诺氟沙星微囊的研制
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摘 要 研制溶剂－非溶剂法制备诺氟沙星微囊以乙基纤维素为囊材的最适溶剂－非溶剂系统的组成.采用4种不同的溶剂－非溶剂系统用同一工艺条件制备，计算包囊率和收率，转篮法测定释药特性.二氯甲烷－正己烷对于制备诺氟沙星微囊较适宜，包囊率在4种溶剂－非溶剂系统中最高达90.90%，收率为87.27%，且缓释作用最好.该系统有机溶剂沸点较低，利于除去微囊产品中的有机溶剂，减少对机体的毒性.以二氯甲烷－正己烷为溶剂－非溶剂制备诺氟沙星微囊包囊率大，收率高，适于工业化生产.
诺氟沙星为喹诺酮类抗菌药，临床应用非常广泛.常用方法为口服一次0.1～0.2 g，一日3～4次，疗程为3～8日，少数达3周，每日给药频繁.为减少用药次数，提高疗效，减少血药浓度峰谷现象及不良反应，我们研制了诺氟沙星微囊以期达到控制释放的目的.根据诺氟沙星的物理化学性质，本实验采用相分离－凝聚法中的溶剂－非溶剂法.方法与结果2.1 微囊的制备工艺
以乙基纤维素(EC)为囊材，囊心物诺氟沙星与EC的比例为1∶1.制备时的温度、囊材相的粘度、搅拌速度等对微囊中主药的释放速度、包囊率、成囊率(收率)等均有很大影响.据文献报道和预试验结果我们采用下列工艺条件：诺氟沙星约2.5 g，加入某系统的溶剂制成5%乙基纤维素溶液50 mL，搅拌速度控制在150 r/min左右，40℃恒温水浴下搅拌1 h，制成诺氟沙星混悬液，然后移至冷水浴(15℃左右)中边搅拌边加入另一种相对应的非溶剂稀释，引起相分离而将诺氟沙星包封成微囊，置离心机中离心(3 000 r/min)20 min，清除上清液，平铺于玻璃表面皿上干燥箱中干燥即得诺氟沙星微囊包囊率的测定2.3.1 标准曲线的绘制
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精密称取105℃干燥至恒重的诺氟沙星100 mg，用盐酸(9→1 000)定容至100 mL作贮备液,精密吸取适量，用盐酸(9→1 000)稀释，得标准液浓度分别为：3.1、9.4、15.7、21.9、28.2 μmol/L，以盐酸(9→1 000) 为空白，在276 nm波长处测定吸收度A值.回归方程为C=-2.424+24.06A(r=0.999 8,n=5,C∶μmol/L).2.3.2 诺氟沙星微囊包囊率的测定精密称取诺氟沙星微囊约50 mg，加入无水乙醇适量溶解微囊壁乙基纤维素2.0 h，加盐酸(9→1 000)溶解诺氟沙星4.5 h，用微孔滤膜过滤后，用盐酸(9→1 000)稀释至一定浓度.在276 nm波长处测定吸收度A值，代入回归方程，计算诺氟沙星浓度，根据公式计算包囊率〔5〕讨论
a.溶剂－非溶剂法是将药物分散于囊材溶液中，加入囊材和药物的非溶剂，引起相分离而将药物包封成微囊.本法所用的囊心物可以是水溶性、亲水性物质，固体粉末，油状物等.但必须对体系中囊材的溶剂与非溶剂均不溶解，也不起反应.根据诺氟沙星的理化性质，选择了4种溶剂－非溶剂系统.
