21世纪肿瘤免疫学面临的挑战与展望
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钱振超 大连医科大学 大连116027
肿瘤免疫学已有近百年的历史，经历了(1)盲目尝试(20世纪初-中叶)、(2)曲折进展(中叶-1990)、终于从1991年起进入了(3)突破待飞阶段。人类肿瘤抗原的确立、抗原提呈与免疫识别理论的突破、树突状细胞(DC)免疫生物学的进展［1、2］和人类基因组MHC测序的完成［3］为肿瘤免疫学的腾飞准备了条件。在世纪之交，对其作一评估与展望，可能是有益的；但对本人来说实属艰难的尝试；抛砖引玉，批评指正，均所期焉。
1 面临的挑战
1.1 人类肿瘤的抗原性问题还远未解决人类肿瘤抗原首先是在恶性黑色素瘤(黑瘤)上确立的(vander Bruggen等，1991)。目前，CD8+T细胞识别的多种黑瘤抗原(肽)已被确定；但MHC Ⅱ类分子限制性CD4+T细胞识别的黑瘤抗原其分离方法尚未完全确立，抗原本身还不清楚，它在肿瘤排斥方面的意义未明；因此即使对免疫原性较高(理由不清)的黑瘤来说其抗原性问题还是很复杂的。至于黑瘤以外的癌［4］，即使背景与黑瘤相似的肾癌，其肿瘤排斥抗原(TRA)研究的进展与黑瘤的相去甚远。美国NCI外科用与黑瘤同样的方法来培养TIL，几乎所有病例中均以非肿瘤特异性的CD4+T细胞优势增殖，而特异性识别肿瘤抗原的CTL克隆迄未建成。看来，不能企图用同一模式和方法来解决人类不同肿瘤、各式各样的肿瘤抗原问题。近来已有报道对一些难以用CIL确定抗原的肿瘤，SEREX(serological identification antigens by recombinant expressioncloning)却不失为一种初筛、高效的方法，例如ESO－1就是通过SEREX方法所确定的一种新的肿瘤特异性共同(shared)抗原(TSSA)，它与细胞免疫、体液免疫均有关。迄今被确定的人类肿瘤抗原多为肿瘤相关抗原(TAA)；而由基因突变、染色体畸变等产生的肿瘤新抗原、变异肽、融合蛋白及独特型等属于真正的肿瘤特异性抗原(TSA)，虽已获公认，但为数并不多，因此关于人类肿瘤的抗原性问题只能说有所突破，对大多数历来被认为低或无免疫原性的人类肿瘤究竟有没有TSA/TAA，是否能诱导有效的抗瘤免疫应答进入肿瘤排斥抗原之列，仍处于未明、待定的景况。
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1.2 机体对肿瘤的免疫应答形式多样，效应各异，其细胞分子机制亟持搞清目前有关肿瘤抗原的加工、提呈、识别、应答的知识主要是针对肿瘤抗原肽的T细胞特异性免疫应答，这是MHC限制性的；而对肿瘤抗原肽的MHC非限制性提呈与识别和非肽类肿瘤抗原如糖脂的加工、提呈与识别和应答等了解还比较少。第三类抗原提呈分子(如热休克蛋白、CDI分子)也许对了解肿瘤抗原(肽、糖脂)的MHC非限制性提呈和识别有一定的参比价值。事实上机体对肿瘤的免疫应答涉及机体整个免疫系统、多细胞系的相互作用(协同或制约)，即使以T细胞应答来说，TCR对肿瘤抗原就可能产生免疫应答、无能及凋亡，从免疫识别、激活到免疫耐受或免疫偏斜(immune deviation)，导致肿瘤排斥或发展的不同效应。这与抗原的分子特点、抗原剂量、与免疫识别和信息传递有关的各种免疫膜分子的结构、功能及相互作用有关。同样的TCR需要不同套(sets)的信息分子，各有其特异的阈值，通过不同的信号转导途径引起不同的T细胞功能。不同的T细胞应答效应其所需信号量(signalling requirements)也不同。复杂的信号转导网络，许多还有待深入到基因水平进行研究分析［5,6］。
