗方案?如何评价激素替代治疗的作用?多种治疗的联合应用是否有协同叠加作用?这些问题的回答，需要在今后长期的临床实践中，遵照循证医学的要求开拓创新、实事求是、不断总结经验，在为解除骨质疏松患者的病痛中寻找最佳答案。, 百拇医药(孟迅吾)
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