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b.诺氟沙星微囊包囊率测定中，囊材EC在276 nm波长处几乎无吸收.另外EC在盐酸(9→1 000)中不溶而析出，可用微孔滤膜过滤除去.因此对诺氟沙星含量的测定结果无干扰.从表3中可看出，4种溶剂－非溶剂系统制得的微囊只有系统－3具有缓释作用，其余3种系统缓释作用均不理想，而释药较快.
c.微囊干燥温度均应在溶剂－非溶剂系统的沸点以上.以利于除去有机溶剂.在微囊产品中不得检出有机溶剂〔6〕.因有机溶剂均有一定的毒性.二氯甲烷，正己烷在276 nm波长处几无吸收，不影响包囊率的测定.用气相色谱法测定二氯甲烷，正己烷有机溶剂残留量未被检出〔7〕.因本实验样品量少，微囊重在5 g以下，平铺于表面皿上利于除去有机溶剂.只要在微囊的干燥过程中适当注意干燥温度(有机溶剂沸点以上)、干燥时间及方式，有机溶剂的残留一般均可避免.
d.采用溶剂－非溶剂法制备诺氟沙星微囊，用二氯甲烷－正己烷溶剂－非溶剂系统比较适宜，因包囊率、收率均较高，缓释作用好，通过DTA曲线看到，诺氟沙星被微囊化后，曲线的形状与原料药有明显的不同，证明其已被EC包封成微囊.张秀荣(第四军医大学吉林军医学院药学影像系，吉林 132013)林天慕(第四军医大学吉林军医学院药学影像系，吉林 132013)李欣(第四军医大学吉林军医学院药学影像系，吉林 132013)梅丹(第四军医大学吉林军医学院药学影像系，吉林 132013)李砥辉(第四军医大学吉林军医学院药学影像系，吉林 132013)高红旺(第四军医大学吉林军医学院药学影像系，吉林 132013)参考文献1，Rowe RC.The effect of the molecular weight of ethyl cellulose on the drug release properties of mixed films of ethyl cellulose and hydroxypropyl methylcellulose.International Journal of Pharmaceutics，1986，29(1):37～412，Jalsenjak I，Nixon JR，Senjkovic R，et al.Sustained-release dosage forms of microencapsulated isoniazid.J Pharm Pharmacol，1980，32(2):678～6803 顾学裘.药剂专利手册.天津:天津科学技术出版社，1987.90～914，郭延平，徐辉.异烟肼缓释胶囊的研制及药动学.中国药学杂志，1998，33(2):95～985，朱盛山.药物新剂型.北京:人民卫生出版社，1993.177～1786，Nixon J R，Meleka M R.The preparation and characterisation of ethyl cellulose walled theophylline microcapsules.J Pharm Pharmacol，Suppl，1983，35:108～1097，庄秀英，王仲山，尤时龙，等.原料药中有机溶剂残留量的气相色谱测定.药物分析杂志，1983，(3)2:82～85 张秀荣 林天慕 李欣 梅丹 李砥辉 高红旺, http://www.100md.com
诺氟沙星为喹诺酮类抗菌药，临床应用非常广泛.常用方法为口服一次0.1～0.2 g，一日3～4次，疗程为3～8日，少数达3周，每日给药频繁.为减少用药次数，提高疗效，减少血药浓度峰谷现象及不良反应，我们研制了诺氟沙星微囊以期达到控制释放的目的.根据诺氟沙星的物理化学性质，本实验采用相分离－凝聚法中的溶剂－非溶剂法.方法与结果2.1 微囊的制备工艺
以乙基纤维素(EC)为囊材，囊心物诺氟沙星与EC的比例为1∶1.制备时的温度、囊材相的粘度、搅拌速度等对微囊中主药的释放速度、包囊率、成囊率(收率)等均有很大影响.据文献报道和预试验结果我们采用下列工艺条件：诺氟沙星约2.5 g，加入某系统的溶剂制成5%乙基纤维素溶液50 mL，搅拌速度控制在150 r/min左右，40℃恒温水浴下搅拌1 h，制成诺氟沙星混悬液，然后移至冷水浴(15℃左右)中边搅拌边加入另一种相对应的非溶剂稀释，引起相分离而将诺氟沙星包封成微囊，置离心机中离心(3 000 r/min)20 min，清除上清液，平铺于玻璃表面皿上干燥箱中干燥即得诺氟沙星微囊包囊率的测定2.3.1 标准曲线的绘制
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精密称取105℃干燥至恒重的诺氟沙星100 mg，用盐酸(9→1 000)定容至100 mL作贮备液,精密吸取适量，用盐酸(9→1 000)稀释，得标准液浓度分别为：3.1、9.4、15.7、21.9、28.2 μmol/L，以盐酸(9→1 000) 为空白，在276 nm波长处测定吸收度A值.回归方程为C=-2.424+24.06A(r=0.999 8,n=5,C∶μmol/L).2.3.2 诺氟沙星微囊包囊率的测定精密称取诺氟沙星微囊约50 mg，加入无水乙醇适量溶解微囊壁乙基纤维素2.0 h，加盐酸(9→1 000)溶解诺氟沙星4.5 h，用微孔滤膜过滤后，用盐酸(9→1 000)稀释至一定浓度.在276 nm波长处测定吸收度A值，代入回归方程，计算诺氟沙星浓度，根据公式计算包囊率〔5〕讨论
a.溶剂－非溶剂法是将药物分散于囊材溶液中，加入囊材和药物的非溶剂，引起相分离而将药物包封成微囊.本法所用的囊心物可以是水溶性、亲水性物质，固体粉末，油状物等.但必须对体系中囊材的溶剂与非溶剂均不溶解，也不起反应.根据诺氟沙星的理化性质，选择了4种溶剂－非溶剂系统.