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1.3 免疫监视学说的普遍意义有待证实，肿瘤的免疫逃逸机制尚未完全阐明免疫监视学说一直被视为肿瘤免疫学的基本理论之一。它从特异性免疫的进化角度强调T细胞介导免疫的产生首先在于特异性地监测、清除体内发生了突变、表达新抗原的恶性肿瘤细胞。但是，迄今被证明的肿瘤特异性抗原为数不多，而许多类型的人类肿瘤并不表达肿瘤特异性抗原；同时还没有直接证据表明T细胞在消灭体内有可能发展成恶性肿瘤的细胞中起关健的作用；相反，在T细胞缺陷的裸鼠中其自发瘤的发生率很低，人类先天性免疫缺陷综合征及后天免疫抑制剂治疗者(如接受器官移植的病人)中，大多数常见肿瘤的发生率也并不增高，因此，NK细胞而并非T细胞被认为是防止肿瘤发生的“第一道天然防线”。免疫监视对阻止某些病毒诱发瘤的发生似乎有效，而在防止大多数由理化因子诱发痛中的作用还很难说；甚至对免疫监视作用在体内是否存在也不无怀疑，至少该假说的普遍意义尚有待证实。肿瘤免疫逃逸及对宿主免疫功能的不利影响，则是不争的事实，但有关免疫逃逸的机制许多还不清楚，而肿瘤免疫逃逸的事实是不能当作免疫监视学说的证明，这是显而易见的。
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近年，癌症患者的“免疫功能障碍”(immunedysrunction)［7］受到重视。它起初是抗原特异性的，随肿瘤的演进而波及全身，包括特异性和非特异性变化，涉及不同的机制：诸如(1)信号转导分子(TCRξ链、p56lck及NF-κB p65)改变，可能由肿瘤微环境诱发，并代表着一些常见病(包括癌症、HIV、麻风等慢性感染及自身免疫病)中导致免疫应答下调的一种共同机制；(2)由于对沉默抗原/表位(silent antigen/epitope)的免疫无知(immunological ignorance)，不能诱导CTL应答或阻碍其对肿瘤细胞的识别与杀伤，这与肿瘤细胞及减肿瘤基质的局部屏障有关，而TGF-β、IL-10等也可能在其中起一定作用；(3)TILs功能障碍：由于蛋白水解作用和酪氨酸磷酸化作用等导致TCRξ链丢失或异常，来自肿瘤的某些因子可抑制TILs NF-κB p65的激活，和抑制IL-2R的转录并引起IL-2 mRNA翻译缺陷。特别是肿瘤细胞表达的FasL可以诱导Fas+TILs的凋亡。这已不仅是一种肿瘤免疫逃逸而且是一种反击(counterattack)机制，而如何“解除肿瘤进行反击的武装”也就成了肿瘤免疫学研究的一个新领域。
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1.4肿瘤的免疫诊断进展不快，免疫治疗基本上尚属辅助疗法，大多数还处于实验研究和临床试验阶段尽管随着杂交瘤、单抗及FCM等相关技术的发展，用特异性单抗(如 CD系列、 CA系列的单抗等)对肿瘤细胞表面与细胞内相关标志进行检测有助于对淋巴瘤、白血病及某些表达肿瘤相关糖链抗原的实体瘤的免疫诊断以及病理学诊断(包括类型与分型)。甚至进行体内定位诊断和提供有关预后的信息而具有不同程度的临床意义；但是由于从体液免疫人手研究人类肿瘤抗原及抗瘤免疫应答总的收效不大，肿瘤免疫诊断进展不快，迄今还不能认为在癌相关/特异性、全面实用性(筛选、诊断、预后、监察疾病或疗效)等方面有超过AFP那样具有划时代意义的新突破。
