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肿瘤标志物的临床应用
肿瘤标志物(tumor markers)是由肿瘤组织产生或机体对肿瘤组织的反应而产生的物质。这些物质可以存在于组织或细胞内，也可释放至血液中。早在1846年，Bence Jones在多发性骨髓瘤患者尿液中发现一种特殊蛋白质。患者的尿在一定pH条件下，加热至40-60℃时出现蛋白沉淀；当温度升至100℃时沉淀消失，再冷却至40-60℃时又可重现沉淀。这就是临床医生所熟知的本－周氏蛋白，它的出现标志着人体患有多发性骨髓瘤。人们称本－周氏蛋白为第一个肿瘤标志物。现将肿瘤标志物的发展简史列表如下。
肿瘤标志物发展简史
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W.H.Brown
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癌基因探针和转染
年份 | 作者 | 肿瘤标志物相关的发现 |
1846 | H.Bence-Jounes | 本－周(Bence-Jones)蛋白 |
1928 | 异位激素综合征 | |
B.Zondek | 人绒毛膜促性腺激素(hCG) | |
1932 | H.Cushing | 促肾上腺皮质激素(ACTH) |
1949 | K.oh-Uti | 血型抗原的缺失 |
1959 | C.Markert | 同工酶 |
1963 | G.I.Abelev | 甲胎蛋白(AFP) |
1965 | P.Gold and S.Freeman | 癌胚抗原(CEA) |
1975 | H.kohle and G.Milstein | 单克隆抗体 |
1980 | G.Cooper,R.Weinberg and M.bishop | |
1985 | H.Harris,R.Sager and A.Knudson | 抑癌基因(suppressor gene) |
肿瘤标志物分类的方法很多，一般按其产生的方式分为两大类，即由肿瘤组织产生及肿瘤与宿主相互作用而产生的。前者包括胚胎抗原、酶及同工酶、激素、组织特异抗原、癌基因及其产物、糖蛋白、多胺及唾液酸等。另一类是肿瘤与宿主之间作用而产生的，它包括血清铁蛋白、免疫复合物、急性期蛋白、多种细胞因子(如白细胞介素－2和肿瘤坏死因子)等。
由于各种免疫标记技术的快速发展，所检肿瘤指标越来越多，对肿瘤的早期诊断、观察评价治疗效果及判断预后具有极大意义，但至今仍没有一种标志物能对肿瘤完全特异。其原因是一些良性病变也能出现程度不同的阳性反应，即便是肿瘤本身也常可由于在发生发展过程中的种种因素而呈一过性或阶段性阴性反应。故此，近年来国内外学者一致认为动态观察和多种标志物联合检测，并紧密结合临床表现，特别是影像特点综合判断，是提高肿瘤诊断阳性率最富有成效的方法与措施。本文涉及的为我科开展的肿瘤标志物及相关内容。
一 .肿瘤产物标志物测定的价值
