《神州》：归去来兮话基因
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2001年3月8日
9月份刚回国就职时，正值人类基因组计划工作框架图的绘制宣告完成不久，在举国上下对其前景普遍乐观的情绪之中，我也曾满怀一种难以抑制的冲动，与南方某报社的记者一起纵论人类基因组计划的实施对新药设计思想的影响。其实，从人类基因组形成概念的那一天起，就开始酝酿了这次药物创新的热潮。在美国政府投入巨资实施的“肿瘤十年计划”基本上以失败告终以后，1986年3月7日，当时在美国国家健康研究院(NIH)任职的诺贝尔奖获得者Dulbecco R在Science杂志上发表了一篇题为“癌症研究的转折点棗人类基因组全系列分析”的短文，回顾了70年代以来癌症研究的艰难旅程或失败教训，认识到全局影响和先于局部的科学研究路线，倡议回过头来进行人的所有基因即基因组的测序。Dulbecco R高瞻远瞩的胆识立刻在全球医药生物技术领域引起了巨大的反响，历经了将近5年的争论过程，由于基因工程技术的突飞猛进和基因重组药物如红细胞生成素、胰岛素和干扰素等显示出的确切疗效和惊人的经济成就，终于使美国国会下定决心，批准了美国“人类基因组计划”于1990年10月1日正式启动。
, 百拇医药 原计划在15年内投入30亿美元对生命进行系统地解码，测定人类6-10万个基因和30亿碱基对，达到了解和认识生命的起源，种族间和个体间存在差异的起因及其历史迁徙，疾病发生的机制与药物效应机理等生命现象。几乎就在同时，或随后不久，英国、日本、法国、德国和中国等国家的科研机构相继参与了人类基因组计划，从而使该计划发展成为一个跨国分工与合作，协调发展，规模空前的公益性科学研究工程。
人类基因组计划肇源于攻克癌症这一科学难题，虽然其目的和范围远远超出了新药设计，但人类基因组计划最活跃的领域仍然表现在制药工业中。从结构基因组计划到功能基因组计划，再延伸到药物基因组计划，商业资本的纷纷介入起了推波助澜(可能是决定性)的作用。这是因为，一方面，众多的医药公司和制药厂对基因工程药物已有多年经验，这些经验确保他们能尽快转化基因组计划的最新研究成果；另一方面，医药产品的开发周期相对较为理想，附加值很高，产品投放市场后能较快地回收研究开发成本；何况最初的基因工程药物如胰岛素、干扰素等都是借助生物医学研究资金开发成功的，投资获得回报后进一步开展更为广泛的生物医学基础研究也就成了顺理成章的事情。为了用支持药物创新的基因组数据尽快回报医药公司注入的商业资本，基因组产业奇才Venter J.Criag曾经扬言说，Celera公司只需政府科研机构十分之一的研究经费，在3年的时间内就能完成人类基因组全序列的测序。
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虽然30亿美元投入的很大一部份用于基因组学的科学普及和说服纳税人从信心和财力等方面支持人类基因组计划，但相对于机构臃肿、人浮于事、效率低下的政府科研机构而言，Celera、Incyte 和Genset等公司的研究进展可谓神速。现代生物技术领域的研究有别于其他学科研究之处，就在于它持续发展的后劲必须直接植根于产业化或商业应用之中。一旦科学研究和商业资本在产业化这个环节找到契合点，利润机制被恰到好处地引入科学研究体系，企业就成了现代生物工程领域技术创新的主体。
人类基因组计划草图一而再、再而三地提前宣告完成，就是企业作为基因组技术创新主体，甚至作为基因工程药物技术创新主体而高效运行的业绩。人类基因组计划既可直接寻找和诞生新药，也能从崭新的角度呈现出药物作用的靶点。随着后基因组计划的推进，如果基因的功能、信息传导、表达和调控等技术平台建立起来，在诞生无数种具有特殊疗效的蛋白质药物的同时，基因组技术和医药工业化方法还可通过鉴定如受体、酶、信号传导分子和调节因子等疾病效应靶点以促进新药的设计和已知药物的优化。
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从前从疾病功能推导基因的新药设计方式不但周期长、过程复杂，而且还得碰运气。在EPO的研发过程中，Amgen公司首先杀了上万头患有贫血症的羊，提取EPO，纯化蛋白质，将蛋白质测序，然后根据蛋白质序列推导出该种药物的基因，再到基因文库筛选，最后才将EPO基因克隆出来。现在，这一过程已经发生了逆转：先找到基因，然后推导基因产物棗活性蛋白质，通过比较确定基因的医药学功能。这种新药设计方式有两大好处，一是基因工程药物的创新速度加快了，二是大大提高了新药设计的成功率。在传统药物的优化方面，干扰素是一个典型例证。药理上，干扰素本是一种极有希望抑制癌细胞泛滥的特效药物，但由于药物毒性限制了用量或在不同个体间显示非显著疗效，极大地制约了干扰素的作用和发展前景。最近文献报道说，美国的Incyte公司使用最新的药物基因组技术调整和改造干扰素基因的碱基结构，大幅度降低了干扰素的毒性和增加了干扰素的用量，可使其抗癌的疗效显著提高，真正有望成为新一代治疗癌症的药物。早在1998年，该公司就提出了野心勃勃的药物基因组计划，具体内容包括在2年内投入2亿美元对人类全基因组的蛋白质编码区测序；在计算机图谱上定位和捕获所有的SNP(单核苷酸多态性)和人类基因，以及用SNP跟踪遗传疾病和为每个个体寻找有新靶点的药物等，并把得到的所有数据应用于药物反应的遗传多态性差异数据库的构建上。