随着生物技术的发展，肿瘤免疫治疗已扩展为生物治疗；80年代以来，提出的淋巴因子/细胞因子技术、免疫细胞继承性输注技术、单抗及其偶联物技术。肿瘤疫苗技术和基因治疗五大生疗技术反映出肿瘤免疫学、肿瘤治疗学的热点和有关前沿，同时也不断显示出新的苗头和良好前景。尽管如此，从总体上看肿瘤免疫/生物治疗目前尚处于实验和临床试验阶段，大多数还是一种辅助性抗癌疗法，要发展成为一类成熟的、常规抗癌疗法，还是任重而道远的。
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2 世纪之交的展望
千禧之年，世纪之交，肿瘤免疫学面临着新的挑战；如果将其与整个免疫学、生物医学的发展和科学技术的进步结合起来研究分析，确实同时孕育着新的、难以限定的机遇；可能带来有关肿瘤免疫学的基本观念的变革，抗瘤免疫应答规律及调控分子机制的阐明，甚至新学说、新理论的确立，新的肿瘤免疫诊疗技术、措施的发现、发明以至高新技术产品的开发……，不仅对肿瘤免疫学本身和免疫学理论的发展会作出相应的贡献，而且有助于对某些人类癌症的有效诊治、甚至预防，并产生巨大的社会效益和经济效益。
首先，90年代以来肿瘤排斥抗原(肽)的寻找。分析、改造，肿瘤特异性T细胞免疫(包括DC)的诱导与调控，以及打破荷瘤机体对肿瘤的免疫耐受、调控免疫偏斜、纠正免疫障碍、解除免疫抑制等将继续成为近期研究的重点并获得进展。而对肿瘤糖链抗原等的非MHC限制性加工、提呈、识别途径已引起关注，从进化过程看：含有细菌等的糖链和脂类等引起的“非己”刺激是使APC高效活化的信号，这有助于理解和阐明APC将癌细胞作为“非已”识别信号(目前属于假想的)的实质，从而有可能成为开启抗癌免疫大门的新钥匙。在这里，抗感染(特别是对细胞内病原体)免疫与抗肿瘤免疫存在着交汇点。当然，认为一切肿瘤细胞都有其不同于正常细胞的特异性新抗原是远未证明的，也很可能是不符合实际的，而把研究思路主要集中在机体对肿瘤特异性抗原的“非己”排斥方面，也未免有些片面。事实上机体对自身抗原确可产生自身免疫应答甚至发生严重的自身免疫病，这说明机体免疫系统区别“己”和“非已”这个根本功能是相对的，有条件的，近来还受到“危险模式”(danger model)假说的质疑与挑战［8］。因此，即使是不表达新的“非已”抗原、抗原性低/无、或者被认为“不提供危险信号”的一些人类自发肿瘤，机体对其的耐受状态也是有可能打破的。在这一领域肿瘤免疫与移植免疫、自身免疫又有着内在的沟通。学术理论上的“争鸣”，可以通过科学实验得到检验与发展。根据同种器官(如肝、肾)等的移植排斥以及自身免疫病的发病和病报机制来看，机体对非己的或自身的组织器官确可产生十分强烈的。有效的排斥反应，提示免疫抗癌机制可以有巨大的潜能；深入开展创新性研究，是有望逐步“从必然王国进人自由王国”的。
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有关机体对肿瘤免疫应答的细胞分子机制，从免疫细胞对肿瘤抗原的识别至产生效应的整个过程都涉及一系列分子间的相互作用，即各种有关的信号及信号转导途径——分子信号传导，这将是刀世纪肿瘤免疫学基础研究的重点与热点。随着与肿瘤免疫有关的免疫细胞(T、B、NK、DC、Mφ等)，各种免疫膜分子及其免疫识别功能和所介导的各种信号转导途径(包括将细胞外信息传到胞质和胞核)的逐步阐明，就有可能从分子水平上理解机体对肿瘤产生各种正、负免疫应答的细节和关键，不同应答效应及其调控的机制，从而有助于分析、把握抗肿瘤免疫应答的特点和规律。
众所周知，免疫应答是受基因控制的，随着人类基因组全序列图的完成，功能基因组学的兴起，从基因水平研究分析阐明机体对肿瘤免疫应答及其调控的分子机制，将会是顺理成章，富有成果的。