1.甲胎蛋白(AFP)：一般认为AFP测定是早期诊断肝癌最敏感和最特异的方法，也适用于大规模普查。这种主要存在于胚胎早期血清中的AFP在出生后迅速降至成人水平，如果在成人血清中升高，则表示有患肝癌及生殖腺胚胎癌的可能。另外,妊娠、急慢性肝炎、肝硬化也有一过性AFP升高。某些消化道癌也会出现AFP升高现象。
AFP对肝癌有早期诊断、鉴别诊断的价值，但国内外大量临床报道AFP对肝癌的阳性诊断率仍停留在80%左右。原发性肝癌患者中有20-30%AFP阴性(<20ng/ml),或呈低含量(20-200ng/ml)，原因是这类癌肿肝细胞分化程度接近正常或变性坏死程度严重，癌组织中结缔组织过多以至合成AFP量较低所致。在排除妊娠和生殖腺胚胎瘤的基础上，AFP测定诊断原发性肝癌的标准为：①AFP＞500ng/ml持续4周；②AFP由低浓度逐渐升高不降；③AFP在200ng/ml以上的中等水平持续8周。
AFP的动态变化与病情有一定的关系。一般认为AFP值高者预后不佳。AFP在一定程度上反应肿瘤的大小。AFP含量上升提示病情恶化，其动态变化是显示治疗效果的一项敏感指标。通常手术切除肝癌后二个月，AFP值应降至20ng/ml以下，若降的不多或降而复升，提示切除不彻底或有复发可能。
不同来源的肿瘤其AFP糖链部分存在差异，可通过多种植物凝聚素将其区分。这种不同糖链结构的AFP亚型称为AFP异质体。检测AFP异质体的植物凝集素有多种，常用的有刀豆凝集素(Con-A)、扁豆凝集素(LCA)、云豆凝聚素E(PHA-E)等。AFP异质体的命名方式则根据植物凝聚素予以分类：采用Con-A则分为AFP-C1、AFP-C2 ；采用LCA可分为AFP-L1、 AFP-L2 、AFP-L3 ；采用PHA-E可分为AFP-P1、 AFP-P2 、AFP-P3 、AFP-P4、 AFP-P5等。不同凝聚素与相应AFP异质体的结合位点不同，可鉴别不同组织来源的AFP。
应用不同糖链结构专一性的植物凝聚素如Con-A、LCA、PHA-E作亲和免疫电泳，最多可以区分出5条电泳区带，不同疾病具有不同的区带图谱。肝细胞癌患者血清AFP条带表现为L3带和P4带明显增高，肝外肿瘤AFP主要是C1带、L2带、P4带和P5带明显增高，而良性肝病的AFP基本上和脐带血(C2带、L1带、P2带)相类似，一般不出现C1、L2、L3、P3和P4带的增多。
临床上常遇到良性肝病AFP值明显升高(＞400ng/ml)，或原发性肝癌的AFP值偏低(＜400ng/ml)。因此，根据血清AFP浓度难以鉴别良恶性肝病。AFP异质体测定的目的是判断AFP的来源，用于鉴别原发性肝癌、生殖细胞肿瘤、转移性肝癌以及良性肝病。
2.癌胚抗原(CEA)：最初认为CEA是结、直肠癌的特异性标志物，其后发现在由内胚层细胞分化而来的其他恶性肿瘤也可呈阳性。进一步研究发现，在一些良性肿瘤和一些非肿瘤性疾病，血液中CEA浓度也会增高。现在看来，它是一种重要的肿瘤相关抗原，但尚不能作为肿瘤诊断的特异指标。文献报道，CEA在恶性肿瘤中的阳性率顺序为结肠癌(66-90%)、胃癌(60-90%)、胰腺癌(70-80%)、小肠腺癌(60-83%)、肺癌(56-80%)、肝癌(62-75%)、乳腺癌(40-68%)、泌尿系癌肿(31-46%)。胃液、唾液以及胸水中CEA的阳性检测率更高，因为这些肿瘤“浸泡液”中的CEA可先于血中存在。