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与Lifegen Inc.关系极为密切的Genetech.公司的一位科学家认为，目前药物设计方法已无法满足市场的走向，人类基因组计划行将改变以往依据患病人群共性来设计药物的传统，首先根据不同人群，甚至个体药物反应的遗传多态性进行患者细分和市场定位，在更安全有效的前提下进行“辨证施治”或“对症下药”。实际上，除了Incyte 和Genset 之外，HGS、SmithKine Beechem、Hexagen 、Nova Molecular、Gemini Research等公司已经沿着这条药物创新的道路走得很深入了，可能不久的将来我们就会在医药市场上感受到这场根本性的变革。Lifegen Inc.作为沈阳三生制药股份有限公司设在美国马里兰州华盛顿特区新兴的生物技术带的海外研究中心，切身感受到人类基因组计划的进展对基因工程制药的影响。在我担任三生公司海外研究中心负责人的几年间，除了接受公司的任务进行重组人红细胞生成素(EPO；国家二类新药)、重组人血小板生成素(TPO；国家一类新药)、治疗性单克隆抗体和其他多肽类药物以及基因芯片的研究开发外，同时密切关注后基因组计划的展开，积极地与基因组学的科研人员进行接触与交流，思考人类基因组计划提出的挑战和展现的机遇，试图以此为契机，初步建立起一个功能基因组学或药物基因组学的(哪怕是松散型的)研究网络，竭尽绵薄之力，促进我国功能基因组学研究，尤其是基因工程制药产业化的发展。
如果说信息技术极大地延伸了人类的生存和发展手段，使世界变得越来越小了的话；那么，现代生物技术正是人类发展史上那只游荡在外的倦鸟，反求诸己，却在自己的生命内部发现了一个足以消灭疾病、饥荒和战火的新大陆，使人类生存和发展的空间变得越来越大了。我国作为基因资源大国，虽然面临着研究经费投入不足和起步较晚等不利条件的约束，但摆在12亿人口面前的温饱和健康问题，会转化成全国人民克服困难，开辟新大陆的动力。我相信我国人民的聪明才智，以及广大留学归国人员的赤子之心，在党和政府的支持和领导下，我们一定不会错过人类基因组计划的实施创造的大好机遇，而且坚信，现代生物技术终究会成为我国最先赶超国际先进水平的一个高科技领域。(娄竞)新华社, 百拇医药
, 百拇医药 原计划在15年内投入30亿美元对生命进行系统地解码，测定人类6-10万个基因和30亿碱基对，达到了解和认识生命的起源，种族间和个体间存在差异的起因及其历史迁徙，疾病发生的机制与药物效应机理等生命现象。几乎就在同时，或随后不久，英国、日本、法国、德国和中国等国家的科研机构相继参与了人类基因组计划，从而使该计划发展成为一个跨国分工与合作，协调发展，规模空前的公益性科学研究工程。
人类基因组计划肇源于攻克癌症这一科学难题，虽然其目的和范围远远超出了新药设计，但人类基因组计划最活跃的领域仍然表现在制药工业中。从结构基因组计划到功能基因组计划，再延伸到药物基因组计划，商业资本的纷纷介入起了推波助澜(可能是决定性)的作用。这是因为，一方面，众多的医药公司和制药厂对基因工程药物已有多年经验，这些经验确保他们能尽快转化基因组计划的最新研究成果；另一方面，医药产品的开发周期相对较为理想，附加值很高，产品投放市场后能较快地回收研究开发成本；何况最初的基因工程药物如胰岛素、干扰素等都是借助生物医学研究资金开发成功的，投资获得回报后进一步开展更为广泛的生物医学基础研究也就成了顺理成章的事情。为了用支持药物创新的基因组数据尽快回报医药公司注入的商业资本，基因组产业奇才Venter J.Criag曾经扬言说，Celera公司只需政府科研机构十分之一的研究经费，在3年的时间内就能完成人类基因组全序列的测序。
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虽然30亿美元投入的很大一部份用于基因组学的科学普及和说服纳税人从信心和财力等方面支持人类基因组计划，但相对于机构臃肿、人浮于事、效率低下的政府科研机构而言，Celera、Incyte 和Genset等公司的研究进展可谓神速。现代生物技术领域的研究有别于其他学科研究之处，就在于它持续发展的后劲必须直接植根于产业化或商业应用之中。一旦科学研究和商业资本在产业化这个环节找到契合点，利润机制被恰到好处地引入科学研究体系，企业就成了现代生物工程领域技术创新的主体。