从肿瘤生物学角度研究肿瘤细胞及其群体的发生、发展过程和规律，来考察肿瘤和宿主的相互关系和相互应答；在以基因组信息为基础的生物学(genome-based biology)的推动下来揭示癌细胞的本质和生物学特征，阐明致癌、促癌和演进三个阶段的分子机制和内在联系；这些都将有助于拓宽、加深肿瘤免疫学的研究领域和内涵，从理论到实践(诊、治、防，应用与开发)促进现代肿瘤免疫学的形成与发展。这是在新世纪中可以期待、需要努力和难以限定的。
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参考文献
1、 钱振超.肿瘤疫苗的研究、应用与开发一一21世纪的展望.中国肿瘤生物治疗杂志，1999;6:167
2、 张友会.肿瘤免疫——在确立人类肿瘤抗原的基础上面临新的飞跃.上海免疫学杂志，2000：20：5
3、 The MHC Sequencing consortium: Complete sequence and the gene map of a human major histocompatibility complex. Nature,1999;401:921
4、 花田肾——癌拒绝抗原の解析(恶性黑色肿以外の癌).Biotherapy,1998;12:1215
5、 金伯泉，探索免疫识别的奥秘——21世纪分子免疫学中的热点。上海免疫学杂志，2000；20：4
6、 Borst J, Cope A. Tuming the immune system on. Immunol Today, 1999;20:156
7、 Fink J, Ferrone S, Frey A,et al . Where have all the T cells gone?Mechan isms of immune e evasion by tumors. Immunol today,1999;20:158
8、 付清玲，李欣。危险模式与免疫耐受，国外医学，免疫学分册，2000；23：73, http://www.100md.com
肿瘤免疫学已有近百年的历史，经历了(1)盲目尝试(20世纪初-中叶)、(2)曲折进展(中叶-1990)、终于从1991年起进入了(3)突破待飞阶段。人类肿瘤抗原的确立、抗原提呈与免疫识别理论的突破、树突状细胞(DC)免疫生物学的进展［1、2］和人类基因组MHC测序的完成［3］为肿瘤免疫学的腾飞准备了条件。在世纪之交，对其作一评估与展望，可能是有益的；但对本人来说实属艰难的尝试；抛砖引玉，批评指正，均所期焉。
1 面临的挑战
1.1 人类肿瘤的抗原性问题还远未解决人类肿瘤抗原首先是在恶性黑色素瘤(黑瘤)上确立的(vander Bruggen等，1991)。目前，CD8+T细胞识别的多种黑瘤抗原(肽)已被确定；但MHC Ⅱ类分子限制性CD4+T细胞识别的黑瘤抗原其分离方法尚未完全确立，抗原本身还不清楚，它在肿瘤排斥方面的意义未明；因此即使对免疫原性较高(理由不清)的黑瘤来说其抗原性问题还是很复杂的。至于黑瘤以外的癌［4］，即使背景与黑瘤相似的肾癌，其肿瘤排斥抗原(TRA)研究的进展与黑瘤的相去甚远。美国NCI外科用与黑瘤同样的方法来培养TIL，几乎所有病例中均以非肿瘤特异性的CD4+T细胞优势增殖，而特异性识别肿瘤抗原的CTL克隆迄未建成。看来，不能企图用同一模式和方法来解决人类不同肿瘤、各式各样的肿瘤抗原问题。近来已有报道对一些难以用CIL确定抗原的肿瘤，SEREX(serological identification antigens by recombinant expressioncloning)却不失为一种初筛、高效的方法，例如ESO－1就是通过SEREX方法所确定的一种新的肿瘤特异性共同(shared)抗原(TSSA)，它与细胞免疫、体液免疫均有关。迄今被确定的人类肿瘤抗原多为肿瘤相关抗原(TAA)；而由基因突变、染色体畸变等产生的肿瘤新抗原、变异肽、融合蛋白及独特型等属于真正的肿瘤特异性抗原(TSA)，虽已获公认，但为数并不多，因此关于人类肿瘤的抗原性问题只能说有所突破，对大多数历来被认为低或无免疫原性的人类肿瘤究竟有没有TSA/TAA，是否能诱导有效的抗瘤免疫应答进入肿瘤排斥抗原之列，仍处于未明、待定的景况。