对肿瘤患者血液或其他体液中的CEA浓度进行连续观察，能对预后及疗效观察提供重要的依据。大量临床实践证实，术前或治疗前病人CEA浓度能明确预示肿瘤的状态、存活期及有无手术指征等。术前CEA浓度越低，说明病期越早，肿瘤转移、复发的可能越小，其生存时间越长；反之，术前CEA浓度越高说明病期较晚，难于切除，预后差。
在对恶性肿瘤进行手术切除、放疗或化疗时，连续测定CEA将有助于疗效观察。手术完全切除者，一般术后6周CEA回复正常；术后有残留或微转移者，可见下降，但不复正常；无法切除而作姑息手术者，一般呈持续上升。
CEA浓度的检测也能较好地反映放疗和化疗疗效。其疗效不一定与肿瘤体积成正比，只要CEA浓度能随治疗而下降，说明有效；若经治疗其浓度不变，甚至上升，则须更换治疗方案。CEA检测还可对经手术或其他方法治疗使CEA恢复正常的病人，进行长期随访，监测其复发和转移。通常采用以下方案：术后第六周一次。其后三年，每月一次。3－5年每三月一次。5－7年每半年一次。7年后一年一次。若发现升高，两周后再测一次，两次都升高则提示复发和转移。
3.糖类抗原 CA50:是最常用的糖类抗原肿瘤标志物，由于它具有双重识别Lewis抗原阳性和阴性肿瘤的功能，因此它的肿瘤识别谱比CA19-9广。CA50对各种肿瘤的阳性检出率各家报道不一，1988年陈智周、范振符报道在258例各类上皮癌中，CA50对胰腺癌和胆囊癌的阳性检出率居首位，占94.4%；其它依次为肝癌(88%)、卵巢与子宫癌(88%)和恶性胸水(80%)等。另有报导萎缩性胃炎患者胃液CA50的浓度与正常人比较有显著改变。通常认为萎缩性胃炎是癌前高危期，因此CA50可作为癌前诊断指标之一。
值得指出的是CA50在80%AFP阴性的肝细胞癌中呈阳性结果，作为手术治疗彻底与否的指标也有较大的正确性。另外，CA50对恶性胸水有很高的阳性检出率，而良性胸水35例中没有一例阳性，故CA50的检测对鉴别良、恶性胸水亦有较大的应用价值。
4.糖类抗原 CA19-9：对胰腺和胆道系统恶性肿瘤阳性检出率较高，其癌症检出率依次为胰腺癌(75%)、胆道癌(71.4%)、胃癌(42.7%)、结肠癌(39.1%)、肝癌(27%)、食道癌(18.2%)、其他癌(7.1%)，对转移性癌的诊断也有较高的阳性率。
大量研究证明CA19-9浓度与肿瘤大小有关，特别是胰腺肿瘤。但与肿瘤在胰腺中的部位(胰腺的头、体、尾部)关系不大。一般小于2cm的胰腺癌，其病理上属第一期，各种酶学检查与CEA、CA19-9等肿瘤标志物均难得到阳性结果。
极个别病人虽患有很大的胰腺肿瘤甚至已有淋巴转移，但CA19-9浓度正常，可能的解释是这类病人Lewis血型抗原阴性，因为CA19-9是唾液酸化的Lewis抗原(在Lewis抗原的末端半乳糖上接上2-3个唾液酸而形成)。Lewis抗原与某一显性的遗传基因有关。
5.糖类抗原 CA12-5：CA12-5是非粘液性卵巢癌标志物，如果以65U/ml为阳性界限，Ⅲ-Ⅳ 期癌变准确率可达100%。对输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌和间皮细胞癌符合率也很高，良性病变阳性率仅2%。CA12-5不仅能用于卵巢癌的早期诊断，还可作为手术预后、化疗疗效的监测指标，CA12-5水平的升高是女性生殖系肿瘤复发的信号。