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b.诺氟沙星微囊包囊率测定中，囊材EC在276 nm波长处几乎无吸收.另外EC在盐酸(9→1 000)中不溶而析出，可用微孔滤膜过滤除去.因此对诺氟沙星含量的测定结果无干扰.从表3中可看出，4种溶剂－非溶剂系统制得的微囊只有系统－3具有缓释作用，其余3种系统缓释作用均不理想，而释药较快.
c.微囊干燥温度均应在溶剂－非溶剂系统的沸点以上.以利于除去有机溶剂.在微囊产品中不得检出有机溶剂〔6〕.因有机溶剂均有一定的毒性.二氯甲烷，正己烷在276 nm波长处几无吸收，不影响包囊率的测定.用气相色谱法测定二氯甲烷，正己烷有机溶剂残留量未被检出〔7〕.因本实验样品量少，微囊重在5 g以下，平铺于表面皿上利于除去有机溶剂.只要在微囊的干燥过程中适当注意干燥温度(有机溶剂沸点以上)、干燥时间及方式，有机溶剂的残留一般均可避免.
d.采用溶剂－非溶剂法制备诺氟沙星微囊，用二氯甲烷－正己烷溶剂－非溶剂系统比较适宜，因包囊率、收率均较高，缓释作用好，通过DTA曲线看到，诺氟沙星被微囊化后，曲线的形状与原料药有明显的不同，证明其已被EC包封成微囊.张秀荣(第四军医大学吉林军医学院药学影像系，吉林 132013)林天慕(第四军医大学吉林军医学院药学影像系，吉林 132013)李欣(第四军医大学吉林军医学院药学影像系，吉林 132013)梅丹(第四军医大学吉林军医学院药学影像系，吉林 132013)李砥辉(第四军医大学吉林军医学院药学影像系，吉林 132013)高红旺(第四军医大学吉林军医学院药学影像系，吉林 132013)参考文献1，Rowe RC.The effect of the molecular weight of ethyl cellulose on the drug release properties of mixed films of ethyl cellulose and hydroxypropyl methylcellulose.International Journal of Pharmaceutics，1986，29(1):37～412，Jalsenjak I，Nixon JR，Senjkovic R，et al.Sustained-release dosage forms of microencapsulated isoniazid.J Pharm Pharmacol，1980，32(2):678～6803 顾学裘.药剂专利手册.天津:天津科学技术出版社，1987.90～914，郭延平，徐辉.异烟肼缓释胶囊的研制及药动学.中国药学杂志，1998，33(2):95～985，朱盛山.药物新剂型.北京:人民卫生出版社，1993.177～1786，Nixon J R，Meleka M R.The preparation and characterisation of ethyl cellulose walled theophylline microcapsules.J Pharm Pharmacol，Suppl，1983，35:108～1097，庄秀英，王仲山，尤时龙，等.原料药中有机溶剂残留量的气相色谱测定.药物分析杂志，1983，(3)2:82～85 张秀荣 林天慕 李欣 梅丹 李砥辉 高红旺, http://www.100md.com