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1.2 机体对肿瘤的免疫应答形式多样，效应各异，其细胞分子机制亟持搞清目前有关肿瘤抗原的加工、提呈、识别、应答的知识主要是针对肿瘤抗原肽的T细胞特异性免疫应答，这是MHC限制性的；而对肿瘤抗原肽的MHC非限制性提呈与识别和非肽类肿瘤抗原如糖脂的加工、提呈与识别和应答等了解还比较少。第三类抗原提呈分子(如热休克蛋白、CDI分子)也许对了解肿瘤抗原(肽、糖脂)的MHC非限制性提呈和识别有一定的参比价值。事实上机体对肿瘤的免疫应答涉及机体整个免疫系统、多细胞系的相互作用(协同或制约)，即使以T细胞应答来说，TCR对肿瘤抗原就可能产生免疫应答、无能及凋亡，从免疫识别、激活到免疫耐受或免疫偏斜(immune deviation)，导致肿瘤排斥或发展的不同效应。这与抗原的分子特点、抗原剂量、与免疫识别和信息传递有关的各种免疫膜分子的结构、功能及相互作用有关。同样的TCR需要不同套(sets)的信息分子，各有其特异的阈值，通过不同的信号转导途径引起不同的T细胞功能。不同的T细胞应答效应其所需信号量(signalling requirements)也不同。复杂的信号转导网络，许多还有待深入到基因水平进行研究分析［5,6］。
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1.3 免疫监视学说的普遍意义有待证实，肿瘤的免疫逃逸机制尚未完全阐明免疫监视学说一直被视为肿瘤免疫学的基本理论之一。它从特异性免疫的进化角度强调T细胞介导免疫的产生首先在于特异性地监测、清除体内发生了突变、表达新抗原的恶性肿瘤细胞。但是，迄今被证明的肿瘤特异性抗原为数不多，而许多类型的人类肿瘤并不表达肿瘤特异性抗原；同时还没有直接证据表明T细胞在消灭体内有可能发展成恶性肿瘤的细胞中起关健的作用；相反，在T细胞缺陷的裸鼠中其自发瘤的发生率很低，人类先天性免疫缺陷综合征及后天免疫抑制剂治疗者(如接受器官移植的病人)中，大多数常见肿瘤的发生率也并不增高，因此，NK细胞而并非T细胞被认为是防止肿瘤发生的“第一道天然防线”。免疫监视对阻止某些病毒诱发瘤的发生似乎有效，而在防止大多数由理化因子诱发痛中的作用还很难说；甚至对免疫监视作用在体内是否存在也不无怀疑，至少该假说的普遍意义尚有待证实。肿瘤免疫逃逸及对宿主免疫功能的不利影响，则是不争的事实，但有关免疫逃逸的机制许多还不清楚，而肿瘤免疫逃逸的事实是不能当作免疫监视学说的证明，这是显而易见的。
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近年，癌症患者的“免疫功能障碍”(immunedysrunction)［7］受到重视。