6.糖类抗原CA15-3：CA15-3是一种人类乳房肿瘤相关抗原，有较强的器官特异性。有人对28例进行性乳腺癌及44例手术治愈的乳腺癌患者作了CA15-3、CEA、TPA(组织多肽抗原)及CA50四项对比分析，结果CA15-3无论是灵敏度还是特异性均居榜首。
7. 糖类抗原CA72-4:CA72-4是目前诊断胃癌的最佳肿瘤标志物之一，若与CA19-9及CEA联合检测可以监测70%以上的胃癌，而在众多的良性胃病患者中，其检出率仅0.7%。对伴有转移的胃癌病人，CA72-4的阳性率远远高于非转移者。除了胃癌之外，CA72-4对其他胃肠道癌、乳腺癌、肺癌及卵巢癌也有不同程度的检出率。
8. 糖类抗原CA24-2:CA24-2是一种新的肿瘤抗原，当消化道发生肿瘤时，其含量升高。对胰腺癌、结直肠癌分别有86%和62%的阳性检出率，对肺癌、乳腺癌也有一定的阳性检出率。
9.其它：前列腺特异性抗原(PSA):是用于诊断前列腺癌最敏感的指标，PSA是由前列腺上皮细胞产生的糖蛋白，具有极高的组织器官特异性。正常人体血清内PSA＜4μg/L,这个正常值随年龄增加而轻度上升；神经原特异性烯醇化酶(NSE)：是神经内分泌的特异性标志，如神经母细胞瘤、甲状腺髓质癌和小细胞肺癌(70%升高)。目前，NSE已作为小细胞肺癌重要标志物之一。
恶性肿瘤所分泌的异位激素也是常见的肿瘤标志物，ACTH、HGH、PRL、LH、FSH、TSH、 HCG、钙调节因子、消化道激素和异位红细胞生成素等，均有各自的原发病变，如肺小细胞癌、胰腺癌、乳癌、胃癌、肝癌及嗜铬细胞瘤等。测定异位激素的含量，其意义在于能及时筛选和监测人群中可能癌症和可疑癌症患者。
二.宿主反应标志物测定的价值
1. 血清铁蛋白(SF)：SF是检测肿瘤的广谱标志物，现被称为原发性肝癌的第二血清学标志物，特别是对AFP阴性患者。原发性肝癌患者SF往往显著升高，其确切原因尚不明，但可能有以下几个方面：⑴ 肝脏肿瘤在生长过程中使肝脏组织变性坏死，贮存于肝脏中的SF大量流入血循环中，它取决于肝脏损害的形式、损害程度及Fe2+在肝脏内的数量；⑵肝脏病变时，肝细胞受到损害，使网状内皮系统内铁负荷过多，肿瘤细胞能利用Fe2+合成大量的SF；⑶ 在原发性肝癌的同时，可能有隐匿性肝硬化存在，肝硬化时SF升高一般要超过肝癌时SF的值；⑷肝脏病变时，损害的肝细胞对SF的廓清率降低；⑸肿瘤分泌SF或异铁蛋白到血循环中。在部分肺癌、胰腺癌、胆管细胞癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌及卵巢癌中，SF可呈高值。肺癌胸水中的铁蛋白升高还可用于与结核性胸膜炎胸水的鉴别，当有肝、脾、淋巴和骨髓转移时，SF增高则更明显。
2. β2微球蛋白(β2-MG): β2-MG因其能在免疫活性细胞识别和激活中起主要作用，而被划归为肿瘤标志物。在正常人血液中β2-MG仅占血浆总蛋白的五万分之一，然而在恶性血液病或其它实质性癌瘤中，突变细胞合成和分泌β2-MG，可使病人血清中浓度显著上升。许多报道认为，血清β2-MG异常增高多见于淋巴性肿瘤、慢性淋巴性白血病、多发性骨髓瘤、肝癌、肺癌等。作为肿瘤标志物，β2-MG瘤谱很宽，但对某一具体病例来说，β2-MG升高还可见于除肾脏病以外的免疫性疾病、传染性单核细胞增多症、病毒性肝炎、甚至冠心病，所以应结合临床及其他检查进行全面综合分析。