人类基因组计划草图一而再、再而三地提前宣告完成，就是企业作为基因组技术创新主体，甚至作为基因工程药物技术创新主体而高效运行的业绩。人类基因组计划既可直接寻找和诞生新药，也能从崭新的角度呈现出药物作用的靶点。随着后基因组计划的推进，如果基因的功能、信息传导、表达和调控等技术平台建立起来，在诞生无数种具有特殊疗效的蛋白质药物的同时，基因组技术和医药工业化方法还可通过鉴定如受体、酶、信号传导分子和调节因子等疾病效应靶点以促进新药的设计和已知药物的优化。
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从前从疾病功能推导基因的新药设计方式不但周期长、过程复杂，而且还得碰运气。在EPO的研发过程中，Amgen公司首先杀了上万头患有贫血症的羊，提取EPO，纯化蛋白质，将蛋白质测序，然后根据蛋白质序列推导出该种药物的基因，再到基因文库筛选，最后才将EPO基因克隆出来。现在，这一过程已经发生了逆转：先找到基因，然后推导基因产物棗活性蛋白质，通过比较确定基因的医药学功能。这种新药设计方式有两大好处，一是基因工程药物的创新速度加快了，二是大大提高了新药设计的成功率。在传统药物的优化方面，干扰素是一个典型例证。药理上，干扰素本是一种极有希望抑制癌细胞泛滥的特效药物，但由于药物毒性限制了用量或在不同个体间显示非显著疗效，极大地制约了干扰素的作用和发展前景。最近文献报道说，美国的Incyte公司使用最新的药物基因组技术调整和改造干扰素基因的碱基结构，大幅度降低了干扰素的毒性和增加了干扰素的用量，可使其抗癌的疗效显著提高，真正有望成为新一代治疗癌症的药物。早在1998年，该公司就提出了野心勃勃的药物基因组计划，具体内容包括在2年内投入2亿美元对人类全基因组的蛋白质编码区测序；在计算机图谱上定位和捕获所有的SNP(单核苷酸多态性)和人类基因，以及用SNP跟踪遗传疾病和为每个个体寻找有新靶点的药物等，并把得到的所有数据应用于药物反应的遗传多态性差异数据库的构建上。
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与Lifegen Inc.关系极为密切的Genetech.公司的一位科学家认为，目前药物设计方法已无法满足市场的走向，人类基因组计划行将改变以往依据患病人群共性来设计药物的传统，首先根据不同人群，甚至个体药物反应的遗传多态性进行患者细分和市场定位，在更安全有效的前提下进行“辨证施治”或“对症下药”。实际上，除了Incyte 和Genset 之外，HGS、SmithKine Beechem、Hexagen 、Nova Molecular、Gemini Research等公司已经沿着这条药物创新的道路走得很深入了，可能不久的将来我们就会在医药市场上感受到这场根本性的变革。Lifegen Inc.作为沈阳三生制药股份有限公司设在美国马里兰州华盛顿特区新兴的生物技术带的海外研究中心，切身感受到人类基因组计划的进展对基因工程制药的影响。在我担任三生公司海外研究中心负责人的几年间，除了接受公司的任务进行重组人红细胞生成素(EPO；国家二类新药)、重组人血小板生成素(TPO；国家一类新药)、治疗性单克隆抗体和其他多肽类药物以及基因芯片的研究开发外，同时密切关注后基因组计划的展开，积极地与基因组学的科研人员进行接触与交流，思考人类基因组计划提出的挑战和展现的机遇，试图以此为契机，初步建立起一个功能基因组学或药物基因组学的(哪怕是松散型的)研究网络，竭尽绵薄之力，促进我国功能基因组学研究，尤其是基因工程制药产业化的发展。
如果说信息技术极大地延伸了人类的生存和发展手段，使世界变得越来越小了的话；那么，现代生物技术正是人类发展史上那只游荡在外的倦鸟，反求诸己，却在自己的生命内部发现了一个足以消灭疾病、饥荒和战火的新大陆，使人类生存和发展的空间变得越来越大了。我国作为基因资源大国，虽然面临着研究经费投入不足和起步较晚等不利条件的约束，但摆在12亿人口面前的温饱和健康问题，会转化成全国人民克服困难，开辟新大陆的动力。我相信我国人民的聪明才智，以及广大留学归国人员的赤子之心，在党和政府的支持和领导下，我们一定不会错过人类基因组计划的实施创造的大好机遇，而且坚信，现代生物技术终究会成为我国最先赶超国际先进水平的一个高科技领域。(娄竞)新华社, 百拇医药
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