它起初是抗原特异性的，随肿瘤的演进而波及全身，包括特异性和非特异性变化，涉及不同的机制：诸如(1)信号转导分子(TCRξ链、p56lck及NF-κB p65)改变，可能由肿瘤微环境诱发，并代表着一些常见病(包括癌症、HIV、麻风等慢性感染及自身免疫病)中导致免疫应答下调的一种共同机制；(2)由于对沉默抗原/表位(silent antigen/epitope)的免疫无知(immunological ignorance)，不能诱导CTL应答或阻碍其对肿瘤细胞的识别与杀伤，这与肿瘤细胞及减肿瘤基质的局部屏障有关，而TGF-β、IL-10等也可能在其中起一定作用；(3)TILs功能障碍：由于蛋白水解作用和酪氨酸磷酸化作用等导致TCRξ链丢失或异常，来自肿瘤的某些因子可抑制TILs NF-κB p65的激活，和抑制IL-2R的转录并引起IL-2 mRNA翻译缺陷。特别是肿瘤细胞表达的FasL可以诱导Fas+TILs的凋亡。这已不仅是一种肿瘤免疫逃逸而且是一种反击(counterattack)机制，而如何“解除肿瘤进行反击的武装”也就成了肿瘤免疫学研究的一个新领域。
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1.4肿瘤的免疫诊断进展不快，免疫治疗基本上尚属辅助疗法，大多数还处于实验研究和临床试验阶段尽管随着杂交瘤、单抗及FCM等相关技术的发展，用特异性单抗(如 CD系列、 CA系列的单抗等)对肿瘤细胞表面与细胞内相关标志进行检测有助于对淋巴瘤、白血病及某些表达肿瘤相关糖链抗原的实体瘤的免疫诊断以及病理学诊断(包括类型与分型)。甚至进行体内定位诊断和提供有关预后的信息而具有不同程度的临床意义；但是由于从体液免疫人手研究人类肿瘤抗原及抗瘤免疫应答总的收效不大，肿瘤免疫诊断进展不快，迄今还不能认为在癌相关/特异性、全面实用性(筛选、诊断、预后、监察疾病或疗效)等方面有超过AFP那样具有划时代意义的新突破。
随着生物技术的发展，肿瘤免疫治疗已扩展为生物治疗；80年代以来，提出的淋巴因子/细胞因子技术、免疫细胞继承性输注技术、单抗及其偶联物技术。肿瘤疫苗技术和基因治疗五大生疗技术反映出肿瘤免疫学、肿瘤治疗学的热点和有关前沿，同时也不断显示出新的苗头和良好前景。尽管如此，从总体上看肿瘤免疫/生物治疗目前尚处于实验和临床试验阶段，大多数还是一种辅助性抗癌疗法，要发展成为一类成熟的、常规抗癌疗法，还是任重而道远的。
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2 世纪之交的展望
千禧之年，世纪之交，肿瘤免疫学面临着新的挑战；如果将其与整个免疫学、生物医学的发展和科学技术的进步结合起来研究分析，确实同时孕育着新的、难以限定的机遇；可能带来有关肿瘤免疫学的基本观念的变革，抗瘤免疫应答规律及调控分子机制的阐明，甚至新学说、新理论的确立，新的肿瘤免疫诊疗技术、措施的发现、发明以至高新技术产品的开发……，不仅对肿瘤免疫学本身和免疫学理论的发展会作出相应的贡献，而且有助于对某些人类癌症的有效诊治、甚至预防，并产生巨大的社会效益和经济效益。
首先，90年代以来肿瘤排斥抗原(肽)的寻找。分析、改造，肿瘤特异性T细胞免疫(包括DC)的诱导与调控，以及打破荷瘤机体对肿瘤的免疫耐受、调控免疫偏斜、纠正免疫障碍、解除免疫抑制等将继续成为近期研究的重点并获得进展。而对肿瘤糖链抗原等的非MHC限制性加工、提呈、识别途径已引起关注，从进化过程看：含有细菌等的糖链和脂类等引起的“非己”刺激是使APC高效活化的信号，这有助于理解和阐明APC将癌细胞作为“非已”识别信号(目前属于假想的)的实质，从而有可能成为开启抗癌免疫大门的新钥匙。在这里，抗感染(特别是对细胞内病原体)免疫与抗肿瘤免疫存在着交汇点。当然，认为一切肿瘤细胞都有其不同于正常细胞的特异性新抗原是远未证明的，也很可能是不符合实际的，而把研究思路主要集中在机体对肿瘤特异性抗原的“非己”排斥方面，也未免有些片面。事实上机体对自身抗原确可产生自身免疫应答甚至发生严重的自身免疫病，这说明机体免疫系统区别“己”和“非已”这个根本功能是相对的，有条件的，近来还受到“危险模式”(danger model)假说的质疑与挑战［8］。