有人研究了腹水中β2-MG变化，发现恶性疾病时β2-MG在腹水中与血清中的比例明显相关，若两者比值大于1.3时，即考虑为癌肿的表现。
在宿主反应标志物中，还有异铁蛋白、血循环中免疫复合物、白细胞介素－2受体、肿瘤坏死因子等，对多种恶性肿瘤均有一定意义。
附：本院肿瘤标志物参考值
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单位 项目名称 参考值 单位
癌胚抗原(CEA) 0-15 ng/ml 血清铁蛋白(SF) 女：10-130 男：12-245 ng/ml 甲胎蛋白(AFP) 0-25 ng/ml β2微球蛋白(β2-MG) 1.58-3.55 цg/ml 糖类抗原CA19-9 0-34 U /ml 糖类抗原CA50 0-20 U /ml 糖类抗原CA12-5 0-37.2 U /ml 糖类抗原CA15-3 0-14.5 U /ml 糖类抗原CA24-2 0-25 U /ml 前列腺特异抗原(PSA) ＜4 ng/ml |
参见：首页 > 医疗版 > 疾病专题 > 血液内科 > 多发性骨髓瘤 婵犵數濮烽弫鍛婃叏閻戣棄鏋侀柟闂寸绾惧潡鏌熺€电ǹ孝缂佽翰鍊濋弻锕€螣娓氼垱锛嗗┑鐐叉▕娴滄繈宕戦幇鐗堝仯闁搞儺浜滈惃鐑樸亜閿旇骞栭柍瑙勫灴閹晝绱掑Ο濠氭暘婵犵數鍋涢惇浼村磹濠靛鈧礁顫濋懜鐢靛姸閻庡箍鍎卞Λ娑㈠储閸楃偐鏀介柣鎰綑閻忋儳鈧娲﹂崜鐔奉嚕閹间礁围闁糕剝鍔掔花濠氭⒑閸愬弶鎯堥柛鐕佸亰瀹曘垽骞橀鐣屽幐闁诲繒鍋涙晶浠嬪煡婢舵劖鐓冮柦妯侯樈濡偓閻庤娲╃换婵嬪箖濞嗗浚鍟呮い鏂剧矙閻涘酣姊婚崒娆戭槮闁圭⒈鍋婅棟妞ゆ劧绠戦悿鐐節婵犲倸鎮╂繛鎴欏灩缁€鍐┿亜閺冨洤顥嶉柟鑺ユ礀閳规垿鎮欓弶鎴犱桓闁艰￥鍊濋弻锛勨偓锝庝邯閸欏嫰鏌ｉ幙鍐ㄤ喊鐎规洖鐖兼俊鎼佹晝閳ь剟鎯冮幋锔解拺缂佸顑欓崕鎰版煙濮濆苯鍚圭紒顔碱儔楠炴帡寮崫鍕闂佹寧绻傜花鑲╄姳娴犲鐓曢柡鍐╂尵閻ｈ鲸銇勯鍕殻濠碘€崇埣瀹曞崬螖閳ь剙岣块幋锔解拺缂佸顑欓崕鎰版煙閻熺増鍠樼€殿喛顕ч埥澶愬閳ュ厖姹楅柣搴ゎ潐濞叉牕煤閵忋倕鐒垫い鎺嶇缁楁艾菐閸パ嶈含鐎规洩绲惧鍕節閸屻倖缍嬮梻鍌欑閻ゅ洭锝炴径鎰瀭闁割煈鍠氶弳锕傛煕椤愶絾绀€闁绘挻锕㈤弻锝夊箛闂堟稑顫繛瀛樼矋閻熲晛顫忛搹瑙勫珰闁哄被鍎洪埀顒侇殘缁辨帡鎮╅懠顑呪偓瑙勬礃濞茬喎鐣烽敓鐘冲€风€广儱妫涢埥澶愭煃閽樺妯€濠殿喒鍋撻梺缁橈耿濞佳勬叏閿旀垝绻嗛柣鎰典簻閳ь剚鐗滈弫顕€骞掑婵嗘喘椤㈡盯鎮欓弶鎴斿亾閸洘鐓ラ柡鍐ㄥ€婚幗鍌涚箾閸粎鐭欓柡宀嬬秮楠炲洭顢楁担鍙夌亞闂備胶枪鐎涒晛顫忚ぐ鎺嬧偓鍐Ψ閳哄倸鈧兘鏌涘▎蹇ｆЦ闁哄濮撮—鍐Χ閸愩劎浠惧┑鈽嗗亜閸燁偊鎮鹃悜钘壩╅柍鍝勶攻閺咃綁姊虹紒妯哄婵炰匠鍥х缂佸绨遍弨浠嬫煟濡櫣浠涢柡鍡忔櫊閺屾稓鈧綆鍓欓埢鍫燁殽閻愬瓨宕屾い銏℃瀹曞崬螖閸愵亞鎽岄梻鍌欐祰椤曟牠宕规總鍛婂€堕柟閭﹀劒濞差亶鏁傞柛鏇ㄥ弾閸氬懘姊绘担铏瑰笡闁挎岸鏌涘锝呬壕缂傚倷鐒﹂〃鍛此囬棃