肿瘤基因治疗研究进展

http://www.100md.com 2002年1月1日 《中国中医药报》 第1683期

     基因治疗是指将外源基因或核酸导入人体防治疾病的一种新技术和新治疗方法。出于对肿瘤是一种基因病的认识，加之恶性肿瘤的发病率和死亡率较高，这使得肿瘤基因治疗的研究成为近年来基因治疗的主要研究内容和热点。

    肿瘤基因治疗的实施主要包括三个方面：寻找具有治疗意义的目的基因；建立有效的、向靶细胞转移目的基因的载体系统；使目的基因在靶细胞中表达，发挥生物学效应，达到治疗目的。

    肿瘤基因治疗选用的外源基因

    肿瘤基因治疗是通过将外源基因导入目的细胞并有效表达从而达到治疗目的。

    1、抑癌基因的导入和癌基因的反义核酸导入治疗：

    癌细胞之所以不同于正常细胞，缘于其基因水平上的抑癌基因发生突变、失活，或癌基因发生突变、扩增、过度表达。针对前者可以将具有正常功能的野生型抑癌基因通过各种途径转送至肿瘤细胞中，重建失活的抑癌基因功能，恢复细胞的正常生长，或者诱导肿瘤细胞凋亡，从而达到控制肿瘤细胞异常生长的目的。对于后者，可将转化质粒送到肿瘤细胞中以表达出反义RNA，或直接给予反义核苷酸，或给予特异的核酶处理，从而达到抑制异常活化癌基因的目的。目前，人们采用较多的是抑癌基因治疗，其中研究较多的是p53基因。

    2、免疫基因疗法：

    由于在肿瘤的发生发展过程中存在着机体免疫系统对肿瘤细胞的免疫耐受状态，而这种状态可能源于肿瘤细胞本身的免疫性不强，也可能源于抗原递呈细胞不能提供足够的刺激信号，或者源于机体免疫因子分泌不足等。因此可以通过三种方法纠正机体对肿瘤细胞的免疫耐受状态。

    一是将某些细胞因子基因转染到机体免疫细胞中，以提高机体免疫系统对肿瘤细胞的识别和反应能力，这实质上是免疫治疗加上基因转染技术。

    二是将一些与免疫识别有关的基因转染到体外培养的肿瘤细胞内，经照射后再植入肿瘤患者体内；或者将载体直接注射到瘤体内，以增强肿瘤细胞对机体免疫系统的免疫原性，诱导宿主的免疫反应。

    三是制备肿瘤DNA瘤苗，即将编码特异抗原的基因直接注入人体，通过其在机体内的表达从而激发机体对编码特异抗原的免疫反应。

    3、自杀基因疗法：

    将某些细菌及病毒中特有的药物敏感基因转导入肿瘤细胞，使肿瘤细胞产生某些酶类，将原来无毒的抗病毒药物或化疗前体药物代谢转化成细胞毒性产物而杀伤宿主细胞，这种使肿瘤细胞自杀的基因称为自杀基因。自杀基因疗法可以实现选择性原位转导和特异性杀伤，避免了应用其它基因疗法中步骤繁多、技术要求高、难度大等问题，从而使其成为较早进入临床应用的基因治疗方法之一。

    4、抗肿瘤血管形成基因治疗：

    考虑到血管形成在肿瘤发生中的重要作用，抗血管形成的治疗成为非常有潜力的控制肿瘤生长的治疗方法。近年来，抗血管生成基因治疗的研究主要包括：针对血管形成生长因子及其受体的基因治疗；血管形成抑制因子基因治疗；针对肿瘤血管内皮细胞的自杀基因治疗。这些方法通过作用于肿瘤内的微血管内皮细胞而控制肿瘤生长。

    5、耐药基因的治疗与利用：

    多药耐受基因是目前人们研究较广泛的一组耐药基因。它可将细胞内的药物包括化疗药物泵出细胞外，细胞可因此对化疗药物产生耐受。对此人们设计出两种基因治疗的方法：一种是应用反义RNA技术，以抑制异常活化的多药耐受基因，从而达到逆转肿瘤细胞化疗耐药的作用；另一种是将多药耐受基因导入造血干细胞，获表达后可使骨髓细胞产生对化疗药物的抗药性，抵御化疗药物的损害，从而达到增加化疗药物剂量，进而提高化疗疗效的目的。

    肿瘤基因治疗的临床试验

    肿瘤基因治疗在近年作为试验性治疗已进入了临床。专家所进行的肿瘤基因临床试验已表明，基因治疗不仅作为一个新的生物医学概念而为人们所接受，而且作为一种新的治疗手段和方法已被广大研究人员和临床工作者所实践。到目前为止，专家所进行的不少研究表明，基因治疗是安全的、有效的和易于操作的。

    存在的问题和发展方向

    肿瘤基因治疗目前还处于发展的早期，其在体外或动物实验中得到的许多理想结果尚不能在人体上完全显现，其在临床实践中的应用还面临许多困难。

    随着人类基因组计划的完成、肿瘤相关基因的揭示、肿瘤发病分子机理的深入阐明、DNA转移技术的革新以及体内重组载体表达调控技术的提高，肿瘤基因治疗必将在肿瘤的治疗中起到重要作用。(孔为民)

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