因此，即使是不表达新的“非已”抗原、抗原性低/无、或者被认为“不提供危险信号”的一些人类自发肿瘤，机体对其的耐受状态也是有可能打破的。在这一领域肿瘤免疫与移植免疫、自身免疫又有着内在的沟通。学术理论上的“争鸣”，可以通过科学实验得到检验与发展。根据同种器官(如肝、肾)等的移植排斥以及自身免疫病的发病和病报机制来看，机体对非己的或自身的组织器官确可产生十分强烈的。有效的排斥反应，提示免疫抗癌机制可以有巨大的潜能；深入开展创新性研究，是有望逐步“从必然王国进人自由王国”的。
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有关机体对肿瘤免疫应答的细胞分子机制，从免疫细胞对肿瘤抗原的识别至产生效应的整个过程都涉及一系列分子间的相互作用，即各种有关的信号及信号转导途径——分子信号传导，这将是刀世纪肿瘤免疫学基础研究的重点与热点。随着与肿瘤免疫有关的免疫细胞(T、B、NK、DC、Mφ等)，各种免疫膜分子及其免疫识别功能和所介导的各种信号转导途径(包括将细胞外信息传到胞质和胞核)的逐步阐明，就有可能从分子水平上理解机体对肿瘤产生各种正、负免疫应答的细节和关键，不同应答效应及其调控的机制，从而有助于分析、把握抗肿瘤免疫应答的特点和规律。
众所周知，免疫应答是受基因控制的，随着人类基因组全序列图的完成，功能基因组学的兴起，从基因水平研究分析阐明机体对肿瘤免疫应答及其调控的分子机制，将会是顺理成章，富有成果的。
从肿瘤生物学角度研究肿瘤细胞及其群体的发生、发展过程和规律，来考察肿瘤和宿主的相互关系和相互应答；在以基因组信息为基础的生物学(genome-based biology)的推动下来揭示癌细胞的本质和生物学特征，阐明致癌、促癌和演进三个阶段的分子机制和内在联系；这些都将有助于拓宽、加深肿瘤免疫学的研究领域和内涵，从理论到实践(诊、治、防，应用与开发)促进现代肿瘤免疫学的形成与发展。这是在新世纪中可以期待、需要努力和难以限定的。
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参考文献
1、 钱振超.肿瘤疫苗的研究、应用与开发一一21世纪的展望.中国肿瘤生物治疗杂志，1999;6:167
2、 张友会.肿瘤免疫——在确立人类肿瘤抗原的基础上面临新的飞跃.上海免疫学杂志，2000：20：5
3、 The MHC Sequencing consortium: Complete sequence and the gene map of a human major histocompatibility complex. Nature,1999;401:921
4、 花田肾——癌拒绝抗原の解析(恶性黑色肿以外の癌).Biotherapy,1998;12:1215
5、 金伯泉，探索免疫识别的奥秘——21世纪分子免疫学中的热点。上海免疫学杂志，2000；20：4
6、 Borst J, Cope A. Tuming the immune system on. Immunol Today, 1999;20:156
7、 Fink J, Ferrone S, Frey A,et al . Where have all the T cells gone?Mechan isms of immune e evasion by tumors. Immunol today,1999;20:158
8、 付清玲，李欣。危险模式与免疫耐受，国外医学，免疫学分册，2000；23：73, http://www.100md.com