娑辨綎婵炲樊浜滅粻浼村箹鏉堝墽鎮奸柣锝囨暬濮婃椽鎮烽弶鎸幮╁銈嗗灥椤︻垶鎮鹃悜鑺ュ仺缂佸娼￠崬璺衡攽閻橆喖鐒哄ù婊勭箓铻為柛鎰靛枛閺嬩線鏌涚仦鍓х煂濡炶濞婇幃妤呮晲鎼存繄鐩庢繝纰樷偓鐐藉仮婵﹦绮幏鍛村川婵犲啫鏋戦梻浣呵归鍥磻閵堝宓侀柟鐗堟緲缁狀噣鏌﹀Ο渚Ъ闁硅姤娲熷娲传閸曨剙鍋嶉梺鎼炲妼缂嶅﹪鎮伴鈧慨鈧柕鍫濇閸樻悂姊洪幖鐐插姉闁哄懏绋戦悺顓炩攽閻樻鏆柍褜鍓濈亸娆撴儗濞嗘挻鐓涚€光偓鐎ｎ剛袦婵犳鍠掗崑鎾绘⒑鐎圭姵銆冮柤瀹犲煐缁傛帡鍩￠崘顏嗭紳闂佺ǹ鏈銊ョ摥闂備焦瀵уú锔界椤忓牊鍋樻い鏃傛櫕缁♀偓闂佹悶鍎崝宥呪枍閵忋倖鈷戠紓浣广€掗崷顓濈剨婵炲棙鎸婚崑顏堟煃瑜滈崜姘┍婵犲洦鍊锋い蹇撳閸嬫捇寮介鐐殿唶婵°倧绲介崯顐ゅ婵犳碍鐓熼柡鍌涘閹插憡銇勯埡鍐ㄥ幋闁哄瞼鍠栭獮宥夘敊绾拌鲸姣夐梻浣瑰▕閺€閬嶅垂閸ф钃熸繛鎴欏灪閺呮粓鎮归崶銊ョ祷缂佹鐭傚娲嚒閵堝懏鐎鹃梺闈╃稻濞兼瑧鍙呭銈呯箰鐎氣偓鐟滄棃寮诲☉銏犖ㄦい鏃€鍎崇敮銉モ攽閻愯泛浜归柛鐘崇墪椤繐煤椤忓嫮顦ㄩ梺鍛婄懃椤︿即宕曢幘缁樷拺闁荤喐婢橀弳杈ㄦ叏濮楀牆顩柟骞垮灩椤繈鎳滅喊妯诲濠电偠鎻徊浠嬪箠濞嗘帇浜归柟鐑樺灥閻濇ê顪冮妶鍡楃瑨闁稿﹤顭烽幆灞解枎閹惧鍘甸梺缁樺灦閿曗晛鈻撻弴銏＄厱濠电姴鍊绘禒娑㈡煏閸パ冾伃鐎殿噮鍓熷畷褰掝敊鐟欏嫬鐦辩紓鍌欒兌閸嬫捇宕曢幎钘壩ч柟闂寸閽冪喖鏌ㄩ悢鍝勑㈢紒鈧崘顔界厪濠电偛鐏濋崝妤呮煕鐎ｎ偅灏电紒顔界懇楠炴劖鎯旈姀銏☆潠濠电姷鏁告慨鐑藉极閸涘﹥鍙忔い鎾卞灩缁狀垶鏌涢幇闈涙灈缂佲偓鐎ｎ喗鐓曟い顓熷灥娴滅偤鏌℃径濠勭Ш闁哄矉绲鹃幆鏃堝閳轰焦娅涢梻浣告憸婵敻鎮ч悩璇茬畺闁靛鏅滈崑鍌炲箹鏉堝墽绋绘繛鍫熷劤閳规垿顢欐慨鎰捕闂佺ǹ顑嗛幐鎼佸煘閹达箑鐒洪柛鎰典簼閹叉瑥顪冮妶蹇涙濠电偛锕璇测槈閵忕姷顔掗梺鍝勵槹閸ㄨ绂掗崫銉х＝濞达綀娅ｇ敮娑氱磼鐎ｎ偅宕岄柛鈹惧亾濡炪倖甯婇懗鍫曞煀閺囩偟鏆嗛柨婵嗘噺閸嬨儵鏌熼姘拱缂佺粯绻堝畷鎴︽嚍閵夛富妫冮梺璇″枓閺呯姴鐣烽敐鍡楃窞閻庯綆浜濋悗楣冩⒒閸屾瑦绁版俊妞煎妿濞嗐垽鏁撻悩鏌ユ７闂佹寧绻傞ˇ顓㈠焵椤戣法绐旂€殿喗鎸虫慨鈧柍鈺佸暞閻濇洟姊绘担钘壭撻柨姘亜閿旇法鐭欓柛鈹惧亾濡炪倖甯婇懗鍫曞煡婢舵劖鐓冮悷娆忓閻忔挳鏌℃担鍝バх€规洜鍠栭、鏇㈡晬閸曨剙绀嬪┑鐘垫暩婵參骞忛崘顔煎窛妞ゆ梻鏅ぐ褏绱撻崒娆戣窗闁哥姵顨婇幃鐑芥晜閻愵剙搴婂┑鐘绘涧椤戝懘鎮欐繝鍥ㄧ厪濠电倯鍐ㄦ殭缂佺姷澧楃换婵嬫偨闂堟刀鐐烘煕閵娧冨付闁崇粯鏌ㄩ埥澶愬閳╁啯鐝栭梻渚€娼ч悧鍡浰囬姣垦囧蓟閵夛妇鍘搁梺鎼炲劗閺呮盯寮搁幋锔界厱婵炲棗绻掔粻濠氭煛瀹€瀣М闁诡喓鍨介幃鈩冩償濠靛棙鐎冲┑鐘殿暯濡插懘宕归鍫濈；闁瑰墽绮埛鎺懨归敐鍫澬撻柕鍡楀暟缁辨帡鍩€椤掍焦濯撮柧蹇撴贡閻撳姊洪崷顓℃闁哥姵顨婂畷鎴﹀煛閸屾粎鐦堥梻鍌氱墛娓氭宕曡箛鏇犵＜闁逞屽墴瀹曟﹢鍩炴径鍝ョ泿婵＄偑鍊栭幐楣冨窗鎼淬劍鍊堕柨婵嗩槹閻撴瑩鎮楅悽鐧诲綊宕㈢€涙ɑ鍙忓┑鐘插鐢盯鏌熷畡鐗堝櫧缂侇喚鏁搁埀顒婄秵娴滄繈鎮炬导瀛樷拻濞达絽鎲￠幉绋库攽椤旂偓鏆鐐村灴瀹曟儼顦撮柡鍡檮缁绘繈妫冨☉鍐插闂佹眹鍊愰崑鎾寸節閻㈤潧浠﹂柛銊ュ悑閵囨棃骞栨担鍝ユ煣闂佹寧绻傚ú銊у娴犲鐓曢悘鐐插⒔閹冲懘鏌涢弬璺ㄐ㈤柣锝嗙箞閺佹劙宕ㄩ闂存樊闂備胶纭堕弬鍌炲垂閽樺鍤曟い鏇楀亾鐎规洖銈搁幃銏ゅ传閸曨偆顔戦梻鍌氬€烽懗鍫曞箠閹炬椿鏁嬫い鎾卞灩绾惧潡鏌熺€电ǹ浠ч柣鐔活潐缁绘盯骞嬪▎蹇曚痪闂佺粯鎸诲ú鐔煎蓟閿熺姴纾兼慨妯哄綁閾忓酣姊洪崫鍕紨缂傚秳绶氬濠氬灳瀹曞洦娈曢柣搴秵閸撴盯鎯侀崼銉﹀€甸悷娆忓缁€鍐偨椤栨稑娴柨婵堝仜閳规垹鈧絽鐏氶弲锝夋⒑缂佹﹫鑰挎繛浣冲洨宓侀柍褜鍓涚槐鎾诲磼濮橆兘鍋撻幖浣哥９闁绘垼濮ら崐鍧楁煥閺囩偛鈧爼鍩€椤掆偓閸熸潙鐣烽妸銉桨闁靛牆鎳忛崰姗€鏌＄仦鑺ヮ棞妞ゆ挸銈稿畷銊╊敍濮橆儷鏇炩攽閿涘嫬浜奸柛濠冪墱閺侇噣骞掑Δ鈧粣妤佹叏濮楀棗鍘崇紓鍌涘哺閺岀喖鏌囬敃鈧弸銈囩棯閹冩倯闁靛洤瀚板顕€宕惰濮规绱撴担鍝勑㈡い顓犲厴瀵濡搁妷銏℃杸闂佸壊鍋呯换鈧俊鍙夊姍濮婄儤娼幍顕呮М闂佸摜鍠愬ḿ娆撴偩閻戣棄绠抽柟鎼幗閸嶇敻姊洪崨濠庢畼闁稿鍋ら獮澶愬閵堝棌鎷绘繛杈剧秬濡嫰宕ラ悷鎵虫斀闁绘劏鏅涙禍鍓х磽閸屾艾鈧悂宕愯ぐ鎺撳殞濡わ絽鍟悡婵堚偓骞垮劚椤︿即寮查弻銉︾厱闁靛鍨哄▍鍥煟閹炬剚鍎旀慨濠冩そ瀹曟粓鎳犻鈧敮銉╂⒑閸濄儱校闁圭懓娲畷娲焵椤掍降浜滈柟鍝勭Ф椤︼妇绱掑Δ浣哥瑲闁靛洤瀚伴、鏇㈡晲閸モ晝鏉芥俊鐐€戦崹娲晝閵忋倕绠栭柍鍝勬媼閺佸啴鏌ㄥ┑鍡楊劉缂傚秴鐭傚濠氬磼濮橆兘鍋撴搴㈩偨婵﹩鍏楃紓姘辨喐瀹ュ洤寮查梻渚€娼ч悧鍡涘箖閸啔娲敂閸曞簶鏅犻弻宥嗘姜閹峰苯鍘￠梺鍛婃缁犳垿鈥旈崘顔嘉ч柛鈩冾殘閻熴劑姊虹粙娆惧剰婵☆偅绻傞锝夊Ω閳哄倸浜遍梺鍓插亖閸ㄥ顢欓弴鐔虹瘈闁靛骏绲剧涵鐐亜閹存繃鎼愰悡銈夋倵閻㈢數銆婇柛瀣尵閹叉挳宕熼鍌︾喘闂備焦鎮堕崝蹇旀叏閵堝棛鈹嶅┑鐘叉搐闁卞洭鏌￠崶鈺佷户闁稿﹦鍋ゅ娲濞淬劌缍婂畷鏇㈡倻濡警鍤ら梺鍝勬储閸ㄦ椽鎮￠悢鍏肩厽闁哄倹瀵ч幉鎼佹煟椤撶偠瀚版い顓″劵椤﹁櫕銇勯妸銉уⅵ鐎殿噮鍋婇、娆撳床婢跺顥堢€规洦浜畷姗€顢旈崱蹇旓紙濠电姷鏁告慨浼村垂婵傜ǹ鏄ラ柡宥庡幖缁€澶愭煛瀹ュ骸骞栫痪鎯ь煼閺屻劌鈹戦崱鈺傂ч梺缁樻尰濞茬喖寮婚弴鐔风窞婵☆垵娅ｆ禒鈺侇渻閵堝倹娅撻柛鎾寸懇閸┿儲寰勯幇顒傤啋闂佽崵鍠愭竟鍡椥掗姀銏㈢＝濞达絼绮欓崫娲偨椤栨侗娈斿畝锝堝劵缁犳稑鈽夊Ο婧炬櫇閹叉瓕绠涘☉娆忎患婵犻潧鍊搁幉锟犲煕閹寸姵鍠愰柣妤€鐗嗘穱顖涗繆椤愶絽鐏ラ柍瑙勫灴閹瑩鍩℃担宄邦棜闂傚倸鍊峰ù鍥敋閺嶎厼绐楁俊銈呭暙閸ㄦ繈鏌熼幑鎰靛殭缂佺姵婢橀埞鎴︽偐閹绘帗娈紓浣稿閸嬫盯鈥︾捄銊﹀磯闁惧繐婀辨导鍥р攽椤旂》鍔熼柛瀣尵閹广垹鈹戠€ｎ偄浠洪梻鍌氱墛缁嬫劗鍒掔捄渚富闁靛牆妫欐径鍕煕濡湱鐭欐鐐茬墦婵℃悂鏁傞崫鍕凹闂備礁鎲￠崝鎴﹀礉瀹ュ憘锝夘敆閸曨兘鎷洪梺鍛婄箓鐎氼噣鍩㈡径鎰厱婵☆垱浜介崑銏⑩偓瑙勬礀缂嶅﹤鐣烽幒妤佸€烽悗鐢登圭敮鎯р攽閻樺灚鏆╅柛瀣枛瀹曟垿骞橀弬銉︾€洪梺绯曞墲缁嬫帡鎮￠弴銏″€甸柨婵嗗暙婵＄厧鈹戦垾鐐藉仮婵☆偂鐒﹀鍕箛椤撶姴寮虫繝鐢靛█濞佳兾涘▎鎾抽棷鐟滅増甯楅悡娑㈡煕閳╁啰鎳冮柡瀣灥鑿愰柛銉戝秷鍚銈冨灪缁嬫垿锝炲┑瀣闁绘劏鏅涘宥呪攽閻樻剚鍟忛柛鐘崇墵閺佸啴濡烽妷顔藉瘜婵炲濮撮鍐焵椤戣法绐旂€殿喗鎸虫慨鈧柍鈺佸暞閻濇娊姊绘担铏广€婇柛鎾寸箞閹兘鏁冮崒銈嗘櫍婵犵數濮电喊宥夊煕閹烘嚚褰掓晲閸噥浠╅柣銏╁灡閻╊垶寮婚悢鍝勬瀳闁告鍋樼花浠嬫⒑閻熸壆鐣柛銊ョ秺閸╃偤骞嬮悩顐壕闁挎繂楠告晶顔剧磼娓氬﹦鐣甸柡宀嬬稻閹棃顢涘⿰鍛咃綁姊洪崫銉バｉ柣妤佺矌閸掓帗绻濆顓熸珳闂佺硶鍓濋悷褔鎯侀崼鐔虹瘈闁汇垽娼у瓭闂佺ǹ锕ラ幃鍌炪€侀弮鍫晝闁挎梻鏅崢鐢告⒑閸濆嫷鍎涢柛瀣閹便劑宕掑☉娆忓伎婵犵數濮撮崯顖炲Φ濠靛浂娈介柣鎰綑婵牓鏌熼娑欘棃闁轰焦鍔欏畷鎺戔槈鏉堛劎绉鹃梻鍌氬€搁崐椋庣矆娓氣偓楠炴牠顢曢敂钘変罕濠电姴锕ら悧鍡欑矆閸儲鐓熼柡鍐ㄧ墱濡垿鏌￠崱顓犵暤闁哄矉缍侀幃銏㈢矙濞嗙偓顥撻梻浣稿閸嬫帗绂嶉鍫濊摕婵炴垯鍨归崡鎶芥煏婵炲灝鍔氶悗娑崇到閳规垿鎮欑€涙ḿ绋囬柣搴㈠嚬閸撶喖鍨鹃弮鍫濈妞ゆ柨妲堣閺屾盯鍩勯崘鐐暭闂佽崵鍠愰崝娆忣潖閾忓湱纾兼俊顖涙そ閸ゅ绱撴担鍝勑ｉ柟鍛婃倐椤㈡岸鏁愭径濠勵唴缂備焦绋戦鍡涘疾濠婂牊鈷戦柛鎾村絻娴滅偤鏌涢悩铏磳鐎规洏鍨介弻鍡楊吋閸″繑瀚奸梻浣藉吹閸犳挻鏅跺Δ鍛畾闁割偁鍨荤壕鐓庮熆鐠轰警鍎愮紓宥嗗灴閺岋綁鏁愰崶銊︽瘓閻庤娲栧畷顒勫煡婢跺ň鏋庨柟瀛樼箓缁楁岸姊洪懡銈呮瀾缂侇喖绉堕崚鎺楀箻瀹曞洦娈惧┑鐘诧工閸犳艾岣块埡鍌樹簻闁圭儤鍩堝Σ褰掓煕瀹ュ洦鏆慨濠冩そ濡啫霉閵夈儳澧︾€殿喗褰冮オ浼村醇濠靛牞绱遍梻浣呵归惉濂稿磻閻愮儤鍋傞柕澶嗘櫆閻撶喖鏌￠崒娑橆嚋闁诡垰鐗忛埀顒佺⊕缁诲牓寮婚敐澶嬪亜闁告縿鍎查崵鍌滅磽娴ｅ搫校闁圭懓娲幃浼搭敋閳ь剙顕ｆ禒瀣垫晣闁绘劖顔栭崯鍥ㄤ繆閻愵亜鈧牠骞愭ィ鍐ㄧ；闁绘柨鎽滈々閿嬨亜閺嶃劎鐭岀痪鎹愭闇夐柨婵嗘缁茶霉濠婂懎浜剧紒缁樼箞婵偓闁挎繂妫涢妴鎰版⒑閹颁礁鐏℃繛鍙夌箞婵＄敻骞囬弶璺唺闂佺懓顕刊顓炍ｉ鐐粹拻濞达絽鎳欓崷顓熷床婵°倕鎳庣壕濠氭煙闁箑鍘撮柡瀣閺屾洟宕煎┑鎰ч梺鎶芥敱閸ㄥ湱妲愰幘瀛樺閻犳劦鍨崇槐鎵磽娴ｅ搫校闁绘濞€瀵鏁愭径濠勫幐婵犵數濮撮崐缁樼閳哄懏鈷戝ù鍏肩懅閹ジ鏌涜箛鏃撹€跨€殿噮鍋婇獮妯肩磼濡桨姹楅梻浣藉亹閳峰牓宕滈敃鈧嵄濞寸厧鐡ㄩ埛鎺懨归敐鍫燁棄濞存粌缍婇弻宥呯暋閹殿喖鈪甸悗瑙勬礃缁矂锝炲┑鍥风矗婵犻潧娲﹀▍鎾绘⒒娴ｄ警鏀伴柟娲讳邯濮婁粙宕熼姘卞幈闂佺鎻梽鍕磻閿濆鐓曢柕澶樺灣瀹€娑㈡煕鐎ｎ偅宕岄柟鐓庣秺椤㈡洟濡堕崟顓熷瘻闂傚倸鍊搁崐椋庣矆娓氣偓楠炲鏁撻悩鑼舵憰闂侀潧饪电€靛苯鈻撴禒瀣厵闂傚倸顕ˇ锕傛煟閹惧绠為柡宀€鍠栭獮鎴﹀箛闂堟稒顔勭紓鍌欒兌婵绱炴笟鈧濠氭晲婢跺﹦鐤€濡炪倖鎸鹃崰鎾剁矙閸パ屾富闁靛牆鎳庨銏ゆ煙閸涘﹥鍊愰柛鈺冨仱楠炲鏁傞挊澶夋睏闂佽崵濮村▔褔宕樿閻姊婚崒娆戭槮闁硅姤绮撳畷鎶藉Ψ閳轰礁鐎梺鍓插亝濞叉粌鐣垫笟鈧弻娑㈠焺閸愵亖妲堢紒鐐劤閸氬骞堥妸鈺傛櫜閹肩补鈧磭顔愮紓鍌氬€哥粔鎾晝椤忓牏宓侀柛鎰靛枛閻撴盯鏌涘☉鍗炲箻妞ゆ柨鐭傚娲捶椤撶偛濡虹紓浣筋嚙閸婅绌辨繝鍥ㄧ叆閻庯綆鍓涢惁鍫ユ⒑濮瑰洤鐏叉繛浣冲棌鍙撮梻鍌欒兌鏋い鎴濇楠炴垿宕堕鈧拑鐔兼煟閺傝法娈遍柡瀣閺屾盯鈥﹂幋婵囩亶闂佽绻戦幐鍓ф閹烘挶鍋呴柛鎰典簽閺嗩偆绱撴担鍝勑ｉ柣妤冨Т椤曪絾绻濆顓炰簻闁荤偞绋堥埀顒€鍘栨竟鏇㈡⒑濮瑰洤鐏繛鍛劦閹兘鎮ч崼鐔烘闂傚倷娴囧畷鐢稿窗閹邦喖鍨濋幖娣灪濞呯姵淇婇妶鍛櫤闁稿鍊块弻銊╂偄閸濆嫅銏ゆ煢閸愵亜鏋戠紒缁樼洴楠炲鈻庤箛鏇氭偅缂傚倷鑳舵慨鍨箾婵犲洤钃熼柨鐔哄Т绾惧吋鎱ㄥΟ鍧楀摵闁汇劍鍨垮娲传閸曢潧鍓伴梺鐟板暱闁帮綁宕洪悙鍝勭闁挎棁妫勯埀顒傚厴閺屾稑鈻庤箛锝喰﹀┑鐐叉嫅缂嶄礁顫忕紒妯诲缂佸娉曢惄搴ｇ磽娴ｈ棄鐨洪柛瀣尵缁碍娼忛妸褏鐦堥梺鎼炲劀閸滀礁鏅┑锛勫亼閸婃牕螞娴ｈ鍙忛柕鍫濇噳閺嬪秹鏌曡箛瀣偓鏍煕閹达附鍋ｉ柟顓熷笒婵″吋绻涢崨顔煎闁哄瞼鍠栧畷娆撳Χ閸℃浼